分享
王一民：各位《呼吸界》的同道们，大家晚上好！这里是《呼吸界》、中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会共同主办的「阻击新冠 权威在线」专业版第二季直播。我是主持人王一民医生，来自于中日医院呼吸与危重症医学科。
相信大家也看到了，经过两个月的抗击疫情，到现阶段，「2019冠状病毒疾病」这样一个严重威胁全球人类健康的疾病进入了拉锯状态。很多重症病人出现了一些非常复杂的变化，需要从病理、病理生理学机制方面了解病毒对肺脏、心脏、消化道、肾脏的影响，寻找导致最终并发症出现的原因。因此本期栏目我们关注如何科学地认识2019冠状病毒疾病在这些方面的进展。
今天我们邀请到了王辰院士做客《呼吸界》直播间。王辰院士是中国工程院院士，现任中国工程院副院长，中国医学科学院院长、北京协和医学院校长、中国医学科学院呼吸病学研究院院长，国家呼吸疾病临床医学研究中心主任、中日医院呼吸中心主任。王院长您好，知道您特别辛苦，您能来《呼吸界》直播间，我们作为呼吸人都特别的感动。我们也都知道，您到武汉已经一个多月的时间了，据您了解，现在全国的疫情如何了呢？
王辰：目前，我国2019冠状病毒疾病（COVID-19）疫情已经被明显地控制了，发病数处于迅速下降的阶段，应当说国内的防控取得了重大的阶段性成果，而现阶段我们所担心的是越来越突出的国外输入性病例的防控问题。
王一民：我们也知道，这一个多月，您在中日医院医疗队进行查房的过程当中，遇到了很多目前似乎还没得到解决的一些问题，包括大家在问的：病毒为什么会攻击这么多的器官？病毒还造成了一些严重的并发症，如感染中毒症、继发的机化性肺炎等问题，还有很多解释不清的状况，这直接影响到我们现在的临床决策，针对这些困难，我们想听听您的见解。
王辰：因为COVID-19是一个新发疾病，没有人对它有十分深入的认识。我们在一线工作有一个多月的时间了，和许多医生和研究人员一起研究和讨论，对疾病有了一些比较感性的认识并逐步深入，我今天就这些认识与大家交流，但需要指出，这些想法都是很初步的。
一、病状：除了呼吸系统症状之外，COVID-19还有全身性反应
我们对此病仍在逐步认识的过程中，它不是由一般的、典型的呼吸系症状就能够描述所有病状的疾病。除了呼吸系症状之外，还有许多全身性的反应，包括乏力等。它对呼吸系统以外的其他脏器的损伤，我们也已有所认识。我想，这个病之所以被命名为COVID-19（2019冠状病毒疾病），道理就是，它没有局限于肺炎，还有很多肺炎外的、综合的疾病反应。对这个疾病，我们仅是基于最近两个月的认识，远远不够深入。
这个病的临床表现、自然病程、预后转归、严重程度以及治疗反应，个体差异明显。而且现在病毒本身尚未进入稳定的状态，病毒进入人体这一新的宿主以后，会努力适应宿主，发生进化和变异。它和人体（新的宿主）之间的相互作用不同，产生的病状也不同，其严重程度、急慢性的过程、包括迁延与否等等，都需要我们逐渐地深化认识。现在，临床上关于这个病还有很多不解和困惑，比如病毒遇到不同的人群、遇到不同的干预和阻断方式等，是否会影响病原的适应、变异和进化；而宿主方面本身的遗传特征不同，对这个病的反应也不同。因此，在疾病新出现的早期阶段，我们需要注意对基本的疾病状况进行一些细致的、深化的描述。
对于一个新发疾病，它的临床表征、表型、自然病程，急慢性的状况、易感性的状况、易感人群的识别、病毒的变异趋势等等，都会产生不同的状况，需要我们更进一步认识和识别。
二、病原：涉及到冠状病毒，病原本身就有很多复杂性……它将如何进化、变异都是未知数
大家都已经知道了2019冠状病毒疾病的病原，它是一种新型的冠状病毒，国际病毒分类委员会把这种新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2，为什么这么命名呢？因为它和SARS冠状病毒有一定的核苷酸序列吻合性，大约为80%左右。当然，如果在生物学上，核苷酸具有20%左右的差别，它的表现、本质还是有很多不同的，但它也有相互关系。所以我们需要对这个病原给予更多、更新的认识。涉及到冠状病毒时，病原本身就有很多复杂性，从免疫原性上、从和宿主的关系上，SARS-CoV-2 都有我们把握不住的东西，所以我们需要给予特殊观察。我刚才也讲到，患者（宿主）所表现的病状不尽相同。从宿主的角度，SARS-CoV-2从自然宿主通过某种途径进入人体、感染人体。从病原的角度，病毒面对一个新的宿主，需要适应新的环境，于是在生物学上，就会出现所谓的「宿主适应」的情况，这时病毒容易发生变异，以进化出适应新的宿主的状态。
或许它理想的状态就是传播性持续存在或加强，但致病性相对下降，如果这样，它就能相对长期的存在宿主体内。病原本身的变化既是环境因素变化后的因变量，又是影响宿主病状的自变量，因此形成了目前新发疾病从病原学角度、从宿主角度的不同表现。所以，对于病原，一定要给予特殊的、深化的认识，我们目前对它的认识还很不够，病原将要向哪个方面去进化和变异都还是未知数。不同传播来源的病毒生存环境不同、生存机会不同，比如病毒遇到不同的治疗条件、不同的干预措施、不同的宿主特点时，会影响病毒的不同变化。
