新冠病毒对于全球患者的影响依然深远持久，对于有基础疾病和免疫功能低下的人群，新冠感染仍然是一个重大威胁[1]。特别是COVID-19相关性肺曲霉病（CAPA），已被报道是重症新冠肺炎的一种新出现且可能致死的并发症[2]。CAPA的发生延长了重症新冠患者住院时间，增加了诊断和治疗难度，并且可能引发其他感染[3]。这不仅严重影响了患者健康，也增加了医疗资源负担。面对种种挑战，临床如何规避其风险因素，又该如何制定治疗和管理策略？我们有幸邀请宁波大学附属第一医院感染科钱国清主任，就此话题展开访谈。

在后疫情时代，“长新冠”以及COVID-19相关性肺曲霉病（CAPA）的相关研究仍然是呼吸临床及科研关注重点。您能谈谈导致CAPA发生的风险因素是什么吗？有哪些与临床治疗措施相关？

钱国清主任：目前，新冠仍然在低水平波段式流行，新冠感染依旧是常见的病毒性上呼吸道感染之一，且能引起患者肺部感染。对于CAPA发生的风险因素，我认为主要有以下几点：首先，一些患者合并慢性肝病、慢性肾病、糖尿病、恶性肿瘤等情况，在日常管理过程中可能增加曲霉感染风险。再者，在治疗重症新冠时使用激素、白细胞介素-6抑制剂或JAK抑制剂等药物，容易诱发真菌感染而导致重症新冠合并曲霉感染。此外，使用机械通气的患者，肺部容易发生纤维化，更是发生侵袭性肺曲霉菌病的高危人群。

最近的研究表明中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）的病理机制中扮演着重要角色。您能否详细解释NETs在CAPA发展中的作用及其对治疗策略可能带来的启示？

钱国清主任：重症新冠患者可能合并曲霉感染，这种情况称作CAPA。最近在柳叶刀杂志上发表的一篇文献报道了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的重要性。NETs是由中性粒细胞释放的一种由DNA和蛋白质组成的网络结构，可以通过物理陷阱和抗菌肽的局部集中来限制和杀灭细菌及病毒。但目前对于NETs与真菌的报道相对较少。这篇文章首次报道了在合并曲霉感染的新冠患者中，NETs发挥了重要作用，特别是在重症COVID-19患者中有明显相关性。文献指出，由于中性粒细胞活化增强，导致更多NETs形成，而NETs的生成与释放和COVID-19的严重程度密切相关。NETs在清除病毒和限制病毒传播中发挥了重要作用。然而，NETs的过度生成也会导致炎症，对肺部造成损伤，创造有利于真菌生长的环境，从而促进了曲霉的生长。

因此，未来的研究可以致力于开发抑制NETs过度生成的药物，这不仅对治疗COVID-19合并曲霉感染具有潜在价值，还可能在其他的病毒性肺炎和社区获得性肺炎合并曲霉感染的治疗中发挥作用。

考虑到CAPA的高死亡率和诊断挑战，您推荐哪些有效的监控和管理策略来处理COVID-19患者中的这一状况，尤其是那些在重症监护室中的患者？

钱国清主任：在ICU中，新冠患者合并曲霉感染的几率高达15%，一旦发生曲霉感染，患者的死亡率和致残率都会显著增加。因此，在临床实践中，我们要预防新冠合并真菌感染。首先，要加强ICU中的院感防护。做好院感防控工作可以减少多重耐药菌的感染，从而减少广谱抗生素的使用，这是非常重要的。其次，对于高风险患者谨慎衡量激素和免疫抑制药物的使用，做到个体化治疗。激素的剂量、疗程及种类应有具体指导，避免患者大剂量使用激素导致真菌感染。此外，需要进行动态监测。及时检测真菌感染相关的血液标志物，利用影像学动态观察判断是否合并曲霉感染。最后，对于部分有多重真菌感染的患者，应提前使用抗真菌药物治疗。预防其导致肺部侵袭性曲霉菌的感染。

鉴于CAPA与长期住院和机械通气密切相关，这些因素应如何影响我们对重症COVID-19患者的管理策略，以最小化他们发展CAPA的风险？

钱国清主任：我们可以采取以下三点措施来最小化CAPA的发展风险。第一点，做好院感的防护。减少多重耐药菌的感染。第二点，减少广谱抗生素和免疫抑制药物的使用。减少如糖皮质激素、白细胞介素-6抑制剂、JAK抑制剂等药物应用，避免长期使用抗菌药物或免疫抑制药物。第三点，避免长期机械通气。避免患者呼吸机相关性肺炎（VAP）形成及进一步的曲霉感染。在使用机械通气过程中严格评估和优化治疗方案，进行个体化治疗。

最后，作为学科带头人，请您谈谈在科室建设中遇到了哪些创新和挑战？您又是如何引导团队克服这些挑战，推动科室的持续发展的？

钱国清主任：学科建设非常重要。首先，临床作为基础非常重要。在临床过程中，我们要进行同质化管理，确保对患者的诊断和治疗符合国际和国家规范。因此，我们要在统一的指南指导下进行个体化治疗，并对科室人员加强培训。我们科室每周都会进行学习和疑难病例讨论，不断提升学科全体医生的诊疗能力和诊疗思维，并加强诊疗的规范化。其次，加强科室的创新能力和科研能力。在开展科研活动过程中，不断激发创新思维和能力，不仅要开展临床基础研究，还要在实验室进行基础科研活动，以便将临床和基础研究结合。再者，开展多学科合作尤为重要。由于感染科的复杂性，我们目前也开展了发热多学科MDT和疑难病例感染MDT等。许多患者是从各大医院转来的疑难及危重症感染者，可能涉及神经外科、风湿科、肝胆外科、血液科等多学科，因此我们要与兄弟科室加强协作。特别是与微生物室和免疫室的合作，通过血清的免疫学方法提供早期的生物标志物提示，有利于临床确诊，实现早期精准治疗。这也是我们一直提倡的，因为感染病是世界上少有的几种可以治愈的疾病之一，通过精准的治疗实现治愈，能够给患者带来福音。

参考文献

[1] 宋瑞瑞，张岭. 长新冠研究进展. 国际病毒学杂志，2023，30(06):516-519.

[2] 武康宁，蔡成森，彭召云,等. COVID-19相关肺曲霉病发病率及其临床特征、治疗和预后的Meta分析. 实用心脑肺血管病杂志，2023，31(12):100-105.

[3] Dimopoulos G, Almyroudi MP, Myrianthefs P, Rello J. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA). J Intensive Med. 2021 Aug 7;1(2):71-80.

专家介绍

钱国清

宁波大学附属第一医院；感染科主任、博导、英国医学博士、副主任医师；入选浙江省551卫生高层次人才、市青年科技创新领军人才工程、市拔尖人才；中国医药教育协会感染病学专委会全国委员；欧美同学会医师协会传染病分会全国委员；浙江省医学会细菌感染与耐药防治分会常委；浙江省中西医结合学会感染病专委会常委、热带病与寄生虫病专委会常委；浙江省医学会感染病学分会委员；浙江省生物信息学会微生物专委会委员；先后主持浙江省自然基金、宁波市自然（重点项目）等7项课题；获浙江省科技进步奖三等奖、市科技进步奖一等奖和三等奖、宁波市青年科技创新奖、市优秀论文奖等7项；在CID、eClinicalMedicine、QJM和Infectious Diseases等专业期刊发表中英文论文50余篇，其中3篇为ESI高被引论文（前1%），被NEJM、Cell、BMJ、Lancet、Nat Med等引用达1000次（Google Scholar）。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry