摘要

近年来，随着免疫治疗和呼吸介入治疗在肺癌治疗中快速发展，肺癌呼吸介入联合免疫治疗(以下简称“介免联合治疗”)的临床应用也随之增加，但国内外这方面的研究都尚处于探索阶段，缺乏相关的指南和共识，临床急需介免联合治疗方面的指导文件。为此，本共识从4个方向对介免联合治疗在肺癌全程管理中的应用进行评价，并达成一致：呼吸介入在肺癌诊断并指导个体化免疫治疗;治疗中央气道肺癌，降低体力活动状态评分，为后续免疫治疗创造条件;联合全身免疫治疗增强抗肿瘤效应;在免疫治疗呼吸系统相关不良反应的管理中可发挥重要作用。综合现有循证证据及专家意见，选择肺癌介免联合治疗适用人群的原则：首先考虑呼吸介入治疗的适用人群，再基于现有肺癌介入诊疗共识/指南的建议，结合现有介免联合治疗可能的获益和潜在风险的相关文献资料，综合决策。本共识还对介免联合治疗的方案、时机和并发症进行了论述。未来，需要在肺癌介免联合治疗方面开展更加深入的基础、临床研究。肺癌介免联合治疗的临床应用大有可为。

【关键词】肺肿瘤；呼吸介入；消融；免疫治疗；联合治疗

肺癌是全球性的健康问题，全球每年估计有200万新诊断肺癌患者，约一半发生于亚洲；2020年中国估计有820 000例新诊断肺癌和715 000例肺癌相关死亡病例［1］。肺癌中80%～90%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)［2-3］。大多数肺癌患者诊断时已处于不可切除晚期［4］；免疫治疗使得晚期NSCLC患者的生存率得以提高［5］，免疫检查点抑制剂已成为NSCLC标准疗法［6］，本文提到的免疫治疗仅针对免疫检查点抑制剂相关疗法。

近年来，呼吸介入诊疗技术飞速发展，在现代肺癌管理中的应用越来越广泛。现代呼吸介入技术应用场景多样，不仅可用于肿瘤微创活检，还可用于肿瘤局部治疗(如消融)，其有望与免疫治疗相结合，优化当前诊疗路径［7］。呼吸介入联合免疫治疗(以下简称“介免联合治疗”)有其独特的临床价值，但国内外该领域的探索都尚处于起步阶段，临床医生在进行相关诊疗工作时，没有规范性的文件进行指导，且对其临床获益和实践细节也有诸多未明确、有待探讨的部分。

在此背景下，中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组携全国多位肺癌诊疗领域专家共同编撰《肺癌呼吸介入联合免疫治疗临床应用专家共识》，旨在基于现有循证证据，在当前临床背景下，重点阐述介免联合治疗的意义、联合应用的场景，为临床医生提供现有基础理论、临床研究和临床实践的经验总结，完善诊疗思路、开拓临床思维。

1、介免联合治疗优化晚期肺癌管理

1.1 免疫治疗为晚期NSCLC患者开启长生存时代

我国43.7%的肺癌患者诊断时已为Ⅳ期，晚期占比远高于其他几种常见癌种［4］。总生存期（overall survival，OS）是反映患者生存获益的金标准，5年OS即意味着长期生存，而晚期肺癌的5年总生存率通常较低，因此延长生命是当前晚期肺癌的主要治疗目标之一［8-10］。驱动基因阳性的Ⅳ期NSCLC一线治疗方案首选靶向治疗，而程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）目前已成为Ⅳ期无驱动基因突变NSCLC的一线标准治疗方案［11］。

KEYNOTE系列的大型Ⅲ期、随机对照临床试验全面探索了晚期NSCLC各类人群中一线免疫方案的疗效和安全性。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407、KEYNOTE-189研究显示，无论单药或联合化疗，无论肿瘤细胞阳性比例分数 (tumor proportion score，TPS)的大小，无论组织学类型是鳞癌或非鳞癌，其OS较标准化疗均有显著改善，且不同人群均有5年长期随访数据：帕博利珠单抗一线单药治疗PD-L1 TPS≥50%和≥1%晚期NSCLC的5年总生存率分别为31.9%(化疗为16.3%)和16.6%(化疗为8.5%)；帕博利珠单抗一线联合化疗治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC的5年总生存率分别为18.4%(化疗为9.7%)和19.4%(化疗为11.3%)；此外，帕博利珠单抗一线联合化疗治疗PD-L1 TPS＜1%晚期NSCLC的5年总生存率为12.5%（化疗为9.3%）［12-16］。

截至2024年，国内已有9种免疫检查点抑制剂获批晚期NSCLC一线治疗适应证(帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、舒格利单抗、派安普利单抗和斯鲁利单抗)［11］，为中国患者提供了更多的选择。

1.2 呼吸介入技术在肺癌中可实现“一站式”管理

“Interventional Pulmonology,IP”是指涉及呼吸系统疾病的介入诊断和治疗操作的医学科学，即呼吸介入病学或介入肺脏病学［17］，在肺癌中，呼吸介入技术可以实现分期、诊断和治疗的“一站式”管理［18］。肺癌管理中可开展的相关呼吸介入技术见表1。