概而言之，我们必须充分注意到，新病原进入人类这个新宿主后，会发生从病原和宿主两方面的变化，对于新发疾病，这是必须关注的重要特点。
三、病变：肺脏可以看到病毒颗粒和包涵体……
病原进入宿主以后可能会引起哪些病变？武汉金银潭医院到目前为止已经做了10余例遗体解剖，华中科技大学同济医学院刘良教授团队和陆军军医大学第一附属医院卞修武院士团队做了大量的病理解剖工作，从中发现了一些病理变化：比如肺脏，常见病毒性肺炎和一系列感染后的肺组织损伤，包括继发ARDS、弥漫性肺泡损伤、透明膜形成等。另外，这些患者肺组织纤维化倾向比较突出，外周小气道存在萎陷和闭塞，浸润肺脏的炎性细胞以巨噬细胞和单核细胞为主，而不同于其他病毒性肺炎，也不同于细菌感染。
发生病毒感染后，病理上纤维化的表现类似继发于感染后的机化性肺炎（Secondary organic pneumonia, SOP），现在我们还不敢确认叫做SOP，希望病理学专家再做进一步的甄别和定论，因此称为「类SOP」。在临床上，无论是SARS，还是流感病毒感染，我们都看到过类似的机化表现。如果有机会进行肺脏听诊的话，这种患者可以听到爆裂音。胸部CT可见到类SOP样的特征性改变。
除了肺间质改变外，在肺血管里也可看到一些变化。对于血管内皮的描述需要病理专家做进一步的观察，但是目前已发现「血栓」并不少见。特别是毛细血管和肺小动脉里的透明血栓，这不仅不少见，而且是相当多见的情况。是否与D-二聚体的升高有关？这类患者的肺血管和其他部位血管内的血栓改变给我们留下了深刻印象。
病毒全身感染的证据是在病理解剖上看到的。首先，病变归根于病毒感染，对这种感染不能掉以轻心，不能轻易判定病毒已被清除了，特别是临床上只见到核酸检测，而且只限于鼻咽部的核酸检测为阴性时不足为鉴，因为尸体解剖组织肺脏仍可以看到病毒颗粒和包涵体。目前检测方法很多，口咽拭子或鼻咽拭子不足以代表身体内部的感染情况，我们需要多部位的采集，来进行以核酸为代表的病毒分析。除了肺脏的直接损害外，心脏是另外需要重点关注的器官。病毒不但对心肌本身有损伤，对心脏的传导性也造成了一定损伤，这是为什么有些病人会出现心律失常等传导性变化的重要原因。此外，急性肾损伤（AKI）的情况可以见到，以肾小管受累为主。这都证明严重感染者存在多脏器受累。
因此，病理上的一些变化可以给予我们重要提示。目前，病理方面还是应用常规方法进行的一些初步观察，需要进一步用更细致、更前沿的方法观察病理功能及形态变化，特别是呼吸系统的病理改变。
四、临床检查：CT中有很多细化的特点，化验单上的淋巴细胞、NK细胞都要给予特殊关注
在临床检查方面，郭佑民教授已对CT的影像进行了介绍，我们提示大家，CT影像里不是简单的肺部浸润影、磨玻璃影，肺炎表现、ARDS表现……CT有很多细化的特点，特别对于放射专科医生和呼吸专科医生来说，CT影像上的一些细致变化能够对病因有所提示，比如「类SOP」变化。
在实验室检查上，不仅要关注D-二聚体、肝肾功能，还要关注外周血淋巴细胞的变化，特别是淋巴细胞亚群，尤其要关注CD4+T淋巴细胞和NK细胞的变化，在SARS时，CD4+T淋巴细胞和NK细胞降低是预后不良的显著指标，这点要充分重视。如果新冠感染患者淋巴细胞计数很低，甚至低于400/uL乃至200/uL以下时，患者存活的机会陡降。说明这种病毒对细胞免疫的攻击是有一些特点的。所以，如何掌握「对免疫系统的攻击」和「机体自身的过度免疫风暴」问题十分重要，即使不同患者感染病毒情况不尽相同，即便病毒基因型没有发生变化，但功能上和临床表型上可能差别巨大，因此需要特别重视这种差异。
综上所述，需要提醒大家，胸部CT要注意到一些变化，肺间质改变情况、类SOP的变化情况、肺栓塞的变化情况，继发细菌或真菌感染的变化情况，不要仅仅只看浸润影。CT上有很多信息是我们可以给予特殊关注、能够深化认识的。而化验检查方面，除对各个系统的功能监测和常规的化验监测之外，要特别注意细胞免疫的指标，具体说，要对淋巴细胞、NK细胞给予特殊关注，这与预后或病情变化有显著关系。
五、病原检查（确诊检查）：病毒核酸，培养，抗原，抗体
关于2019冠状病毒疾病的病原检查方面，特别是病原确诊，有以下几个方面值得注意。
1、核酸检查。病毒核酸检测是我们现在使用最多的方法，但核酸检查似乎总是有些问题。由于病毒是新型的，新冠病毒核酸检测的试剂被批准时都没来得及深入进行临床检验评估，因此，现在核酸检测三个环节上的问题都需要给予重视。
（1）采样过程质控：包括采样使用的拭子和运送培养基等是否合格、采样操作的手法是否合规、采集后保存和运输温度是否符合低温要求等；（2）核酸试剂盒质量；（3）实验室操作能力。这都是我们需要注意的。现在核酸检测或阳或阴，似乎还难以用非常成熟的方法来确定。从早期的实践中，大家看到，对于确诊的患者，鼻咽拭子的核酸检测只有30~50%为阳性，正常情况下，核酸检测的阳性率应该比这个数据高很多。尤其是应用RT-PCR的检测方法，从其原理上看，应当是对于连单个细胞内的痕量核酸分子都可以检测到，证明它的敏感性应当是足够的。但如果检测结果是阴性，其实大家首先要考虑的是「试剂有没有问题」，包括现在热议的所谓「复阳」的问题，与其问这类患者到底是不是「复阳」，反而要问的应该是他们当初是不是「真阴」？这是要大家考虑的，也就是说，或许当初核酸就没有被清除过，只不过我们没检测出来，因为那时病毒的载量低了，不如病毒载量高的时候容易检测。因此，所谓的「核酸再复阳」从理论上是不符合现有的科学认知，首先要检讨的是「当初到底是真阴还是假阴」的问题。
