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新冠疫情呈全球蔓延之势，截至北京时间4月16日晚，全球累计确诊病例超过210万，死亡病例接近14万，新冠病毒扩散之迅猛大大超出很多人的预想，巨大的诊治压力给临床医务工作者造成了非常大的困难，全球都在寻求最官方最权威的诊治经验，都在寻找克制新冠的「灵丹妙药」，4月11日美国感染病协会（IDSA）发布COVID-19治疗与管理指南（在线发布 www.idsociety.org/COVID19guidelines）。
疫情暴发以来，全球各国各类专业组织发布大量诊治与管理指南，在我国卫健委共发布7版新冠肺炎诊疗方案，5版新冠肺炎防控方案；中华医学会呼吸病学分会联合中国医师学会呼吸医师分会共同发布《新型冠状病毒肺炎防治专家建议》；各专业组及协会发布数部疫情期间其他疾病诊疗、防护建议。国际方面，世卫组织（WHO）先后2次发布管理指南（点击文末「阅读原文」可在《呼吸界》号内搜索）、美国胸科协会（ATS）、麻醉协会、拯救脓毒症组织（SSC）、NICE（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）、国际癌症组织等学会组织分别从危重症管理、气道管理等方面发布指南。疫情期间，面对一种新发的疾病，很多临床实践缺少高质量循证医学证据，再加上各类指南内容繁多，涉猎广泛，很多临床工作者不知道该如何理解指南的「推荐意见」，因此抱怨「指南指南，越治越难」，到底该如何评价指南作用，我们以IDSA指南为例，思考特殊时期，面对新发疾病该如何理解指南。
临床实践指南的定义（2011年）：通过系统综述生成的证据以及对各种备选干预方式的利弊评价之后提出的最优指导意见（Clinical Practice Guidelines are statements that include recommendations intended to optimize patient care. They are informed by a systematic review of evidence and an assessment of the benefits and harms of alternative care options）。
因此，指南如果想要具有可靠性，必须做到：
1、基于对现有证据的系统评价。
2、由来自专业团队、各学科的专家和主要相关团体的代表共同制定。
3、适当的考虑重要患者亚群体和患者偏好。
4、过程透明，使干扰、偏倚和利益冲突最小化。
5、对各备选干预措施及相应的结局之间的关系提供合理的解释，并对证据质量和推荐意见进行分级。
6、当有重要的新证据时要对原由指南进行合理的重新审议和修订。
此次IDSA指南侧重治疗建议，IDSA多学科指南小组，由感染病专家、药学专家、临床方法学专家组成。因为疫情进展迅速，全球蔓延趋势愈演愈烈，越来越多的研究迅速在网上和学术期刊上发表；然而，其中一些研究的质量不高，而且在没有足够的同行审查的情况下就预先发表了。负担过重的一线提供者和政策制定者很难及时了解新的文献，因此需要协会组织对现有研究进行严格评估，使用了一种严格的方法学过程来评估最好的证据并提供治疗建议。
非常遗憾，或许是因为时间紧迫，压力过大，或许是因为新冠的高质量证据非常有限，所以推荐建议没有达到读者的预期，但同时也出现了一些疏漏，现对指南提出一点思考，希望能够帮助大家阅读，有助于诊治新冠患者。再次建议各位读者指南应用需要结合国情个体化，不应只是看指南的推荐点，一定还要把推荐的原理、目前循证医学纳入的患者特征、主要的结果和不足都看透，这样我们才可以结合自己患者的实际情况，做出最佳的选择。
一、 全球COVID-19仍处于危急时刻，医生更需要的是什么？
