摘要

随着对急性呼吸窘迫综合征认识的不断深入，发现其作为一种异质性很强的临床综合征，存在不同的临床亚型。现就近年来其主要的临床分型进行综述，有助于理解其异质性并识别不同类型的患者，有益于进一步开展个体化治疗的临床研究。

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）最早由Ashbaugh等[1]于1967年报道，描述了12例创伤、急性胰腺炎、病毒性肺炎等引起的以难以纠正的严重低氧性呼吸衰竭和肺顺应性下降为特征的患者，并在使用呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）后氧合得到改善。1994年欧美联席会议（American-European consensus definition，AECC）首次提出了ARDS的具体诊断标准[2]，2012年对AECC标准进行修订后的柏林定义目前被大家所公认[3]。尽管人们对于ARDS的认识在不断进步与完善，但临床上的治疗方法仍很有限，多数临床研究以失败告终，病死率仍居高不下，国际多中心的LUNG SAFE研究结果显示重度ARDS患者的住院病死率高达46.1%[4]。越来越多的临床医师已逐步意识到ARDS作为异质性很强的临床综合征，借助临床特征、生物学及形态学等参数可将其分为不同的亚型，有助于实现个体化与精准化治疗，帮助突破目前ARDS治疗的瓶颈。基于此，本文就近年来ARDS临床亚型相关研究综述如下。

一、根据疾病严重程度分型

柏林定义根据氧合指数（PaO2/FiO2）将ARDS分为轻、中、重度，其对应的病死率分别为27%、32%和45%[3]，随着严重程度的升高病死率呈上升趋势，有助于判断预后，同时也显示出不同的亚型。一项对356例诊断ARDS患者的尸检研究结果显示，弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）仅占45%，而中度和重度ARDS患者病理学改变更倾向于DAD[5]，提示中度和重度ARDS患者具有更高的同质性，这在进行临床研究时有重要参考意义，因纳入人群时需要选择同质性更好的患者，如中度和重度患者。例如评估肌肉松弛剂在ARDS治疗中的ACURASYS研究[6]和俯卧位在ARDS治疗中的PROSEVA研究[7]，均选择PaO2/FiO2<150 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）的患者，得出了与治疗相关的生存获益。与此同时，有学者提出根据PaO2/FiO2重新分类，Maiolo等[8]以PaO2/FiO2为150 mmHg[PEEP=5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)时]作为截点将ARDS患者分为轻-中度和中-重度两种类型，结果显示两个亚组之间的解剖学与生理学特征有所不同，中-重度亚型较轻-中度亚型气道峰压和动脉血二氧化碳分压更高，肺重量更大，未充气肺组织和不均一性更明显，可复张性更高。

目前对严重程度的分型主要基于柏林定义，用于判断预后并根据不同的分型采取不同的呼吸支持策略，但该分型在识别同质性患者和评估治疗效果与预后等方面仍有缺陷，在中度ARDS患者中就存在一定的异质性，以PaO2/FiO2为150 mmHg将ARDS患者分为轻-中度和中-重度，可能会更好地指导研究人群和治疗方案的选择。

二、根据病理学分型

DAD被认为是ARDS急性期的组织学特征，主要表现为水肿、透明膜形成、炎症细胞浸润，继而间质纤维化及Ⅱ型肺泡上皮细胞增生[9]，而透明膜的存在是DAD诊断关键所在[10]。但并不是所有ARDS病理学都存在DAD，如前所述，临床诊断ARDS的患者中仅约一半病理学改变符合DAD，其他病理学改变包括肺炎、肺出血、肺水肿、肺栓塞、肺纤维化及机化性肺炎等[5]；也不是所有以DAD为病理学表现的就是ARDS，如急性间质性肺炎、特发性肺纤维化急性加重以及肺移植受体的原发性移植物功能障碍等，均可表现出DAD[9]。考虑到ARDS患者很难实行肺活检，且由于肺内病变存在不均一性，不同取材部位所得出的病理结果可能有所不同，以及病程不同时期对病理结果的影响，故DAD并非ARDS诊断的必备条件。但这些病理研究结果提示，ARDS依据病理类型可能存在不同亚型，Lorente等[11]对149例ARDS尸检患者的临床特征进行分析，发现有DAD的患者较没有DAD的患者病死率更高，氧合指数和肺顺应性更差，序贯器官功能衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）更高，死因多为低氧血症而少有休克，并提出包括PaO2/FiO2、动态肺顺应性和年龄3个变量的DAD预测模型（敏感度：0.45；特异度：0.82）。另有回顾性研究分析了356例ARDS患者死后尸检资料，发现4个与DAD独立相关的危险因素，即病情进展的持续时间（诊断ARDS后持续≥3 d，OR=3.29，P<0.001）；低氧血症的程度（中度ARDS，OR=3.92，P=0.006；重度ARDS，OR=6.18，P<0.001）；持续增加的驱动压（OR=1.06，P=0.007）；影像学改变的严重程度（弥漫性透亮度减低累及4个象限，OR=2.91，P=0.002）[12]。