再次强调，核酸检测要关注三方面的问题：采样的问题、试剂的问题、实验室操作的问题。大家要特别注意用于核酸检测的呼吸道样本的采集问题，实际上现在临床所用的多数是咽拭子，或鼻咽拭子、或口咽拭子进行采样，有好几家单位对我讲，使用鼻咽拭子检测病毒核酸似乎更可靠一些。这个经验供大家参考。这方面目前还需要科学的数据和严谨的评估有助于形成标准操作程序。
但我想和大家说，鼻咽拭子只是核酸采样的可选部位之一，现在可以从5个部位进行核酸采样。第1个部位，咽拭子，很多单位提示最好经鼻取咽拭子。第2个部位，晨起没有刷牙、漱口时舌下的唾液，是病毒容易聚集的位置。第3个部位是深部的呼吸道分泌物，包括两种，一种是痰，或咳出来的，或经气管插管吸出来的，一种就是BALF——支气管肺泡灌洗液。第4类是血，很多地方不查血中的病毒核酸，其实这不对。血液中除了病毒血症阶段病毒载量相对高，其他时候血液中病毒含量较低，对于血液还是应进行采样和核酸检测的，特别需要评价核酸载量。第5个部位是肛拭子，取材应该深一些，取直肠黏膜的拭子。有些单位的经验是，当咽拭子已经病毒阴性之后，肛拭子还可能是阳性的，这个道理我们需要再慢慢的观察思考，再去发现它的规律。面对这个新发的疾病，很多方面我们都要以探查、探究的态度去看待，不要以太个性化的局部经验代表全部，因为个性化的经验容易是「盲人摸象」式的经验。仅仅一个核酸检测，就要考虑从采样到检测的过程，采样要考虑到采集部位、要考虑到病毒在体内分布和感染情况等等。所以，这就是病原检测方面，我们需要再提高的地方。
现在临床上有很多「怎么看怎么像」的患者，而检查后却发现核酸是阴性的，我们就要检讨一下从试剂盒到采样的诸多问题，这样能够有更稳健的基础来评价核酸到底是阴还是阳，是真阴真阳，还是假阴假阳。此外，呼吸道感染病原种类繁多，感染症状体征相近，在进行新冠病毒检测的同时，不能忽视对其他呼吸道感染病原的监测。
2、病毒培养。这是比较复杂的办法，我不在这里多讲，只有少数单位能够完成，在研究方面用的更多一些。
3、抗原。据我了解，临床上没有太多的抗原检测试剂，冠状病毒的抗原检测在抗原识别上容易有交叉反应，在抗原识别位点的选择上有一定的困难，找到特异性结合力强的抗体是关键。比如，现在中国医学科学院/北京协和医学院病原生物学研究所研制的抗原检测试剂面临着一个困惑，在保证抗体特异性的前提下，如何能够筛选到更灵敏的检测抗体，目前的试剂需要克服与已知病原的交叉反应问题，还需要不断的精化。抗原检测的特点是能够很快速很特异的诊断，比如我们在临床检测流感病毒，主要用的方法就是抗原检测，我们寄希望于下一步抗原检测的方法能够用起来。
4、抗体。临床上已经开始使用抗体检测了，抗体检测已经成为相对可靠的方法，当然抗体分很多类。针对病毒特异性抗体，IgM作为急性期抗体、IgG作为恢复期抗体，也是中和抗体的主要组成部分。还要关注IgA抗体，它也是急性期产生的一种抗体，甚至产生的时间与IgM出现的时间一致，甚至还略早一点，另外气道的分泌型的IgA在抗感染中的作用如何，值得进一步关注。
还有，抗体中对「中和抗体」的评估，是决定这种抗体里哪些是真正有治疗效应的、有抗病毒效应的，只不过现在临床上不能够评估中和抗体，如RBD抗体检测似乎能够有一定关联，但目前这种关联不是十分紧密和确切。所以在抗体方面，如果要检测体内的中和抗体，也就是真正能够对抗病毒的抗体，还需要设计更多的检测方法。现在临床上，特异性IgG和IgM重点用于辅助诊断方面，但如果要做恢复期血浆治疗，需要评估患者本身抗体水平的高低，哪怕不是确切的评价中和抗体水平，也应该检测一下特异性IgG等抗体，而恢复期血浆中病毒特异性IgG水平往往和中和抗体含量有大致对应的关系。中日医院援鄂医疗队支援的武汉同济医院中法院区最近收治了两例极危重症患者，均使用了恢复期血浆，检测了血浆中病毒抗体，都能达到1:640，远高于要求的1:160，效果是比较好的。因此抗体检测不仅仅是病原诊断检测，还需要从患者的整体情况进行评价。
关于病原检测，说一些超前的话，我们真不知道新冠病毒会不会出现治愈后核酸阳性、抗原阳性、抗体阳性或阴性，也就是像乙肝病毒那样存在。由于病毒现在往何处发展、变化，没有人知道，病毒自己也不知道，它会遇到什么样的进化环境、变异环境？这都是未知的，需要我们进一步的观察。
因此，我今天反复强调，这个病是一种新发的疾病，它的很多疾病规律是我们认识得不清楚的，是需要进一步探究的。但希望大家掌握一些基本的疾病诊断和科学规律，比如核酸检测要多部位进行，包括以下5个部位——咽、唾液、下呼吸道分泌物、血液和肛；还有抗体检测，IgM作为急性期抗体，IgG作为恢复期抗体。
六、一些重要病变：
1、病毒侵袭脏器，病毒性感染中毒症