1.3 介免联合治疗对于肺癌全程管理的意义

如图1所示，介免联合治疗可从诊断、治疗、随访监测多个角度优化肺癌管理。例如诊断时，呼吸介入技术取样活检可以进行PD-L1等生物标志物的分子检测，以识别可从免疫治疗中获益的患者；治疗时，一部分适合免疫治疗的患者出现恶性中央气道狭窄(malignant central airway obstruction，MCAO)，美国东部肿瘤协作组体力活动状态(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)评分较高而无法耐受免疫治疗，呼吸介入技术可对气道狭窄进行治疗，为后续免疫治疗创造条件；通过呼吸介入技术开展局部消融治疗时，适合免疫治疗的患者在此基础上联合治疗，可以增强抗肿瘤反应，促进长期的肿瘤控制；随访监测时，免疫治疗期间的疗效评估、肿瘤假性进展、肺部不良事件的鉴别诊断等都需要呼吸介入技术及时进行干预管理。

肺癌中介免联合治疗的临床应用范围非常广泛，不同临床应用的实践将在第二部分详细介绍。

2、介免联合治疗的肺癌临床应用场景

2.1 呼吸介入技术检查结果指导肺癌个性化免疫治疗

精准治疗时代，单纯的肺癌诊断已无法满足临床需求，通过呼吸介入技术获得足够的病理组织标本评估分子分型，可以准确指导后续治疗［18］。随着精准分子检测需求的增加，越来越多的肺癌患者接受活检以指导治疗，其中，肺癌患者接受传统手术活检发生不良事件的风险较高，而新型呼吸介入技术用于肺癌活检的安全性优于手术活检［24］，如表1所示，多种呼吸介入技术都可以应用于肺癌活检。

2.1.1 呼吸介入技术用于肺癌活检的原则

2.1.1.1 根据病灶受累部位选择恰当的活检技术

考虑肺癌时需要进行活检明确诊断，首选侵入性最小且收益最高的技术：中央型和支气管内受累的患者应选择经常规支气管镜检查；外周结节则考虑导航支气管镜检查、径向超声支气管镜或经胸壁针吸活检术（transthoracic needle aspiration，TTNA）；怀疑有淋巴结病变的患者应行经支气管针吸活检术、经支气管镜腔内超声（endobronchial ultrasonography, EBUS）检查术或纵隔镜活检等；对于临床高度怀疑侵袭性晚期疾病的患者，选择活检部位前可先行正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)。如果对转移部位进行活检在技术上困难或风险很大，则可仅对原发肺病变或纵隔淋巴结活检取样［25］。

2.1.1.2 活检取样时需获取足够的样本

对于活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切取需要诊断组织学类型和进行分子检测的样本量，样本不足时考虑再次取材。诊断为晚期NSCLC时即应进行EGFR突变、ALK和ROS1融合等检测；对患者进行PD-L1检测可能对后续治疗提供有用的信息［11］。

2.1.2 呼吸介入技术用于PD-L1分子检测的优势

NSCLC的PD-L1表达存在空间和时间异质性，而且鳞癌的PD-L1表达通常较腺癌异质性更高［26］，呼吸介入技术在PD-L1表达的检测中具备独特的价值，可以在一定程度上解决其空间异质性和时间异质性的问题。

2.1.2.1 呼吸介入技术可以克服NSCLC中PD-L1表达的空间异质性

空间异质性主要包括3种情况，肿瘤内异质性(1 cm2肿瘤区域内)、肿瘤间异质性(原发肿瘤、转移淋巴结)和原发肿瘤与继发肿瘤的异质性［27］，活检时可能需要多个样本，避免出现误差［28］。呼吸介入技术可以通过灵活的取样方式实现原发灶与淋巴结的一站式检测、同一肿瘤部位的多点检测和多原发肿瘤部位组织的同步获取。

2.1.2.2 呼吸介入技术可以克服NSCLC中PD-L1表达的时间异质性

时间异质性指PD-L1表达随着时间的变化而变化，包括肿瘤复发转移进展过程中的异质性和肿瘤治疗前后的异质性。研究显示早期腺癌的PD-L1 TPS通常低于晚期腺癌，而鳞癌中PD-L1 TPS的变化与疾病分期却无明显关联；且化疗、靶向治疗、免疫治疗后，均有可能导致PD-L1表达发生变化；因此单次检测结果可能无法完全反映其真实状态，需要二次活检甚至多次活检［29-30］。呼吸介入技术因其微创性可以进行多次检测，从而动态跟踪PD-L1表达的变化。而且，再次或多次活检可以克服时间异质性，有助于提供更准确的评估，以指导个性化治疗。

2.1.2.3 呼吸介入技术应用于肿瘤组织中PD-L1表达的检测

目前多种呼吸介入技术都可用于肿瘤组织中PD-L1表达的检测，其中超声引导下经支气管针吸活检（endobronchial ultrasound-guided trans-bronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）能以较低的侵入性获取高质量的病理标本，获取的标本不仅可用于肿瘤的诊断、分期，还可以同时进行分子分型，是肺癌管理中分子检测的常用技术［31-32］；EBUS-TBNA可以对每个淋巴结进行多次穿刺、定向穿刺特定淋巴结和对同一患者重复检测，EBUS-TBNA联合快速现场评估(rapid on-site evaluation，ROSE)还可以提高分子诊断的效率［31］；英国和美国的大样本、多中心研究结果显示，超声内镜检查术、常规支气管镜活检、CT引导下活检和手术活检等用于PD-L1检测的成功率相当［33］。