IDSA关注COVID-19治疗方面，很遗憾因为的确缺少高质量的直接证据，所以似乎临床应用价值有限，需要充分权衡个体的情况，指定合适的治疗策略。因此该「指南」能否实现上文提到的指南的价值，就有待深究。其实COVID-19作为一种新的疾病，仍处于探索研究中，不仅仅治疗需要关注高质量的循证证据推荐，还需要关注诊断与鉴别诊断的问题，还需要在防护方面、支持管理策略等方面给予建议，这些都非常关键，不仅仅是治疗干预所能涵盖。所以推荐关注国内专家学者近期在《中华结核和呼吸杂志》发布的《新型冠状病毒肺炎防治专家意见》，在缺少高质量循证医学证据的情况下，专家意见可能更加务实，而且从疾病的病原特点、病理改变、流行病学特征、抗病毒治疗、支持治疗等方面的了解COVID-19更加实用。
二、 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）与新型冠状病毒病/肺炎（COVID-19）需要区分
该指南经常混淆上述概念，上述情况在我国新冠疫情早期也被讨论过，目前认识新冠病毒感染可能会造成全身性损害，如心肌、消化道等，甚至很多患者未表现为肺炎，有的只有消化道症状、低热等，因此目前官方定义为COVID-19（Corona Virus Disease 2019），我国仍沿用中文命名为新型冠状病毒肺炎。引起该病的病原体为新型冠状病毒（SARS-CoV-2），该命名由国际病毒委员提议，目前待确认。
指南原文中多次出现「……patients with COVID-19 infection」，笔者认为不太恰当，为明确概念可理解为「……patients with SARS-CoV-2 infection」或「COVID-19」。包括我国官方组织撰写指南也建议明确概念，尽量应用统一概念疾病命名COVID-19。
三、关于洛匹那韦/利托那韦的临床推荐意见值得商榷
首先需要更正一下IDSA对于洛匹那韦/利托那韦的评价证据，IDSA指南存在错误解读。实际上按照曹彬教授在NEJM发表的关于洛匹那韦/利托那韦临床研究结论，修正的ITT人群（mITT人群）可以缩短1天临床改善时间，也存在统计学的差异。曹彬教授建议「鉴于COVID-19的复杂性，建议临床医生在临床决策之前检查所有结果的所有数据（包括附录）」。
曹彬教授给《新英格兰医学杂志》主编Eric Rubin的一封信中说：「自从Lopinavir-Ritonavir（LOTUS China）发表以来，我们收到了来自世界各地的电子邮件，但对这项研究的大多数解释都是简单的「否定」。我们感谢那些理智的临床医生（Piero Dalerba, Kurt M, Kunz, Daniel Havlichek Jr, Salvatore Corrao, Alberto Carmona-Bayonas和他们的同事们）的意见，洛匹那韦-利托那韦在COVID-19中的临床疗效仍然存在不确定性。」
基于不同数据分析的结果显示的主要结果（临床改善时间）不同，这表明我们在解释研究结果时应该非常谨慎。经改良意向治疗（MITT）分析，剔除随机化24小时内死亡的3例未服用洛匹那韦的患者后，洛匹那韦/利托那韦组的临床好转时间比对照组缩短1天，差异有统计学意义（P＜0.05）。ITT分析中未得到有效结果的潜在原因之一可能是样本量太小。此外，我们招募的患者都是重病患者，从症状出现到用药的中位间隔时间为13天。疗程和剂量可能没有优化。根据本研究的初步观察，洛匹那韦/利托那韦组第14天约有45%的患者RNA检测为阳性，推测部分患者可能需要延长抗病毒治疗时间，或者把病毒核酸阴转率作为停止抗病毒治疗的标准之一。鉴于COVID-19的复杂性，我们建议临床医生在临床决策之前检查所有结果的所有数据（包括附录）。