从病理解剖上，我们看到了肺、心、肠道等器官的病变，那么有没有一些临床特别需要注意的、与病情判断关系特别密切的、一些值得关注的病理现象呢？这显然需要给予关注。对于2019冠状病毒疾病，一定充分重视「病毒侵袭脏器」。千万不要认为核酸检测是阴性，脏器就没有病毒了。咽部的核酸是阴性的患者，他的脏器内可能存在着病毒颗粒或包涵体的，因此病毒对脏器的侵袭还是突出和严重的。而且现在有一个词叫做病毒性感染脓毒症（Viral sepsis）。大家对细菌性感染中毒症比较熟悉，但通过近年来这一系列病毒性疾病的出现，我们也要特别注意病毒性感染脓毒症的特点。
2、ARDS
另外，肺部的一些重要病变，首先当然是ARDS的表现，要基于ARDS进行相应的处理和治疗，包括ARDS造成的一些肺泡萎陷的对抗疗法，如正压通气；包括ARDS造成缺氧之后如何应用呼吸支持技术，维持氧合、排出二氧化碳等，但这种病变是感染之后的ARDS，要给予充分的重视，而这种所谓感染之后的ARDS，我们现在又恰恰没有一个非常有效的、强力的抗病毒药物，所以如果有机会进行抗病毒治疗、有机会接受高效价恢复期血浆输注，对于患者的恢复或许是有好处的。我们呼唤着一些有效的抗病毒药物的出现，就像细菌感染性ARDS，抗细菌感染是最突出的、最有效的疗法一样。
3、「类SOP」
另外，非常重要的一些病变就是刚才提到过的「类继发性机化性肺炎」的问题。我们可以看到SOP肺间质机化的情况、一些外周小气道闭塞的情况，所以它和OP的特点是很吻合的，只不过在发生时间上高度吻合于继发这种病毒感染，所以我们归结成了继发性的OP，现在病理上还缺少明确结论，临床医生没有敢说这就一定是典型的继发性机化性肺炎，还需要有关的专家再进一步讨论。现阶段我们姑且把它称为「类SOP」——类继发性机化性肺炎，如果出现这种情况，糖皮质激素应该是有效的。
而类SOP出现于什么时间？根据我们初步经验，往往是在发病后7-10天的时间，那时胸部CT实变影就可以进一步的辨识了，它本身一些纤维性的间质性病变就开始显现，而且如果有机会听诊的话，会听见「爆裂音」这种和间质性病变高度吻合的临床体征。所以使用一些激素应该是有所帮助的，但同时要注意，这时病毒的载量怎么样？这时患者体液免疫被抑制的情况怎么样？做综合考虑之后，再采取相应措施。但激素用量如何选择？现在没有严格RCT研究的证实，如果真要做一些研究，其实这些都是可以考虑的，但临床上现在一碰到大的疫情，「有序」的东西就减少了，「无序」的东西或其他干扰性因素会明显增加，就对一些冷静的、真正能达到科学成果的研究产生影响。
我们结合以往的经验，现在是静脉应用40mg-120mg甲强龙，可以分次应用，但我个人觉得一次应用剂量大一些似乎更好。个别患者适当调整剂量是可以的。使用疗程方面，有一些经验的用法包括高剂量冲击3天，随后逐渐减量等，这是我们需要再进一步观察的问题。目前关于COVID-19，出现SOP的时候，用药原则到底如何，没有一个非常标准的疗法。在此期间需要提醒大家，一定要根据患者当时病毒载量和患者免疫功能综合考虑使用激素治疗的问题。
4、高凝/纤溶（D-Dimer，DIC？）；VTE
在一些重要的病变中，我们可以D-二聚体升高或明显升高的患者病例很高。目前几项研究提示，D-二聚体升高和病人的预后是负相关的，这里就要特别的注意，凡是感染的病人、凡是肿瘤的病人，都容易引起全身的系统性的炎性反应。这时高凝的问题和由高凝继发的纤溶问题往往是并行出现的。
那么是否同时出现了DIC呢？如果看到纤维蛋白原没有消耗性下降的话、血小板没有消耗性下降的话，应该主要是高凝和纤溶的关系，或许和血栓的形成，包括所谓的原位血栓形成有关，还可能和静脉血栓栓塞症（VTE）有关系。VTE是深静脉血栓脱落之后，堵到肺动脉的，如果D-二聚体这么高，当然是需要警惕的。我们看过3例尸检，在大脑的中动脉里、在肺动脉里都见到了血栓，而一些外周小动脉和毛细血管里透明血栓并不少见。这时的透明血栓形成和我当住院医时的一种情况相似，那时通过对接近50例的肺心病遗体解剖，发现50例中有47例都有肺小动脉和毛细血管的透明血栓形成，这是比较多见的现象，因此，这些病人如果没有禁忌症的话，要考虑适当给予一定的抗凝，但同时提醒大家警惕出血问题，要评估出血的可能性，尤其是老年人。而且，这种患者用上肝素以后要看血小板变化，注意HIT的出现，出现「肝素影响的血小板减少」并不罕见，我们要给予充分关注。
5、心肌损伤/心肌炎-ECG，心肌酶，BNP
还有心肌损伤，我们看到约1/5~1/4的患者出现了心肌损伤，当然，尸检的病人往往病情很重，心肌损伤或心肌炎的比例相对更高，因此，2019冠状病毒疾病第一容易攻击的是肺脏，第二容易攻击心脏。所以，对这些患者一定在心电图上要给予监测、一定要在心肌酶学上连续监测、在BNP上要给予监测。
有时，往往会认为这种病人心脏突然出现了问题，所谓的「突然」，如果我们在会诊时追问一下，经常会是在过去三五天都没有监测过心电图、心肌酶、BNP，甚至也没有对心率等情况的描述，那何谈突然呢？因此，所谓「心肌损伤」确实有突然变化的情况，但它往往在前期是有临床表现的。重复一遍，从心电图上、从心肌酶上、从BNP上可以发现病情发展变化的一些征象。这类患者需要给予监测、给予动态的评估。严重情况到来前是我们可以干预的阶段，是我们在提高注意力、提高监测水平的情况下就能够发现变化的时机。
当然，这种病人由于高龄的原因，可能合并出现急性心血管事件。比如我们遇到好几例合并急性冠脉综合征（ACS），他们有相应的表现，需要给予重视。
6、AKI