2.1.2.4 呼吸介入技术应用于其他免疫治疗标志物的探索

一项研究纳入手术切除的NSCLC患者标本，对比了手术切除和支气管镜活检获取的PD-L1拷贝数与PD-L1肿瘤细胞染色和炎症基因表达的关系，结果显示PD-L1拷贝数与PD-L1 TPS表达呈正相关，且不同肿瘤部位的PD-L1拷贝数异质性非常低，因而PD-L1拷贝数有潜力作为预测免疫治疗反应的生物标志物［34］；此外，一项前瞻性观察研究对比了肺癌患者中患侧和对侧获取的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及外周血中T细胞的浸润特征，结果发现晚期肺癌患者的BALF中，T细胞呈现衰竭特征，而且患侧BALF中的T细胞密度与临床病理特征之间存在相关性，特别是与PD-L1 TPS之间的相关性，这提示BALF有可能发挥一定的预测价值［35］。

2.1.3 呼吸介入技术指导个性化免疫治疗的策略

2.1.3.1 NSCLC全程管理期间进行活检的关键时机和意义

NSCLC患者进行病理活检的目的通常包括3种：作为NSCLC的初步诊断并保留组织样本用于分子检测，切除标本用于组织学分型和已确诊NSCLC的情况下进行分子检测［25］。根据目的的不同，进行呼吸介入技术取样活检的价值和意义也有区别。

基线评估/诊断：建议ⅠB期以上的NSCLC都应进行活检［25］。基线活检取样不仅可以进行肺癌的诊断分期，还可以识别患者是否能从分子靶向治疗和免疫治疗中获益，驱动基因阳性和驱动基因阴性患者的治疗策略也大相径庭。

围手术期：建议ⅠB期以上的患者进行术前活检，以评估是否可以进行新辅助治疗［25］；有研究提示，PD-L1 TPS≥50%的患者术后复发的风险显著升高，因而可用于识别术后复发风险增加的NSCLC患者［36］。

立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）前：建议应在SBRT前确认NSCLC的组织学类型［25］。

局部治疗后：有研究证实，NSCLC患者经支气管镜热消融后PD-L1表达发生了变化［37］。

活检样本不足时：晚期或转移性疾病患者没有足够的样本进行EGFR突变和ALK融合等所有分子检测时，获取的组织样本无法完成所有推荐的生物标志物检测时，均可考虑再次活检［11,25］。

疾病进展后：一线化疗前未明确基因型，进展后需再次活检以明确基因型；靶向治疗进展后，需再次进行组织活检；一线治疗进展后不仅需要对生物标志物进行检测评估，还需再次活检以排除小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)转化［11,25］。

肺部不良事件的诊断和鉴别诊断：建议免疫治疗期间如发生≥2级肺部不良事件，可考虑行支气管肺泡灌洗或经支气管镜肺活检［38］评估肺部病变的性质。

随访评估：免疫治疗期间，有时会出现肿瘤假性进展，即肿瘤病灶区域肿瘤细胞消退，大量免疫细胞浸润，但在影像学上表现为肿块增大，导致免疫治疗的疗效难以被评估，而经支气管镜检查时，尤其是通过窄带成像和自荧光成像等辅助技术，可以直观地观察到免疫治疗过程中支气管内发生的变化，并可同步活检取样用于病理评估，准确地判断患者治疗疗效和疾病状态，因而在免疫治疗期间可以动态应用支气管镜检查辅助进行疗效评估和随访［39］。

综上所述，肺癌管理期间不同时机进行活检都有其独特的价值，包括及时识别免疫治疗的获益人群、评估疗效、预后预测、确认复发和转移、鉴别诊断等。

2.1.3.2 小活检样本用于PD-L1评估的取样数量

PD-L1免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)可被用作生物标志物来预测免疫治疗的反应等，准确的PD-L1 IHC有助于指导治疗并进行预后预测。以1%为PD-L1表达阈值时，小活检样本与手术样本的PD-L1检测结果基本保持一致，但以50%为阈值时，两者差异较大，因此晚期NSCLC患者选择一线治疗时，可能需要多个活检样本避免出现误差［28］。对于PD-L1阳性(≥1%)和PD-L1高表达(≥50%)肿瘤的判定，应至少需要3～4个小活检样本，才能保证PD-L1检测的准确性［40-41］。

2.1.3.3 ROSE的价值

ROSE是一种在采集标本(穿刺、活检、刷检等方式)时，对标本满意度、初步诊断、优先策略进行快速评估，反馈指导下一步操作的技术。理论上，使用ROSE可以提高介入呼吸系统疾病的诊断效率，减少手术时间和活检样本数量，进而减少介入手术并发症的发生；ROSE技术联合EBUS-TBNA或常规经支气管针吸活检可以减少不必要的穿刺，减少手术相关并发症，指导现场手术过程，提高阳性率的诊断［42］。建议有条件时使用ROSE，可提高肺癌诊断和分子诊断的效率［25］。

2.1.3.4 纵隔疾病中EBUS-TBNA联合经支气管镜冷冻活检可以提高样本对PD-L1 IHC检测的适用性

一项多中心随机对照研究显示，EBUS-TBNA联合冷冻活检相对EBUS-TBNA不仅显著提高了纵隔疾病的诊断率，还提高了分子检测和PD-L1 IHC的样本适用性，并具有相似的安全性。该研究证实了标准EBUS-TBNA联合冷冻活检对纵隔疾病的一线诊断价值［43］。

