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农场个体户、40岁的广东籍男子李先生与「支气管哮喘」打交道已有20多年时间了，据他自己描述，从很小年纪开始他就有「着凉后反复鼻塞、咳嗽、咳痰、气喘」的症状，并伴有「打喷嚏、流鼻涕」，这些症状总是很轻易就被诱发，尤其每次当翻开旧衣服、旧被子的时候，哮喘必然发作，也从那时起，他就常常需要服用抗过敏药和哮喘药。去年9月，李先生因哮喘急性发作，来到广州医科大学附属第一医院就诊，当时他被诊断为「过敏性哮喘」，连专门抗过敏的生物靶向药都用了还是离不开口服激素。然而最近这次的诊断结果令他更加意外，因为医生告诉他，他这种哮喘属于「口服激素依赖的嗜酸粒细胞性重度哮喘」。究竟怎么回事？
他的病情之所以会到现在这样的地步，与他过去20多年里的不规范用药有很大关系
接诊李先生的广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、广州国家呼吸医学中心的谢佳星教授告诉我们，李先生是今年9月来到谢教授的门诊的，由于年少时他便罹患支气管哮喘，青春期后哮喘有好转，这些年劳累后哮喘再发加重，去年在我院的检查发现是过敏性哮喘，需要口服糖皮质激素、吸入糖皮质激素、奥马珠单抗这样的药物，治疗后嗜酸粒细胞仍然会增多，且离不开口服激素，一旦口服激素减量支气管哮喘就会急性发作。这种「被迫离不开口服激素」的感觉让李先生苦不堪言。最终，他在谢教授这里被诊断为「口服激素依赖的嗜酸粒细胞性重度哮喘」，到现在仍在接受医院的正规治疗和随访工作。
「他的病情之所以会到现在这样的地步，根本不敢停口服激素，离不开口服激素，一停药就会急性发作，与他的工作、生活环境和过去的不规范用药有很大关系。」聊到李先生罹患哮喘后的就医经历，谢教授十分感慨地向我们讲述了部分细节。
谢教授告诉我们，最初李先生在小时候罹患支气管哮喘时，他的家长带着他直接去了乡镇卫生院，在服用了卫生院开的一些抗过敏药和「哮喘药」后，他的病情立马就会好转，因此后面大家都没去多留意。而当他进入青春期后，「咳嗽、咳痰、气喘」这些症状自然减轻，只是鼻炎的症状在换季时容易反复。
「这些年他承包了一个小农场，居住的环境不通风，工作劳累，喷洒农药时就开始诱发咳嗽、咳痰，阵发性刺激性干咳，偶有咳少量白色粘痰，而且有气喘、呼吸困难，尤其是一到冬天就很怕冷，受凉后上述症状就加重。开始他是在当地医院就诊，医生诊断为『过敏性哮喘』，但治疗上当时还是有效果的，给予『信必可320都保吸入治疗，服用孟鲁司特钠片、氨茶碱片』治疗后他的症状就可以好转，但只要是一停药，症状就会反反复复，因此去年他从老家来我院就诊。」谢教授说。
第一次在我们这里治疗效果还不错，第二次来时情况就有所变化……
从诊断为「过敏性哮喘」到诊断为「口服激素依赖的嗜酸粒细胞性重度哮喘」，看似都是哮喘，症状和严重程度却又不一样，首先大家一定想知道，他的疾病是怎么被层层扒开，最终被诊断出来的呢？谢教授告诉我们，要想弄明白李先生为什么症状会这么反反复复，就得了解他几次关键的诊治过程，包括做了哪些检查，如何接受的治疗。
「他去年第一次来我们医院这里诊治时做了血常规检查，血液中的嗜酸粒细胞有所增高，且过敏原IgE有明显增高，这项指标升高是什么意思呢？显示出他主要是螨虫过敏（图1），这可能是引起他鼻炎-哮喘的原因之一。做肺功能检查，提示他有中重度阻塞性通气功能障碍（图2），并且他的支气管舒张试验阳性，呼出气一氧化氮FeNO：110ppb，这两项检测结果说明他的哮喘比较严重。接着做了胸部及鼻窦 CT，发现两肺有多发支气管-细支气管炎，全组副鼻窦炎。」