我们在遗体解剖上还看到了急性肾损伤（AKI）的表现，临床上需要给予监测，这种病例有一定的发生比例，要给予相应的支持疗法。
7、病情突然恶化，原因何在？
我们有时谈到，患者可能会出现突然变化，甚至有些大夫描述：在病房里看着还好好的，但刚脱掉隔离衣，出了隔离病房的时候，电话立刻打过来，患者病情突然恶化，甚至抢救不过来了。这个「突然变化」的情况是有的，但是不是真正的突然变化，就像我们刚才所说对心脏监测的情况一样，能不能在前期多安排一些值得更进一步精化的、深化的、常态化的监测？或许就能识别出其中的一部分病情突然变化的原因，继而采取相应的措施。
但一般来说，病情突然恶化了是什么情况？尤其救不过来时？我们设想，严重的心律失常、大面积的心梗，突然出现严重的气胸或肺栓塞，或者其他一些合并症等……都有它的可能性，这是我们需要从几方面给予关注的。肺栓塞显然是需要关注的方面，急性的心脏病变也是需要关注的方面。因此，我们更需要在讨论死亡病例的时候进行有关的分析，考虑到我们前期监测的够不够？有没有可能更早期给予一些关注和干预？这是我们要考虑的一个重要问题。
七、治疗
1、抗病毒药：洛匹那韦-利托那韦，瑞德西韦
在治疗方面，我们一直所期待的就是抗病毒药物，其中多种抗病毒药物被寄予期望。在此，向大家介绍两种。其他药物我不是十分了解，既缺乏对文献充分的复习，也缺乏实际应用的经验。
首先，向大家报告，洛匹那韦-利托那韦用于COVID-19治疗的研究结果已公布。该研究是新冠病毒疫情暴发以来，世界顶级医学杂志首次发表治疗COVID-19的临床试验结果，也是包括SARS在内的近20年新发传染病疫情期间发表的屈指可数的药物临床试验。同期配发的NEJM社论称赞中国的研究者们在如此困难的疫情暴发之际进行严密的临床试验为英雄之举。经过严格、科学的RCT研究，证明该药物有一定疗效，但其疗效并非显著。在安全性评价方面，洛匹那韦-利托那韦组的胃肠道不良事件发生率较高。
洛匹那韦-利托那韦是一种治疗COVID-19的可选药物，已经进入诊疗方案，临床上可以处方。根据洛匹那韦-利托那韦研究的结果，2周的试验观察结束后，仍看到逾40%应用洛匹那韦-利托那韦的患者病毒核酸并没有转阴，提示洛匹那韦-利托那韦的抗病毒作用可能有限或疗程不够。另一方面，这个病毒感染的时间可能比较长，或存在长期感染。
现在临床上一些观察显示，患者病毒转阴时间基本上均值为20天，不像我们所期望的转阴时间那么短，而且我们初步观察到，存在长达30多天后核酸才转阴的情况，这些将在今后作细化观察，包括多部位采样的观察——核酸会不会更长期地存在？这是我们需要进一步认清的疾病规律。洛匹拉韦-利托那韦治疗时间需不需要延长？延长时间可能是必要的，应用洛匹那韦-利托那韦到核酸转阴。这也是今天我给大家介绍的一个比较重要的观点，洛匹那韦-利托那韦是有效的，有一定副作用，但可以耐受，此外，疗程可能需要长一些。
大家还对「瑞德西韦」抱有很大希望，我们也确实是对其寄予了一定的希望，它到底是有效还是无效、对病毒能够抑制到什么程度，我们都不敢预言，一定要等经严格设计的的随机双盲试验的结果。这项研究是这是全世界最受关注的临床试验之一，世界卫生组织重视，国际瞩目。无论最终显示瑞德西韦或有效，或无效，对我们都会对临床治疗有直接指导意义。
2、抗体疗法：恢复期血浆
另外在治疗方面，对病毒有对抗作用的，目前除了药物之外，就是一个相对古老的疗法——恢复期血浆。从理论上说，恢复期血浆应是有其疗效的，尤其在新发的、药物研究还很有欠缺的阶段，恢复期血浆是人类对付新发传染病的一个重要的手段，我们期待已经治愈的人产生了抗体，这抗体里有一定的中和抗体，这部分中和抗体进入患者体内之后，可能能够起到对抗病毒、中和病毒、消除病毒的作用。
但是19世纪的疗法，到当今的21世纪，就需要有21世纪的观察和治疗方法，对血浆里的抗体水平的评价、RDB抗体评价、中和抗体水平是我们需要关注的。接受这种治疗的一定是核酸阳性的患者，这样的话，输入血浆可以起到抗病毒效果，初步观察也是有其疗效。
因此应该动员恢复期的患者贡献血浆，尊敬的陈竺副委员长在做大量的工作，在从红会系统来动员贡献血浆，这对于病人的治疗是非常值得期待的，所以我们也希望更多的临床医生能够做所治疗的病人工作，让他们能够贡献血浆帮助其他患者，特别是让危重患者多一种治疗方法。
3、抗合并继发感染
刚才说的抗病毒治疗是一种抗感染手段，恢复期血浆是一种抗感染手段，另外，病毒感染之后容易继发细菌感染，如果在抗细菌的过程中过度使用、过长时间使用广谱抗生素，还容易继发真菌感染。另外，这种患者往往是细胞免疫受到抑制的，可能会合并CMV感染、也可能会合并PCP，希望在抗感染的大框架里要全面关注重要问题，但是不要过度、过强、过于极致的联合多种抗感染药物，一定要有一些病原上的判断。临床评估各种感染、全面评估感染药物选择，这比起抗病毒药物选择可能更难，但又是极为重要的。
重复一遍，不要轻易使用过于广谱抗菌药物，可能继发真菌感染时，病原学监测可以考虑G试验、GM试验等。对于淋巴细胞过低，比如淋巴细胞低到300-400/ul以下的病人来说，需要考虑是否预防PCP等问题。同时，还要考虑患者是否混合其他病毒感染问题，如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等，有条件需要进行检测。这些情况在免疫功能低下人群中尤为常见。此外，要关注如何提高患者自身免疫功能，目前有一些有限的办法，如可以考虑注射胸腺肽增强细胞免疫，体液免疫方面可以考虑血浆治疗等。上述方法或许有效，但都缺乏充分证据。