EBUS-TBNA联合纵隔冷冻活检对于一些活检取样困难的NSCLC患者有独特的价值。有病例报道显示，在胸膜穿刺、EBUS-TBNA联合ROSE和CT引导TTNA均取样失败后，采取EBUS引导下经支气管镜淋巴结冷冻活检获取到了足够的组织样本［44］。

2.2 呼吸介入技术为免疫治疗创造条件

2019年英国研究报道，Ⅳ期NSCLC诊断时出现中央气道狭窄的比例高达38.6%，且部分患者会在病程中逐步进展为中央气道狭窄［45］；肺癌导致的中央气道狭窄属于MCAO，会引发一系列呼吸困难、咯血、阻塞性感染、窒息等严重症状，导致生活质量显著变差［46］，出现MCAO的患者通常有较高的ECOG PS评分（≥2分)和死亡风险［45］；且ECOG PS评分≥2分的患者被大多数晚期NSCLC的临床试验排除，免疫治疗的疗效和安全性都不确定，临床治疗选择有限［47］；但经支气管镜介入治疗可以显著改善MCAO症状，延长生存期，并显著降低ECOG PS评分［48-50］，从而使患者获得开展免疫治疗的机会。

2.2.1 根据MCAO的病变特征选择呼吸介入技术

毋庸置疑，各类治疗性支气管镜手术(气道支架置入术、机械切除术、冷冻消融、电外科切除术、球囊扩张术和激光消融术等)都可以快速改善MCAO的症状、呼吸功能、运动能力和生活质量，且研究证实其治疗效果可以长期持续［49,51］。

支气管镜治疗是MCAO急性期治疗的基石，MCAO通常可根据肿瘤侵犯支气管的特征分为3类，不同部位的阻塞应选取不同的呼吸介入治疗技术(图2)［46］。

2.2.2 呼吸介入治疗MCAO后联合全身治疗可改善预后

有研究显示，治疗前因ECOG PS评分高无法接受全身治疗的MCAO患者，在呼吸介入治疗后，70%接受了免疫治疗等全身性治疗［50］；而呼吸介入治疗后接受了辅助治疗(放疗、化疗等)的患者相对未接受辅助治疗的患者生存率显著升高［52］。

一项研究对呼吸介入治疗的MCAO患者进行了长期随访，结果显示，呼吸介入治疗后效用维持了一段时间，随后在生命终点到来前都出现了治疗效用的显著下降，总体患者的中位生存期为179 d(95%CI：107～271 d)，而呼吸介入治疗后接受化疗的患者死亡风险显著降低了58%(HR=0.42，95%CI：0.26～0.69)［49］；还有一项研究直接对比了有支气管内恶性肿瘤的患者接受经支气管镜冷冻治疗联合或不联合化疗的疗效和生存情况，结果显示经支气管镜冷冻治疗改善患者ECOG PS评分后接受化疗的患者较单独冷冻治疗延长了近2倍的OS［53］。

2.2.3 呼吸介入治疗MCAO后提升联合免疫治疗的可行性

晚期NSCLC中鳞癌所占比例通常低于非鳞状NSCLC［54］，而发生MCAO的肺癌患者中，却是鳞癌更为常见［55］，真实世界研究中，接受了一线化疗的Ⅳ期鳞状NSCLC患者中位无进展生存期(progression free survival,PFS)仅为3.9个月［56］，而基于免疫治疗的方案使Ⅲ～Ⅳ期鳞癌患者中位PFS达到14.3个月［57］。

晚期肺癌患者往往因为MCAO等气道症状导致呼吸衰竭，病情危重，来不及接受化疗、靶向和免疫治疗等抗肿瘤治疗，而呼吸介入技术可以为这类患者创造条件，因此，MCAO患者经支气管镜治疗后，有条件的NSCLC患者可考虑化疗、靶向和免疫治疗等长期治疗［46,53,58-60］。但是，该领域目前相关临床经验有限，期待在前瞻性研究中对合并MCAO的NSCLC患者的最佳管理策略进一步探索。

2.3 呼吸介入消融治疗联合免疫治疗增强疗效

临床实践中，肺癌患者受限于年龄、肿瘤部位和合并症等因素而无法接受手术治疗，因而通过介入技术进行局部治疗有重要的临床意义［61-63］。肿瘤中的介入治疗包括热消融(热消融即指能力依赖型消融，包括射频/微波/高强度聚焦超声/激光消融［64］)、冷冻消融、近距离放疗、化疗消融、光动力等消融治疗和血管介入治疗等［23,63］。肺癌中的介入治疗主要包括经支气管镜消融、经皮消融和血管介入治疗。

2.3.1 呼吸介入消融治疗联合免疫治疗机制

目前从生物学角度可将癌症分为4种免疫表型，即热肿瘤、T细胞排斥肿瘤、免疫抑制肿瘤和冷肿瘤。在免疫治疗的基础上联合其他疗法增强疗效的核心原理可能与其他治疗可将对免疫治疗无反应或低反应的肿瘤表型(T细胞排斥肿瘤、免疫抑制肿瘤和冷肿瘤)转换为热肿瘤有关［63,65］：针对肿瘤的局部消融治疗引起组织坏死、细胞凋亡等损伤，肿瘤抗原释放，从而促进T细胞活化、增殖，体液免疫、抗肿瘤免疫反应随之增强，表现为T细胞浸润和PD-L1等表达增加，在此条件下联合免疫检查点抑制剂，可进一步增强T细胞的活性，增强对肿瘤的杀伤作用［7,20,23,66-68］。