根据病理学是否存在DAD进行分型反映出ARDS患者临床表现的差异，对判断预后有一定意义，但多数研究来源于尸检的回顾性病例分析，代表性差，对采取个体化治疗方案亦无明确指导意义，且有创活检可行性差，缺乏正确评估DAD的无创方法，故通过病理学作为ARDS患者分型依据的临床适用性差。

三、根据病因学分型

早在1994年AECC标准就提出根据发病诱因将ARDS分为直接肺损伤和间接肺损伤[2]，前者主要包括肺炎、误吸、机械通气及肺挫伤等，即肺内源性ARDS；后者主要包括脓毒症、创伤、输血及胰腺炎等，即肺外源性ARDS。后续的研究结果显示，两种类型在病理、影像、呼吸力学及治疗反应等方面均有所不同[13]：病理学方面，直接肺损伤所致ARDS以上皮损伤为主，透明膜不连续且较厚地沉积，而间接肺损伤以内皮受损为主，透明膜呈薄而均匀地分布，Ⅷ因子表达降低，与内皮损伤一致，而细胞角蛋白AE1/AE3表达增加，与完整的上皮细胞一致；影像学方面，直接肺损伤磨玻璃影与实变影同时存在，且实变不对称，而间接肺损伤以磨玻璃影为主且多呈中心分布；呼吸力学方面，直接肺损伤较间接肺损伤基线状态的肺弹性更高，但对PEEP的反应更差；治疗反应方面，间接肺损伤对增加PEEP和肺复张的效果更好；生物学方面，直接肺损伤血浆上皮损伤相关生物标志物升高更显著，如表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）和晚期糖基化终产物受体（the receptor for advanced glycation end-products，RAGE），而间接肺损伤血浆内皮损伤相关生物标志物如血管生成素2（angiopoietin-2，Ang-2）和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）升高明显[14]。

ARDS作为一种临床综合征最明显的异质性就是其病因学的不同，基于病因学分型在临床与病理学特征等多个方面表现出显著差异，对临床研究设计和治疗方案的选择如优化通气策略等方面提供了重要依据，但ARDS诱因众多，目前仅粗略地分为直接肺损伤与间接肺损伤，多数患者临床情况复杂，合并多脏器功能衰竭，部分患者存在两种病因共存而无法准确区分其亚型，导致临床实用性受到一定限制。

四、根据炎症反应与生物学特征的分型

前述亚型主要基于某种简单变量进行分型，可能存在部分无法通过这些简单变量识别的亚型。随着大数据和生物信息学的发展，Calfee等[15]对两项大型随机对照试验（ARMA研究和ALVEOLI研究）的临床数据和生物标志物应用潜类别分析方法建模，发现两种不同的临床亚型，即低炎症型和高炎症型。高炎症型较低炎症型的血浆炎性生物标志物浓度更高，更易合并休克和代谢性酸中毒，机械通气时间和器官衰竭时间更长，预后更差。两种分型对PEEP的治疗反应亦存在差异，对于高炎症型患者，使用高PEEP和低PEEP后90 d病死率分别为42%和51%，而对于预后较好的低炎症型患者，应用高PEEP和低PEEP后90 d病死率分别为24%和16%，提示高炎症型患者可能更适合应用相对较高的PEEP。为探讨两种亚型对不同液体治疗策略是否存在不同反应，Famous等[16]对FACTT研究数据进行了二次分析，结果显示，在高炎症型组，保守性液体治疗和开放性液体治疗的90 d病死率分别为50%和40%；而在低炎症型组，保守性液体治疗和开放性液体治疗的90 d病死率分别为18%和26%，两组差异有统计学意义（P=0.003 9），进一步支持不同的亚型可能需要不同的治疗策略。在药物治疗方面，两项大规模多中心RCT研究（HARP-2研究[17]和SAIL研究[18]）及Meta分析[19]均显示他汀类药物治疗ARDS对于住院病死率、28 d非机械通气时间方面与安慰剂相比均无明显差异。但Calfee等[20]对HARP-2研究的二次分析进一步证实了两种亚型临床、生物学以及结局的不同，并发现不同亚型对于他汀类药物治疗的反应不同：对于高炎症型ARDS患者，辛伐他汀治疗组与安慰剂组相比28 d生存率明显升高（P=0.008），非机械通气时间明显延长（7 d vs 0 d），但对于低炎症型ARDS未发现明显差异。Sinha等[21]运用同样的方法对SAILS研究进行二次分析，但未发现瑞舒伐他汀为不同亚型ARDS患者带来生存获益，分析差异可能与两种他汀类药物的生物学特性、给药剂量、临床试验设计和患者人群等因素相关。