4、糖皮质激素
在治疗上一个很突出的问题，就是糖皮质激素的使用问题，现在有一个说法是「一定不要用激素」，我个人认为，因为激素一定会抑制免疫功能，在疾病早期病毒繁殖和发作旺盛时期，此时抑制免疫的办法不要使用。如果出现类SOP改变时，可以使用一定剂量、一定疗程的糖皮质激素。但在使用时一定要评估患者细胞及体液免疫功能，一定要评估病毒载量情况，一定要评估患者本身淋巴细胞、T细胞亚群、NK细胞情况，综合评估后才能够使用激素。如果患者细胞免疫低下，病毒还在复制，这时使用糖皮质激素要特别小心。
5、抗「免疫风暴」治疗
关于细胞因子风暴或免疫风暴的问题，可以考虑采取类似糖皮质激素的治疗，这是根据病人的情况来考虑的。一定不要以为免疫风暴来的时候病毒就已消失了，往往是因为病毒的存在而激发了这种情况，所以抗病毒和相关治疗还是至为重要的。目前在探索一些对抗免疫风暴的治疗，但是也是有其指征的、是需要严格评估和充分观察的。
6、抗凝
关于抗凝的问题，这种疾病普遍存在高凝和纤溶的问题，临床上和病理解剖上都看到了血栓问题，如果患者没有禁忌症，就是有一定程度的抗凝的适应症。可以根据患者疾病程度来制定治疗方案，如果明确VTE，可以按照治疗剂量；如果没有VTE，可以选择预防剂量，同时兼顾年龄等出血风险来适当调整剂量，比如高龄适当减量。使用肝素的时候注意HIT的问题，应当进行必要的监测。翟振国教授团队还专门做了一系列的文献调研，提出了一些新冠肺炎的患者关于VTE预防和诊治的一些意见，大家可以参考。
7、呼吸支持治疗
呼吸支持治疗重点包括几个方面，第一是普通氧疗（鼻导管或面罩吸氧），第二是经鼻高流量吸氧，第三是无创通气，第四是有创通气，第五是ECMO。另外一条线就是气道管理，包括吸痰、人工气道等，把这些做好是至关重要的，所以现在我们很希望呼吸治疗师（RT）能够进到重症和危重病房里来，和医生护士一起来进行更加专业化的、有专人负责的呼吸支持治疗。也正好跟大家讲一下，最近刚刚公布，RT已经被列为国家正式的职业种类之一了，经过二三十年的努力RT终于成为国家正式的职业种类，是一件可喜可贺的事情。
在新冠肺炎救治中，RT应当发挥作用，做好呼吸治疗的工作，但在这里要特别注意每项治疗的规范性。关于对「氧」的一系列操作上，无论从鼻导管吸氧、高流量吸氧，特别是无创通气的操作上，目前还有提升空间。现在无创通气「好用或不好用」，一定首先看这个人「会用和不会用，擅于或不擅于」无创通气，无创通气需要掌握一些使用技巧。我们总是做比喻，无创呼吸机很像一辆自行车，不会骑自行车的，一定不说自行车好用，因为骑车确实是提前需要学习的，但一旦学会了骑自行车以后，你能解决很多问题；直到换成「汽车」，比如像有创通气。临床判断的点是根据你所在的团队里使用各种呼吸支持治疗的能力和水平，一定要找到适宜的治疗时机。
我要提示大家，上了ECMO的时候，呼吸机的参数一定要降下来，频率放到8～10次/分，最高不要超过20次/分，PEEP根据病情掌握，吸氧浓度尽可能下调至0.4以下，避免氧中毒，这都是需要注意的方面。操作时注意各种管路管理，小心血流感染的问题，这是免疫抑制的患者在感染控制方面需要特别注意的。
在气道管理方面，现在这种患者是很容易出现气道黏液分泌阻塞的现象，病理观察到外周小气道大量的痰栓，因此在湿化相关的方面一定要特别地给予重视，在应用祛痰药方面，首先「湿化」对祛痰最重要，药物方面可以尝试静脉联合口服祛痰的方法，如口服N-乙酰半胱氨酸、桉柠蒎等，静脉可使用氨溴索。
八、关于疫苗
最后说大家所期待的疫苗。如果新冠病毒感染成为「人间长期存在的疾病」该如何做？这是目前国内外都十分关心的问题。疫苗、特别是冠状病毒疫苗都有复杂性，大家应注意当年的SARS冠状病毒疫苗，在雪貂试验中使用疫苗以后，虽然雪貂抗体水平升高了，但再接触SARS病毒后出现了肝脾坏死等情况，要给予特别关注。疫苗有它的复杂性，但是应对一个长期人间存在的疾病，疫苗在防疫方面尤其重要性。但疫苗方面需要关注和抱以期望，与大家简单做了探讨。我本人不是这个领域的专家，仅仅谈一些粗浅的想法。
再次强调，对于医学界来说，新冠病毒疾病是一个新的疾病，视野和认识都比较有限。我读了一些文献，但读的很不够，而且坦率的说，文献也不多。很多想法是基于自己工作中的直接经验，并从一些研究上的视角去观察的，还远不够全面、远不够动态。因此上述内容很有可能存在许多认识上的不足和偏差，请大家给予指正。天天趴在床边看病的医生是真正的英雄，是真正了解这个疾病的人，请大家对我给予指教，谢谢！
答疑与讨论
新疾病面前，临床医生决策时可能盲目，王辰院士对此提出的「线索」是基于什么？
王一民：感谢王辰老师给我们介绍的这么全面。经过一个多小时的时间，我们就像是听了一堂内科学的课程，虽然2019冠状病毒疾病（COVID-19）是一个新发疾病，但是我们的认识在逐渐加深，而且是基于科学地认识、来源于现有的临床研究结果、现有的科学研究结论，我们进行有效的、有逻辑性地应用到临床的认识。