免疫治疗联合射频消融、冷冻消融、微波消融和光动力治疗等介入手段都可增加T细胞活性，增强抗肿瘤作用，从而使肿瘤缩小［68-70］；接受免疫治疗失败的晚期NSCLC患者中原发灶进展更常见，因此针对肿瘤病灶进行局部治疗有可能提高免疫治疗的成功率［71-72］。

2.3.2 呼吸介入消融治疗联合免疫治疗的生存获益

临床数据提示肺癌接受介入消融治疗有疗效获益：未接受治疗或仅接受化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受消融治疗可延长OS，提高5年总生存率［73］，早期原发性NSCLC患者接受射频消融治疗和手术治疗的长期生存结果相似［74］。且外放射治疗/消融联合全身治疗较全身治疗组的总生存率更高，其中全身治疗包括单药和多药治疗，消融包括冷冻消融、激光消融和射频消融［75］。

肺癌中介免联合治疗的疗效探索正在验证：其他癌种中已有多项小样本临床试验和动物研究报道了介免联合治疗改善了免疫应答和生存获益［68］，近期，一项回顾性研究结果显示，Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者在CT图像引导下经皮微波消融后5～7 d接受程序性死亡受体1抑制剂单药或联合化疗/靶向治疗，中位PFS达11.8个月，中位OS未达到［76］。

肺癌中介免联合治疗的临床研究尚处于起步阶段，期待后续前瞻性的临床试验对其疗效和安全性进一步验证(表2)。此外，虽然肝动脉插管化疗栓塞术在肝细胞癌中证实了其联合免疫治疗的疗效和可行性［91］，但肺癌中血管介入联合免疫治疗的临床研究较少，其疗效和安全性有待进一步探索(表3)。目前，大部分正在进行的介免联合治疗临床试验都是小型、Ⅱ期、单中心随机对照试验，CRYOMUNE研究（NCT04339218）是其中仅有的一项较大样本量的Ⅲ期随机对照临床试验，该研究预计2025年8月完成，主要终点为1年总生存率，旨在评估组织学亚型为腺癌的转移性NSCLC患者一线冷冻消融联合帕博利珠单抗和化疗相对于帕博利珠单抗加化疗方案是否有生存获益［77］。

对于肺转移瘤患者，建议消融后可根据病情选择免疫治疗［64］。对于肺癌患者来说，介免联合治疗有可能扩大受益的患者群体，增强治疗效果，进一步延长生存，多学科联合治疗也是一种必然的趋势。

2.3.3 呼吸介入消融治疗联合免疫治疗的临床实践问题

虽然有个别回顾性研究发现介入消融联合免疫治疗有较好的生存获益［76］，但肺癌中的介免联合治疗仍然需要高质量的前瞻性研究来验证其疗效和安全性，且介免联合治疗还有很多尚未解决的临床实践问题，例如介免联合治疗的时机和顺序、人群选择、联合介入消融技术的选择、免疫治疗的药物选择等。本共识根据现有证据对其时机和适用人群进行了以下尝试性探讨。

2.3.3.1 介免联合治疗的时机

表4列举了多项正在进行中的介免联合治疗的临床试验，不同试验方案中对于介免联合治疗时机的设定有所区别，大致可分为同步和序贯。其中NCT03769129研究根据联合时机将患者分为两组，分别评估了微波消融后进行帕博利珠单抗治疗或帕博利珠单抗治疗后进行微波消融并继续维持帕博利珠单抗治疗两种联合方案下患者的2年总生存率（主要终点），主要终点的完成时间预计为2026年11月1日［80］。

2.3.3.2 介免联合治疗的适用人群特征

有研究分别总结出了适合外放射治疗/消融+全身治疗和全身治疗的2组患者特征：对于具有T1～2、N0～1、寡转移和鳞癌特征的患者来说，局部介入联合全身治疗可以显著改善生存；而具有T3～4、N2～3、≥2个远处转移和腺癌特征的患者接受单独全身治疗的生存预后更佳［75］。

基于当前循证证据，临床实践中考虑介免联合治疗时，可以首先在介入治疗适用人群中，基于现有肺癌介入诊疗共识/指南的建议，结合现有介免联合治疗可能的获益和潜在风险的相关文献资料，综合决策。

2.4 呼吸介入技术管理免疫治疗期间的呼吸系统相关不良事件

2.4.1 免疫治疗期间需要高度关注呼吸系统相关不良事件

合并症是影响肺癌患者预后的关键因素之一［95］，加拿大国家癌症研究所数据显示，31%的NSCLC患者入组时存在合并症，且老年患者的合并症相关评分(Charlson合并症指数评分)更高，评分高的患者死亡风险也更高［96］；我国肺癌人群趋于老龄化［97］，肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、胸膜疾病、呼吸衰竭等是老年肺癌患者的常见肺部相关合并症［98］。

肺癌患者不仅肺部病变发生概率高，存在吸烟史的可能性也更高，这进一步导致他们更容易受到治疗影响产生肺毒性，化疗、放疗、靶向治疗等都会导致肺癌患者发生肺毒性反应，出现各类呼吸道的不良事件［99］。