根据不同结果和不同数据分析的结果，洛匹那韦-利托那韦可能仍然是治疗COVID-19的潜在抗病毒药物。世界卫生组织正在发起一项大型研究，将洛匹那韦利托那韦作为ARMS-2的一项。我们认为，更大样本量、更合适的患者、更早给药和延长疗程的临床研究可能有助于进一步评估该药物对COVID-19的疗效。
曹彬教授就IDSA指南出现的关于洛匹那韦的错误致信指南的通讯作者，来自美国克利夫兰医学中心资深感染病专家Adarsh Bhimraj教授。昨日曹彬已经收到Adarsh Bhimraj教授回复，Adarsh Bhimraj教授代表IDSA表示尽快修改文章中的错误。
附Adarsh Bhimraj教授给曹彬教授的回复邮件。
四、 疫情期间的指南到底能给医生什么指导？
在目前COVID-19大流行期间，当没有临床证明的确切有效的治疗方法时，可能会倾向于使用基于体外抗病毒活性的药物，或基于抑制炎症反应的药物，或基于有限的观察性研究的药物。疫情期间，观察使用没有对照的药物的疗效，临床结局选择病毒清除作为终点的话，会存在重大偏差风险的。所以进行对照研究，特别是随机对照临床试验（RCT）研究是非常珍贵的，以洛匹那韦/利托那韦研究为例，如果仔细分析所有数据的话，是能够使一部分患者获益的。这与指南追求的并不矛盾。
此外在当前大流行期间生产、综合和传播数据的紧迫性是可以理解的，因此大量研究可能未经过同行评价就被公开结论。这样的结果除了可能降低我们对现有确定性的证据的担忧之外，还可能会影响证据的可信度。为了展示有希望的数据，在获得认可的竞赛中，可能会增加发表正面结果而忽视负面结果的倾向。这更需要研究者耐心进行临床试验来解释科学问题。可是作为循证证据最好汇总的指南来说，如果都无法保证证据的质量，或者无法得到充足的证据时，临床实用价值就会下降，就会与迅速拨乱反正解决一线医生问题相出入。
当临床用药存在不确定的临床获益和推断可能的不良反应时，临床专家无法确定这些治疗是否利大于弊，招募COVID-19患者参加临床试验，而不是使用未经临床验证的治疗方法，将是道德和谨慎的做法。这一点需要医学科学工作者时刻谨记。保证患者安全比探寻可能的临床获益更加重要。有多个正在进行的试验，其中一些是适应性设计，这可能会迅速回答有关药物在治疗COVID-19患者中的有效性和安全性的紧迫问题。
因此笔者认为，疫情期间，如果没有确切有效的药物，通过设计规范标准的临床试验来回答科学问题是客观科学的，而不是一味追求指南的是与否，推荐级别去选择药物，如果没有药物使用，现有的支持手段可能是最安全的措施，道家所言，无为而治。
以瑞德西韦为例，该药是广谱抗病毒核苷酸药物，在体外对包括埃博拉病毒、马尔堡病毒、MERS冠状病毒、SARS冠状病毒、呼吸道合胞病毒、尼帕病毒和亨德拉病毒等一系列RNA病毒具有很强的体外活性。近期《新英格兰医学杂志》发表的一项同情治疗研究显示，53名重症COVID-19患者根据同情使用方案接受了瑞德西韦治疗，报告说，在中位随访18天后，68%的患者临床改善，死亡率为13%，毒副作用大致可以接受。但笔者认为这项研究还有很多没有问题没有回答，还需要等待科学的RCT研究结果，甚至有专家认为关于瑞德西韦的研究之所以发布只是一场Show，并不是严肃的科学努力。
上述内容，是笔者对疫情期间，各种指南或专家共识的个人的思考，如果作为管理性指南而言，专家共识有助于疫情期间统一思想共克时艰，但是如果作为临床治疗指南，包括IDSA治疗指南在内的很多指南并不能让我们满意，我们需要共同携手阻击新冠，这样的合作可以通过科学的临床研究，可以通过同行的经验分享实现。
新冠离我们每个人都不遥远，希望科学的态度和对真理的追求也不要被新冠疫情的严峻所磨灭。
作者介绍
王一民
中日医院呼吸与危重症医学科主治医师，中国医师协会呼吸分会青年委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青委副主委。