用简短的时间谈谈我个人的想法，COVID-19是呼吸道感染性疾病，我们肯定是从认识病原，认识病毒入手。现有的知识告诉我们病毒进入人体内的衍变过程，包括对于不同宿主有所不同，临床表现上病情严重程度、急慢性病程进展均有所差异。病毒在变化、进化中与宿主又产生变化。临床医生在做很多决策的时候，经常容易盲目，王辰老师针对这些「盲目」提供了一些线索，是基于我们「已知的病理学证据」，病理上观察到各个器官都有病毒检出的情况、多部位（动脉、静脉、微循环）血栓的情况、病毒对多个器官的直接损害，再去理解临床中出现的一些指标变化，比如多部位病毒核酸阳性，如严重病例D-二聚体升高等。以D-二聚体变化为例，因为有充分的证据表明晚期会出现血栓不良事件，因此，如果患者在早期没有禁忌症的情况下，使用抗凝是有把握的。再比如我们看到的一些心肌损伤的标志物的变化、心电图的变化、心脏超声的变化，再结合病理表现，就可以连成一条线、连成一个网络，这样就对重症病例心脏损害的机制充分了解，认识就更加清晰透彻。
除了临床认识之外，王辰老师还给我们每一个专科都提供了未来思考的方向、深入研究的方向。我们刚才谈到微生物学、病毒学、临床医学、病理学、影像学，这不仅是呼吸病学，而是整个大内科去认识疾病的过程，各个学科都在2019冠状病毒疾病上有各自的认识。听了今天的课，大家应该都有各自的感受和收获——从疾病的发生发展、病理学的改变到病理生理的变化，到真正回到临床。从基础再回到临床，临床发现问题再回去寻找问题、寻找结果或者寻找一些我们能够解释、说明的地方，给我的感受是很深的。
举个例子，就像我们刚才反复在强调的「类SOP」这样的问题，其实王辰老师以前查房时总提到：感染性患者，无论是否为病毒感染，都可能在一周到两周的时间出现继发性的机化性肺炎。如果有病理证据是最佐证的，但是如果没有，我们临床上就要关注发病时间、影像学改变，特别强调听诊器时有爆裂音的情况。
这时我们再给患者评估是否使用激素，我看很多同行说，某些时候就该用、某些时候就不该用，其实也不要做这么绝对化的处理，因为我们还要再看患者此时的病毒载量、患者作为宿主的免疫功能，无论是T淋巴细胞，还是体液免疫的B淋巴细胞的状态，都要权衡利弊，还要关注患者的基础病、血糖、血压、血钾的问题等等，这都可能会影响临床决策。就像王辰老师所说，对于新的疾病而言，大家的认识会存在不同，但都是基于我们科学的认识、科学的证据。也许我们今天说的一些内容随着时间的变化，认识上会有一点偏差，但这都会督促我们更好地去认识它、应对它。
「希望今后能够更加章法有序地开展临床研究，希望每碰到一些临床情况的时候，中国医学都能够站在国际医学科学的前列」
王一民：我还有一个特别关注的点，对于这次2019冠状病毒疾病的发生演变过程，我们慢慢了解清楚了一部分内容，但仍有些还未明确的科学问题确实需要临床研究。这时，很多临床医生就会纠结：又要兼顾临床救治，又想解决临床上看到的一些问题、想做一些临床研究，您对他们有什么建议吗？
王辰：中国医学界能够走向成熟的一个重要标志，就是能够「在基于以往医学积累积淀的基础之上，严谨规范的诊断和治疗」，就是抓住机会，真正冷静地做好一些研究。所以我一直在想，做临床研究，遇到这种病的时候一定要目光冷峻，一定要头脑清晰，一定要行动稳健迅捷。我很高兴地看到现在临床上有很多研究在开展，将现有的临床研究统筹和梳理，踏踏实实地去做好，这非常重要。其实今天还有很多方面是我没有谈到，但是大家可以共同探讨的。比如现在有了对抗细胞因子的一些方法、一些中医的疗法等等，因为不是我的长项，就未敢多谈。期望在临床研究方面，大家稳健务实，而且一定要基于前期大量的文献复习、基于前期对2019冠状病毒疾病冷静观察的基础之上，来设计一些好的研究。否则都一窝蜂地涌上去，容易出现一些乱象。但这个乱象恐怕难以避免，它也是学术发展、国家发展到某个阶段时会出现的现象。我们希望今后能够更加章法有序地开展一些临床研究，希望每遇到一些临床问题的时候，中国医学都能够站在国际医学科学的前列，真正能够立足于实际数据、回答一些科学问题。
「方舱里，人们共同在人类抗疫史上写下了很棒的一笔」
王一民：谢谢王辰老师。还有一个问题也是同行们非常关心的，除了临床救治方面，前段时间，您到了武汉之后提出了一些管理方面的策略，包括「方舱医院」，很多人都描述其为「关键时刻的关键之举」，它确实也是我们这次疫情能够得到控制的重要举措之一，发挥了应隔尽隔、应检尽检、应收尽收、应治尽治的重要作用。今天（3月8日）我们听说，很多方舱医院都休舱了（编者注：3月10日，武汉市14家方舱医院已全部休舱），这是一个很好的消息，除了临床救治，您对未来传染病防控管理上有没有什么建议？
王辰：方舱医院全称「方舱庇护医院」。它是中央指导组尊重专家意见的迅速决策，并立刻转化成为有关执行层的现实行动，这是至关重要的。也就是说，想法重要，决策重要，同时一系列坚定有力的执行也至关重要，呼吸学界同道在此付出了大量的努力，无论是医院管理，还是广大医务人员。在方舱里，人们共同在人类抗疫史上写下了很棒的一笔，这很值得我们进一步挖掘它对于未来的意义。