此外，免疫治疗期间可能会发生独特的不良反应——免疫相关不良事件(immune-related adverse event，irAE)［100-101］，irAE具有器官特异性，与其他癌种相比，NSCLC患者的呼吸系统irAE的发生率显著升高［102-103］，发生呼吸系统irAE患者的死亡风险高达30.64%，需重点关注。常见的呼吸系统irAE有呼吸困难、肺炎、间质性肺炎、胸腔积液［104］；一项meta分析统计了免疫治疗期间呼吸系统的irAE，常见的10种irAE为肺炎(2.14%)、呼吸困难(1.62%)、肺栓塞(1.51%)、胸腔积液(1.21%)、慢性阻塞性肺疾病加重(1.1%)、呼吸衰竭(0.82%)、咯血(0.69%)、间质性肺疾病(0.43%)、肺出血(0.39%)和气胸(0.36%)［105］。

呼吸介入技术可用于肺炎、气道-食管瘘、支气管-胸膜瘘、肺脓肿引流、呼吸困难、中央气道狭窄、胸腔积液、气胸等多种呼吸系统不良事件的诊疗［19,106-107］，经支气管镜和内科胸腔镜的呼吸介入诊疗技术可用于处理免疫治疗期间呼吸系统irAE。

2.4.2 呼吸介入技术诊断和治疗免疫相关呼吸系统不良事件

2.4.2.1 免疫检查点抑制剂相关肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)

CIP是临床管理的难点和重点，有研究显示，接受免疫治疗发生irAE的NSCLC患者中，68.4%的3～4级irAE均为CIP［108］。CIP初期症状容易与肺癌症状混淆，也难以与感染性肺炎相鉴别，需要通过肺功能检测、胸部CT和支气管镜检查(支气管肺泡灌洗、活检)等多种手段及时检测/诊断［109-111］，一旦延误诊疗，进展为致命性CIP的患者中位OS不到1个月［112］。

CIP通常没有特异性的临床症状、特征性CT表现或血清学标志物，因此免疫治疗期间，当患者出现呼吸急促、干咳或无症状的低氧血症或发热、胸痛等非特异性症状时，就需要考虑肺炎的可能性，尤其是双免方案比单一免疫治疗的CIP风险更高［105,110,113-114］。

CIP主要表现为肺间质疾病［111］，其影像学表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎，需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展和弥漫性肺泡出血相鉴别。基于常见不良反应术语评定标准第5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0，CTCAE v5.0)进行分级，CIP≥2级时，建议除了常规检查，还需要酌情通过支气管镜或支气管镜肺泡灌洗或活检(不典型病变部位)来明确诊断；但是当影像学特点比较符合肺炎表现时，通常不建议行活检［113］。

CIP与感染性肺炎鉴别困难，且难治性CIP通常缺乏挽救治疗的机会［110］。大型前瞻性研究和meta分析都已经证实，经支气管镜冷冻活检在间质性肺疾病中具有较高的诊断率和可靠的安全性，可替代外科肺活检［115-116］；而支气管镜肺泡灌洗可用于支持或排除特定的诊断，通常通过BALF中不同的细胞浸润模式可以识别不同类型的间质性肺疾病［117］。一项研究分析了12例CIP患者的BALF模式，发现其主要模式表现为淋巴细胞比例显著增加，10例患者的BALF中淋巴细胞的比例增加超过了20%［118］。鉴于活检具有侵入性，光学相干断层扫描和激光共聚焦显微内镜等可视化影像辅助支气管镜检查技术在肺癌和间质性肺疾病等疾病的诊断中也在逐步发挥作用，但大多数相关研究仍处于探索阶段，有待大型研究进一步验证其诊断的敏感度和特异度［119］。

建议疑似CIP的患者应在呼吸道可控的情况下尽早进行支气管镜检查，以明确诊断。支气管镜检查通常包括3种检查方式：（1）通过支气管镜采集深部分泌物；（2）通过支气管镜肺泡灌洗评估肺泡淋巴细胞炎症；（3）经支气管镜肺活检进行病理检查［110］。

2.4.2.2 免疫治疗相关胸腔积液

免疫治疗期间出现的胸腔积液可以通过糖皮质激素治疗缓解［120-121］，临床试验中免疫治疗的胸腔积液的发生率略高于化疗，总体发生率为1.17%～1.68%［105］。胸腔积液的病因多种多样，临床诊断有一定挑战性［122-123］，不同情景下检查/诊断胸腔积液的临床路径如表5所示［123］。

CT引导TTNA、EBUS-TBNA和超声引导下穿刺切割活检术(cutting needle biopsy，CNB)可作为临床路径中的初始检查，在内科胸腔镜检查前进行支气管镜检查和针吸活检可提高胸腔积液的诊断率［123］。

2.4.2.3 气管/支气管瘘

免疫治疗会导致肿瘤体积减小，这种抗肿瘤反应可能会引起气管与邻近器官组织之间形成瘘管，免疫治疗期间可能会发生气管/支气管食管瘘、气管/支气管纵隔瘘和支气管胸膜瘘，而既往放化疗或支架置入也是瘘形成的危险因素。大部分患者可通过气管和（或）食管支架术、支气管封堵术或支气管胸膜瘘补救性肺叶切除术等方法得到缓解或稳定；少部分患者由于位置特殊等原因无法放置支架，只能接受保守治疗［124］。近年来经支气管镜结合干细胞再生医学方法也取得了一定的效果［125-126］。