图1 李先生的螨虫过敏原IgE明显增高（箭头）
图2 李先生的肺功能中重度下降
「因此，当时的主管医生诊断他为过敏性哮喘，鼻炎-鼻窦炎。根据他的情况，给予了全身糖皮质激素（甲强龙40mg）静脉注射，连续5天。因为甲强龙抗炎作用强，起效快，适用于中重度哮喘的治疗。同时又给予雾化糖皮质激素（布地奈德，每天2次）及支气管扩张剂（复方异丙托溴铵，每天4次），予以氮卓斯汀鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷雾剂喷鼻。由于他是中重度过敏性哮喘，还给予了抗IgE生物靶向治疗奥马珠单抗，出院后他每个月到当地医院皮下注射1次，每次要注射3针。」谢教授说。
经过一系列的抗哮喘治疗后，李先生的症状迅速明显缓解，出院前复查血常规时，已提示他的嗜酸性粒细胞有明显下降，肺功能也改善了。于是，出院后的李先生十分开心，回到老家后，先是将家里进行了大扫除，还专门进行了除螨，并且每天规范使用吸入药物（长效支气管扩张剂+高剂量糖皮质激素+噻托溴铵吸入剂），氮卓斯汀鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷雾剂，口服糖皮质激素泼尼松并逐步减量。1个月后，他停用了糖皮质激素泼尼松，同时坚持每月注射奥马珠单抗。这样，出院后3个月都没有再出现过急性发作，李先生也买了峰流速仪在家里自测肺功能的情况，对首次到广州医科大学附属第一医院就诊后取得的效果，李先生很满意。
「可还没等他开心几个月，他又开始出现症状了……第二次来时情况有所变化，他这种情况属于口服激素依赖的嗜酸粒细胞性重度哮喘。」谢教授告诉我们。
口服激素后上火、胃部不适，一减量就气紧……什么样的哮喘患者要怀疑为有口服激素依赖？这种口服激素依赖的哮喘到底能不能停口服激素？
「出院后3个多月，李先生又开始感到无明显诱因会出现咳嗽、气促，鼻炎也有所加重，于是到当地医院就诊，复查血常规发现嗜酸粒细胞又有所增高（如下图3），当地医生给他开了口服的糖皮质激素泼尼松，但这次他服用口服激素后，虽然哮喘得到了控制，出现了上火的症状：满脸和整个背部的痤疮，甚至因为口服激素出现了向心性肥胖而出现皮纹（如下图4），而且还有胃部不适，服用激素的同时还要服用好几种胃药，胃部症状都不缓解，这让李先生感到很是恼火。而且后来他还发现，一旦口服激素减量到比较少的时候，就会开始气紧，这时再去医院查血常规就会发现嗜酸粒细胞略升高，无奈之下只好又把口服激素泼尼松加量。」谢教授讲述道。
图3 刘先生停口服激素后复查血常规发现嗜酸粒细胞又有所增高（箭头）
图4 李先生服用激素后整个背部的痤疮，左下方出现皮纹（箭头）
这样的治疗效果让李先生十分苦恼，也很困惑：明明自己有坚持每天规范使用哮喘的吸入药物、喷鼻，还坚持使用生物靶向药奥马珠单抗抗过敏，也很注意休息，但他的哮喘就是离不开口服激素。
「这一次他来到我的哮喘专病门诊就诊，我给予安排诱导痰的检查发现痰里面的嗜酸性粒细胞比例达到31%,肺功能中度阻塞性通气功能下降，说明他的哮喘的炎症仍然比较重，除了吸入激素还是需要口服激素的治疗，我就问他为什么要停口服激素呢？他告诉我说，因为亲身体会到口服激素的各种副作用很大，他实在是难以接受，但一停口服激素就发现峰流速下降、哮喘急性发作这也让他更加焦灼。我听完他的描述后又翻阅了他的所有资料，再听诊他的肺部后，很肯定地告诉他说，您这种情况属于口服激素依赖的嗜酸粒细胞性重度哮喘。也就是说，他目前的哮喘控制在短时间内是离不开口服激素了。其实现在我的哮喘门诊集中了不少跟李先生类似的患者。」谢教授说。