「方舱庇护医院」，在未来我们国家乃至世界以后再制定有关的建筑建设标准的时候，对一些大型会展中心、体育馆、库房、厂房，可以在建造时就留好接口，同时在接口之外留出一些相应的附属空间，它平时是不用的，但一旦情况需要，就能够迅速的在很短的时间内转化成方舱庇护医院。方舱庇护医院的意义在于，将来在国家应急体系，乃至世界应急体系中，它能够迅速提供大容量的医疗床位、能够在短时间建设完成、以低成本建设及运行维护。这种方式有重要借鉴意义。现在中国的情况已经明显好转了，疫情被明显地控制住了。但是，世界上很多国家的疫情还在发展中，在隔离、救治、监护轻症患者方面，「方舱庇护医院」这样的举措对其他国家也有其重要的现实意义。
「呼吸病学和危重症医学捆绑式发展」的学科发展格局对于应对疫情至为重要
王辰：我再简单地说几句关于呼吸学科建设，我在一线遇到很多来自全国各地的呼吸与危重症医学科的专科医生，他们都和我谈到了一个很深刻的感慨，就是在PCCM（呼吸与危重症医学）学科发展格局上，把呼吸病学和危重症医学捆绑式发展，对于应对这样的疫情是至关重要的！
试想，如果不是PCCM格局的话，我们现在对重症和危重症的认识和救治能力是不足的！如果不是PCCM格局的话，我们对于呼吸衰竭的救治、呼吸支持技术的应用能力是不足的，那呼吸学科就很难承担起它的责任来。而救治这些患者是需要把对因和对症高度结合起来，要深刻地认识到呼吸系统本身的病变——呼吸生理怎么样、呼吸病理怎么样、呼吸道病原怎么样、呼吸道病变怎么样，在此基础上，采取相应的以抗病毒治疗和呼吸支持治疗为代表的一系列疗法的时候，PCCM的学科格局显而易见是至关重要的。我也特别欣喜地看到，前期培养出来的PCCM fellow，成为前线抗击疫情方面最主要的骨干力量，水平很高。他们头脑清晰，能够解决问题，很能显示他们的专业水准以及专业水准给患者带来的福祉，这点我深感欣慰。
「他们为国家和人民殉职、牺牲，是烈士，值得我们深深敬仰」
王一民：谢谢王辰老师。很多呼吸同道都特别想听您说几句心里话，有些同道在武汉的时间非常长了，无论是在武汉的，还是在北京的，还是在各个地方守护自己家园的呼吸人，您还有什么想对他们说的吗？
王辰：呼吸学科经过这些年的建设，大家在这次疫情中所表现出来的专业水准和能力，我深感欣慰。呼吸学科正处于迅速由大学科向强学科的发展过程中，这也是对我们学科建设、人才培养成果的一次检验。在各地领衔的专家里，最多的就是呼吸专科医生，而呼吸专科医生都比较低调，不太善于表达，一直踏踏实实的工作。2019冠状病毒疾病正好对应呼吸学科专业，我们应责无旁贷的在专业上担当。呼吸学科对国家是做了重大贡献的。心里非常惦记一些已经被感染的呼吸专科医生。特别当得知彭银华、黄文军两位呼吸专科医生在武汉去世的时候，我们心里非常难过，他们为国家和人民殉职、牺牲，是烈士，值得我们深深敬仰。今后，我们是不是能帮助照顾一下他们的家里人？这是我们应该做的最实在的事情。
希望在武汉或者全国各地抗疫一线的呼吸与危重症医学专科的同道们，能够多一些交流、多一些学术上的想法，对疾病规律认识得更充分一些。同时，我们更应该着眼于未来，从学科建设上、从人才培养上真正替国家担当起防治疾病的重任。
「要充分认识冠状病毒的特殊性、复杂性和应对难度，从专业上和公共卫生应急体系上做好各方面的充分准备」
王辰：我记得自己这些年在不同场合多次提到：在我们的有生之年，在未来的几十年，很有可能碰上流感或者其他呼吸道传染病等大疫情。最近大家都体会到了，仅隔17年之后，冠状病毒卷土重来。冠状病毒的问题是一个特别值得去琢磨、研究的问题，我甚至在想，是不是未来这些年里，不同类别的冠状病毒还会兴风作浪？这种可能性有多大？我想可能性是不小的，看一看SARS、看一看MERS、看一看COVID-19，这十几年的时间里，冠状病毒已经是第三次危害人类健康了。
对冠状病毒鉴定的困难性和其对免疫功能影响的特殊性特别值得我们关注。下一步在整个公共卫生体系上，特别是在促进临床和预防的融合上，我们必须有一个清晰的思路，千万不能再是「预防和临床是完全分离的两条线」的状况了，这个状况会造成很大的问题。我们必须在整个体系上做出改变，痛定思痛，一定要产生一些非常智慧的想法。方向不敢错，一定要保证我们整个的学科发展、整个应急和公共卫生体系的建设能够走在正确的道路上，而对有些问题应当进行反思。SARS之后不再提SARS、不再对SARS问题进行深入的挖掘和反思，以至于今天我们遭遇了新的被动，这都是我们需要思考的问题、汲取的教训，对未来应当有所谋划。
编者注：本文为2020年3月8日王辰院士在《呼吸界》直播「阻击新冠 权威在线」的讲座和答疑，部分观点仅代表当时的情况，随着时间的推移可能认识会有所变化、进展。
专家介绍
王辰
中国工程院院士，现任中国工程院副院长，中国医学科学院院长，北京协和医学院校长。中国医学科学院呼吸病学研究院院长，国家呼吸临床研究中心主任，中日医院呼吸中心主任。
王一民
中日医院呼吸与危重症医学科主治医师，中国医师协会呼吸分会青年委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青委副主委。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢王一民、佟训靓老师百忙中的审阅修改！
版权作品，未经《呼吸界》书面授权，
不得以任何形式转载、节选发布，违者必究。