2.4.2.4 其他免疫治疗相关的改变

免疫相关的肺结节，即结节病样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液，也与免疫治疗相关，临床表现多样且具有个体特异性，通常包括咳嗽、喘息、气短、胸闷、乏力、胸痛或完全无症状。影像学表现为纵隔淋巴结肿大、肺密度不均匀等，与疾病进展类似。通过超声支气管镜细针抽吸或经支气管镜肺活检发现明确的上皮样非干酪性肉芽肿，有助于诊断［113］。

结节病样肉芽肿反应：免疫治疗相关的肺部结节病样肉芽肿反应通常表现为肺部局灶性区域呈结节状或圆形实变，但影像学上没有新的或增大的淋巴结肿大［127］，与恶性淋巴结相比，结节病样肉芽肿反应中＞1 cm的淋巴结较多，且多为双侧，但总体积较小［128］。结节病肉芽肿样反应容易与复发转移性疾病相混淆，因而需要取样活检排除肿瘤进展［129-130］，EBUS-TBNA安全且微创，可以用于区分结节病样肉芽肿反应和肿瘤进展，敏感度为 75%～90%，特异度高达100%［128,131-136］。此外，通过活检诊断结节病样肉芽肿反应并不能明确排除共存恶性肿瘤的可能性，特别是当存在伴随的持续性或进行性增大病灶，需高度怀疑。如不对称胸部淋巴结肿大、共存胸外淋巴结肿大或新发的淋巴结肿大时，建议对肺结节重新进行病理学评估［128］。

免疫治疗相关气道疾病：免疫治疗过程中可能会出现7类情况，包括气道炎症性疾病、神经肌肉疾病、假性进展、超进展、抗肿瘤反应、超敏反应和感染［124］。经支气管镜检查、经支气管镜活检和支气管镜肺泡灌洗等呼吸介入技术在这些气道疾病的诊断与鉴别诊断中都可以发挥相应作用［137］。例如气道炎症性疾病包括嗜酸性粒细胞疾病和非嗜酸性粒细胞疾病，嗜酸性粒细胞浸润是嗜酸性粒细胞气道疾病的典型特征，而经支气管镜活检显示CD8+为主的淋巴细胞炎症是非嗜酸性粒细胞气道疾病独特病理特征［124］。

3、介免联合治疗肺癌临床应用展望

3.1 肺癌介免联合治疗规范化进展

3.1.1 介免联合治疗适用人群的选择

随着精准化医疗的推进，任何治疗手段都需要精准化、规范化地选择其适用人群。如前所述，适用于免疫治疗或介入消融的肺癌人群在多部指南中都已经有了较为成熟的论述［11,25,64］，综合现有循证证据和专家意见，选择肺癌介免联合治疗的适用人群的原则：首先考虑呼吸介入治疗的适用人群，再基于现有肺癌介入诊疗共识/指南的建议，结合现有的介免联合治疗可能的获益和潜在风险相关文献资料，综合决策。

目前可以尝试介免联合治疗的具体场景包括但不限于：（1）适用免疫治疗但身体功能受限(MCAO等导致ECOG PS评分高)，需要呼吸介入改善现状，为后续免疫治疗创造条件的患者；（2）对免疫治疗反应不足的冷肿瘤患者，可尝试通过呼吸介入消融联合免疫治疗增强抗肿瘤反应，实现协同增效；（3）具有T1～2、N0～1、寡转移和鳞癌特征的NSCLC患者；（4）适用呼吸介入消融治疗的转移性病灶等。

3.1.2 介免联合治疗时机的探索

目前介免联合治疗时机仍在探索中，可能要等到一系列临床试验结果出来后才能对联合治疗的时机做初步指导。但放疗联合免疫治疗的探索相对较多，有可以借鉴的思路。一项Ⅰ期随机对照试验研究对放疗和免疫治疗联合时机进行了探索，将肿瘤非整倍体作为生物标志物，结果显示免疫冷肿瘤、高度非整倍体的转移性NSCLC患者接受同步治疗时抗肿瘤反应和总生存都优于序贯治疗的患者，而对于非整倍体少的肿瘤患者不同联合治疗时机的生存结果并无显著性差异，且与单独免疫治疗相比也并未改善预后［138］。该研究也提示在今后的介免联合治疗工作探索中，可从这个角度去思考问题。

3.1.3 介免联合治疗方案的选择

介免联合治疗的方案选择，除了考虑免疫药物，还需要考虑到不同的消融方式。冷冻消融的疗效优于射频消融［139］；而微波消融和射频消融之间的疗效优劣尚存在较大争议［140-142］。此外光动力治疗对于早期中央型肺癌有明确的根治效果，光动力联合手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等全身性治疗对于NSCLC也都有很好的治疗前景［143］。

血管介入消融中的支气管动脉灌注术（bronchial arterial infusion,BAI）和支气管动脉化疗栓塞术（bronchial arterial chemoembolization,BACE）目前在临床中的应用也越来越多，BAI在中央型肺癌方面疗效优异、缩瘤效果突出，可改善局部症状、ECOG PS评分［144］，而BACE非常适合肺癌并发咯血特别是大咯血的患者［145］，BAI和BACE不仅可以联合免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、抗血管药物等多种全身性治疗，还可以与局部消融联合应用［146-147］。两项回顾性研究分析了局部晚期和晚期NSCLC患者，这些患者接受了BACE联合碘125（125I）粒子植入近距离放射治疗，结果显示联合治疗带来了更好的PFS和OS［148-149］。

