近期数据显示，约10%的新冠病毒感染患者存在长期症状，即长新冠，其中包括记忆力差、难以思考或不易集中注意力等情况（通常称为“脑雾”）。人们推测Covid-19可能对认知功能产生持久影响，但长新冠患者认知数据较少，而且人们尚不清楚这种缺陷可能持续多久以及哪些认知功能最易受到影响。

北京时间2月29日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表英国帝国理工学院脑科学中心Adam Hampshire教授的大型队列研究结果。该研究对超过10万人进行了认知能力评估，发现即使轻度Covid-19感染且症状缓解者，其认知能力下降相当于智商下降3分，而送入重症监护室参与者智商下降9分。NEJM同时发表挪威奥斯陆大学医院Merete Ellingjord-Dale博士的通讯文章，在此项大型队列研究中，记忆力问卷调查结果显示，SARS-CoV-2检测结果阳性者的记忆力问题比检测结果阴性者更明显。

《NEJM医学前沿》特邀国家呼吸医学中心曹彬教授团队解读此项研究。

Covid-19急性感染的慢性影响——长新冠求证之路

谷晓颖，张慧，曹彬*

国家呼吸医学中心；呼吸和共病全国重点实验室；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院；中日友好医院呼吸中心

*通讯作者

随着2023年5月5日世界卫生组织（WHO）宣布新冠疫情不再是全球公共卫生紧急事件，新型冠状病毒感染带来的全球健康危机已经得到有效控制，但急性感染带来的慢性影响仍对部分Covid-19康复者造成困扰。WHO将新冠感染后3个月新出现的或较感染前加重的症状，持续时间不少于2个月，且不能被其他原因所解释的症状定义为post-Covid-19 condition，也称作long Covid（长新冠）[1]。长新冠症状多样且可累及全身多个脏器系统，常见症状包括疲劳、运动后不适、呼吸困难、心慌、脑雾、嗅味觉异常等[2-6]。

新冠感染对认知功能带来的慢性影响备受关注，既往研究表明，与新冠感染后完全康复的研究对象相比，存在长新冠的研究对象认知反应减缓[7]；感染后1年，重症Covid-19康复者发生认知功能障碍的风险显著高于未感染SARS-CoV-2的人群[8]，并且在感染后2年仍存在认知功能损伤[9]。2024年2月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的两项分别来自英国和挪威的大型队列研究为新冠急性感染带来的认知功能下降提供了更加可靠的证据支持[10]。

来自英国的社区人群队列研究基于英国REACT（Real­Time Assessment of Community Transmission）研究队列，纳入近11.3万名研究对象。结果显示，相较于未感染或未确认SARS-CoV-2感染的人群，感染后4周内、12周内症状康复的研究对象有相似的轻微认知功能下降（相当于IQ评分降低约3分），12周症状仍未康复的研究对象认知功能下降更明显（相当于IQ评分降低约6分）。其中，认知功能下降以记忆、推理和执行功能任务这几个维度为主。

进一步分析发现，感染原始毒株、alpha毒株的研究对象较感染delta、omicron毒株的研究对象认知功能降低更加明显，住院患者较未住院患者认知功能下降更加明显，其中送入ICU的患者较未感染或未确认SARS-CoV-2感染的人群认知功能下降更加明显，相当于IQ评分降低约9分。本研究还进一步评估了认知问卷中客观评估指标与主观认知症状之间的关系，发现仅在Covid-19研究对象中得到认知的客观指标与记忆下降、脑雾症状存在弱相关，而在非Covid-19研究对象中不存在这一关联。这提示尽管主观症状不够特异、准确，但可以在一定程度上反映客观认知功能下降。

来自挪威的研究则基于大型队列研究，从更长的时间维度比较了感染和未感染SARS-CoV-2的研究对象的EMQ（Everyday Memory Questionnaire）问卷评分情况，在3年内均可以观察到感染SARS-CoV-2相较于未感染的研究对象EMQ评分的下降。

尽管WHO已对核心症状和核心结局的评价工具进行推荐[11]，大多关于长新冠的研究多采用自我报告的症状问卷进行调查，缺少使用客观评价工具开展的研究。既往关于认知功能障碍的研究，多采用MoCA、MMSE等专业的评价问卷。近期已有研究使用计算机问卷进行认知功能的评价，此种研究方法不仅可以提供评分，还可分析反应速度和答案的准确性，有利于进行细致的记忆、执行等评价[7,12]。NEJM两项研究使用可测量的客观认知功能检测手段对Covid-19康复者的认知功能进行评价，提示研究者在进行长新冠研究设计时除了考虑对主观症状的调查，同时使用专业客观的评价方法对受试者的功能学指标进行评价。