到底什么是激素依赖的哮喘呢？
谢教授回答说，绝大多数的哮喘患者使用吸入的糖皮质激素（例如布地奈德、氟替卡松等等）就能有效地治疗和控制哮喘，而且吸入的激素主要作用于哮喘的患病部位——支气管，很少进入身体的血液循环，因此副作用比较小。但仍然有一小部分哮喘患者病情较重，吸入高剂量的激素后哮喘仍不能控制，这样的患者血常规和痰里面的嗜酸粒细胞增高，就如李先生的情况一样，用了各种哮喘药物后血和痰里面的嗜酸粒细胞还是高，这些患者就需要长期口服激素（例如强的松/泼尼松/甲泼尼龙）才能维持病情稳定，只要减量或停药，哮喘就发作需到医院就诊。但因为口服的激素会进入到全身的血液循环，因此它的副作用也较大，这种副作用与激素的量相关，主要的副作用包括引起感染（比如痤疮、其他部位感染）、胃溃疡、骨质疏松、高血压、糖尿病、精神兴奋失眠等等。
通常来讲如何规避这些副作用呢？
谢佳星教授的哮喘专病门诊集中了不少这样的患者，谢教授一般会给予补钙和补充维生素D减少口服激素副作用，口服激素量比较大的患者还要同时服用胃药保护胃粘膜，定期测血糖、血压，同时定期去查这些患者的血常规、诱导痰看看嗜酸性粒细胞高不高，尽量把口服激素的剂量降至最低，减少激素副作用，同时确保患者规范使用吸入的激素治疗。不过，一旦复查血常规嗜酸粒细胞还是高，很可能还得把口服激素剂量加上去。
谢教授特别想提醒大家，他见过不少的哮喘患者虽然在长期口服激素，但却很少用或不用吸入的激素，这样的做法是错误的，正确的做法是要先规范的使用吸入的激素，在已经用了足量吸入激素哮喘仍然无法控制的情况下到专科医师那里评估后才能考虑使用口服激素；还有一些患者经常口服激素，甚至去打静脉的激素针，但翻看患者以前的所有血常规里面嗜酸粒细胞都在正常范围，诱导痰里面的嗜酸粒细胞也不高，这种情况可能就不太适合口服激素治疗。所以，大家一定要找专科医师来评估。
什么样的哮喘患者要怀疑为有激素依赖？这种激素依赖的哮喘到底能不能停激素？
谢教授告诉我们，从李先生的详细诊治过程其实不难发现，如果出现停用口服激素后就会出现哮喘反复的症状，进而导致每次一停激素后不久就出现哮喘急性发作的情况，这样的哮喘患者要高度怀疑为有口服激素依赖。目前来讲，一旦怀疑为有口服激素依赖的哮喘，建议到大医院的哮喘专科就诊，在专科医生的指导下规范口服激素的使用，专科医师会重点关注血和痰里面的嗜酸性粒细胞高不高，根据这个结果调整口服激素的量。他还想特别提醒哮喘患者，大家一定要保持良好乐观的心态，随着近年来随着精准医学的发展，能替代口服激素的新型生物靶向药物陆续投入临床使用，比如度普利尤单抗、美泊利单抗、贝纳利单抗这样的有效药物等均已在国内外上市，这些药物也会大大改善口服激素依赖哮喘的治疗效果，明显减少口服激素的依赖，且副作用很小。
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专家简介
谢佳星
广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心；博士、主任医师、硕士研究生导师；主编专著《嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病鉴别诊断》，主要方向：重度难治性哮喘、嗜酸性粒细胞增多疾病。