总之，消融技术的选择和使用应考虑靶肿瘤大小、位置、并发症风险，以及临床医生专业知识和（或）技术掌握的熟悉程度［64］。

3.2 SCLC中免疫治疗联合呼吸介入治疗可行性探索

SCLC作为一种难治性肿瘤，治疗进展缓慢，免疫治疗打破了SCLC的治疗瓶颈，免疫联合化疗已成为广泛期SCLC的标准一线治疗手段［11］。有研究发现炎症型SCLC（Ⅰ亚型，不表达ASCL1、NEUROD1和POU2F3 3种转录因子）有更多的免疫细胞浸润，高表达免疫应答相关基因，回顾性分析发现与其他亚型相比，Ⅰ亚型患者接受免疫治疗获益更显著［150］，提示Ⅰ亚型可能是SCLC免疫治疗获益的人群，但仍需要进行大样本的前瞻性研究进行验证。介入消融在SCLC的临床试验中较为有限，小型回顾性研究显示，局限期SCLC患者接受经皮热消融的预后要远远好于广泛期SCLC［151］。SCLC中介免联合治疗相关临床研究和循证证据较少，有待未来进一步探索。

3.3 介免联合治疗的并发症

整体来说，介免联合治疗的安全性好。由于介入治疗和免疫治疗的作用机制、治疗路径不同，介免联合治疗过程出现的并发症主要是各自的并发症，联合治疗引起的并发症未见明确报道。从理论看，对于免疫治疗是否影响介入治疗后出现感染的风险，出现irAE等情况时进行肿瘤介入消融的范围设定、消融效果评估等问题，都需要临床进一步观察。当然，随着临床开展介免联合治疗的不断增多，也有可能发现相关的并发症。

4、总结

肿瘤免疫治疗的兴起开创了肺癌“长生存时代”，呼吸介入技术的发展为肺癌精准诊断和全过程管理提供了支撑平台。介入技术与免疫治疗的联合已经是目前肺癌诊疗中广泛应用的临床工作模式，并积累了大量临床成功病例。基于专家的临床实践和现有文献报道，本共识并达成一致：呼吸介入在肺癌诊断并指导个体化免疫治疗;治疗中央气道肺癌，降低ECOG PS评分，为后续免疫治疗创造条件;联合全身免疫治疗增强抗肿瘤效应;在呼吸系统irAE的管理中可发挥重要作用。选择肺癌介免联合治疗适用人群的原则：首先考虑呼吸介入治疗的适用人群，再基于现有肺癌介入诊疗共识/指南的建议，结合现有介免联合治疗可能的获益和潜在风险的相关文献资料，综合决策。介入诊疗技术有很强的个体化应用特点，对其在肺癌治疗，尤其与免疫治疗联合应用时的患者选择、适宜技术、应用时机、风险管理等方面开展高质量临床研究将是下一步工作的重点。伴随现代医学的发展，多学科综合管理平台的构建将是肺癌诊疗的必然趋势和实现患者“高质量长生存”的必要条件，介免联合治疗在其中将占据越来越重要的作用。

共识编写组组长：李时悦（广州医科大学附属第一医院），董宇超（海军军医大学第一附属医院）

执笔专家(按姓氏汉语拼音排列)：蔡志刚（河北医科大学第二医院），曹立明（中南大学湘雅医院），陈恩国（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），郭述良（重庆医科大学附属第一医院），孙加源（上海交通大学附属胸科医院），肖奎（中南大学湘雅二医院），许飞（深圳市宝安区人民医院），叶贤伟（贵州省人民医院），张楠（应急总医院），张晓菊（河南省人民医院），赵静（中国医学科学院北京协和医院），周承志（广州医科大学附属第一医院）

参与编写及讨论专家(按姓氏汉语拼音排列)：白冲（海军军医大学第一附属医院），操乐杰（中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院），陈愉（广州医科大学附属第一医院），宫亮（陆军军医大学第一附属医院），柯明耀（厦门医学院附属第二医院），李国平（成都市第三人民医院），李满祥（西安交通大学第一附属医院），林心情（广州医科大学附属第一医院），罗为展（广州医科大学附属第一医院），石荟（海军军医大学第一附属医院），孙沁莹（海军军医大学第一附属医院），项轶（上海交通大学医学院附属瑞金医院），徐智（陆军军医大学第二附属医院），周锐（中南大学湘雅二医院）

（参考文献略）

作者信息：中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组；通信作者：李时悦,Email:lishiyue@188.com;董宇超,Email:dongyc1020@aliyun.com

基金项目：广州国家实验室专项（GZNL2023A03003）；广东省普通高校创新团队项目（2021KCXTD028）；上海市科学技术委员会重大专项课题（19411950402）

引用本文：中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组.肺癌呼吸介入联合免疫治疗临床应用专家共识[J].国际呼吸杂志,2025,45(1):8-25.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20240618-00362.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」

原链接戳：【指南与共识】肺癌呼吸介入联合免疫治疗临床应用专家共识

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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