此外，在对上述两项研究进行解读时需要注意：（1）两项研究都不可避免存在一定程度的选择偏倚，英国队列研究的研究者提到纳入调查的研究对象相较于未纳入的人群存在诸多特征上的差异；（2）信息偏倚也不容忽视，在英国的队列研究中对照组为未感染或未确认感染SARS-CoV-2的研究对象，不可避免的未确认感染SARS-CoV-2会造成研究对象的错分，从而带来研究结果的偏差。此外，研究者采用研究对象感染期间流行的毒株代表研究对象本身感染毒株进行分析，也在一定程度上带来了错分；（3）非面对面的问卷调查会对调查结果的准确性带来一定程度的影响，研究者在资源可及的范围内应尽量开展面对面的调查。

在很长的时间范围内，长新冠已经引起社会的广泛关注，而研究人员对于长新冠的深入研究还有很长的路要走，同时新冠疫情也为更加充分认识急性感染造成的慢性影响提供了契机。目前关于长新冠的发生机制仍停留在假说层面，持续感染可能造成的病毒突变及其与长新冠的密切关系带来挑战[13]。未来关于长新冠的研究需要进一步密切结合临床需求，从早期诊断及识别、诊断与评估、治疗、随访管理等多个层面入手，寻求可以用于临床实践、为受到长新冠困扰的人群带来获益的证据。

参考文献

1. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, et al. A clinical case definition of post-Covid-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 2022;22:e102-e107.

2. Crook H, Raza S, Nowell J, et al. Long Covid-mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021;374:n1648.

3. Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Postacute sequelae of Covid-19 at 2 years. Nat Med 2023;29:2347-57.

4. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of Covid-19 in patients discharged from hospital: A cohort study. Lancet 2023;401:e21-e33.

5. Huang L, Li X, Gu X, et al. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with Covid-19: A longitudinal cohort study. Lancet Respir Med 2022;10:863-876.

6. Zhang H, Huang C, Gu X, et al. 3-year outcomes of discharged survivors of Covid-19 following the SARS-Cov-2 omicron (b.1.1.529) wave in 2022 in China: A longitudinal cohort study. Lancet Respir Med 2024;12:55-66.

7. Zhao S, Martin EM, Reuken PA, et al. Long Covid is associated with severe cognitive slowing: A multicentre cross-sectional study. EClinicalMedicine 2024;68:102434.

8. Liu YH, Chen Y, Wang QH, et al. One-year trajectory of cognitive changes in older survivors of Covid-19 in Wuhan, China: A longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2022;79:509-17.

9. Cheetham NJ, Penfold R, Giunchiglia V, et al. The effects of Covid-19 on cognitive performance in a community-based cohort: A Covid symptom study biobank prospective cohort study. EClinicalMedicine 2023;62:102086.

10. Hampshire A, Azor A, Atchison C, et al. Cognition and Memory after Covid-19 in a Large Community Sample. N Engl J Med 2024;390:806-18.

11. Munblit D, Nicholson T, Akrami A, et al. A core outcome set for post-Covid-19 condition in adults for use in clinical practice and research: An international Delphi consensus study. Lancet Respir Med 2022;10:715-24.

12. Corbett A, Williams G, Creese B, et al. Cognitive decline in older adults in the UK during and after the Covid-19 pandemic: A longitudinal analysis of PROTECT study data. Lancet Healthy Longev 2023;4:e591-e599.

13. Ghafari M, Hall M, Golubchik T, et al. Prevalence of persistent SARS-Cov-2 in a large community surveillance study. Nature 2024;626:1094-10.

专家介绍

谷晓颖

中日友好医院国家呼吸医学中心副研究员，美国杜兰大学访问学者。近5年主持国家自然科学基金1项，参与中国医学科学院创新工程、北京市科委重大项目等10余项科研课题。作为共同研究者参与的研究连续两年（2021年、2022年）被中国医学科学院评为重要医学进展。近5年以第一作者（含共同一作）在Lancet、Lancet RM、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、eBioMedicine等杂志发表SCI论文19篇，累计影响因子721分，其中4篇为Web of Science核心合集中领域前1%高被引论文，1篇被Faculty Opinions（原F1000）专家推荐为新发现（New Finding）。

张慧

首都医科大学博士研究生，国家奖学金获得者。师从曹彬教授，主要从事新冠肺炎康复者健康预后的临床研究工作。目前已发表 SCI 论文 7 篇，以第一作者或者共同第一作者在Lancet Respiratory Medicine，Lancet Microbe，EClinicalMedicine等杂志发表SCI 论文 5 篇。

本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」；原链接：NEJM聚焦长新冠相关认知功能下降

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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