基于潜类别分析的炎症分型提高了ARDS分类的同质性，将临床数据与生物标志物相结合能更好地诠释不同的临床亚型，以及不同炎症亚型在死亡风险和治疗反应方面存在差异。但以上研究均是回顾性分析，尚无前瞻性研究证实，故不能用于临床实践，但可用于指导临床试验设计，在评估ARDS特定治疗方案效果时需考虑不同亚型，以便于纳入特定的人群。

Bos等[22]运用外周血反应炎症、凝血与内皮活化的20个生物标志物对ARDS患者前瞻观察性队列研究的数据进行聚类分析，将患者分为「无炎症（uninflamed）」和「反应性（reactive）」两型，发现「反应性」亚型病死率明显升高，而IL-6、γ-干扰素、血管生成素-1/2及纤溶酶原激活剂抑制物-1这4个生物标志物有助于准确预测分型。进一步对这两种亚型患者白细胞的mRNA分析发现三分之一的基因表达不同，「反应性」型表现出中性粒细胞活化和氧化磷酸化相关基因表达上调，与线粒体功能障碍相关，而「无炎症」型则以促细胞分裂原活化蛋白激酶途径上调为特征，该途径调节细胞增殖、分化、运动和存活，在中性粒细胞凋亡中是必要的，且对促炎反应可能有保护机制[23]。此类分型仅依据生物标志物，与前述的炎症分型在亚型特点方面具有一定的相似性，大部分生物标志物均来源于实验室研究，并非床旁广泛开展及快速检测项目，且无量化标准，但生物学及基因表达的不同对开展以ARDS免疫反应为目标的干预性研究有一定指导意义。

五、根据形态学分型

Puybasset等[24]基于CT形态学特征将ARDS主要分为非局灶性和局灶性两种类型，进一步研究发现非局灶性与局灶性比较，其病死率更高、肺顺应性更差、更常见于间接性肺损伤、P-V曲线拐点更低、肺复张效果更好、血浆RAGE浓度更高[25,26]。最近，一项多中心随机对照研究（LIVE研究[27]）纳入400例患者评估基于肺形态学进行个体化通气与标准治疗相比对患者预后的影响，非局灶性组给予高PEEP和肺复张，局灶性组给予高容量、低PEEP和俯卧位，结果显示，在意向治疗分析下，个体化组与对照组90 d病死率无差异（HR=1.01，95% CI为0.61~1.66，P=0.98)，但有21%的患者被研究者错误分类，在排除个体化组错误分类的患者后，个体化治疗有一定的生存获益（HR=0.6，95% CI为0.36~0.99，P=0.045）；但错误分型后若采用个体化治疗策略，即实施的机械通气方案与肺形态学不匹配时，其90 d病死率明显高于标准治疗组（65% vs 32%；HR=2.8，95% CI为1.5~5.1，P=0.012）。尽管该研究结果显示，基于ARDS形态学分型的个体化治疗未显示出明确获益，但可能与较大比例的错误分类有关，故对于如何正确快速地进行形态学分型提出了挑战。在排除错误分类后，此方案仍有一定前景。尽管其不太可能改变目前的临床实践，但为ARDS临床研究提供了新的思路，即在临床试验随机化之前先识别临床表型，这在推进ARDS精准化治疗中具有重要意义。

综上所述，ARDS的异质性是导致多种治疗相关临床研究失败的主要原因，为了在失败的临床研究中寻找可能获益的人群，近年来的研究着重于通过不同的方法识别不同的亚型，从简单的氧合指数、直接或间接肺损伤、病理学、形态学等指标，到利用更为复杂的临床数据、血浆生物标志物等使用统计学方法创建的生物学亚型，并发现不同亚型的患者对机械通气、液体治疗和药物治疗的反应有所不同。ARDS临床亚型的识别有助于在今后的临床研究中选择对特定治疗干预更可能有效的患者，减少无效人群的暴露，向个体化治疗目标迈进。但目前对于ARDS临床亚型的认识还处于起步阶段，主要为回顾性研究，尚无前瞻性研究证实，对认识该综合征的本质还有很大的距离。以后ARDS临床亚型的研究首先需要考虑如何基于临床和生物学等指标进行快速合理准确的分型，并通过前瞻性研究验证其有效性和可操作性，然后针对不同亚型开展相关的大型临床试验以评估分型能否切实指导治疗，真正实现ARDS治疗的个体化与精准化。ARDS的临床亚型之路任重而道远。

* 参考文献（略）

作者：余荷 倪忠 梁宗安 - 四川大学华西医院

文章来源：中华结核和呼吸杂志2020,43(9):808-811

（DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20191127-00795）

本文完