针对不符合结缔组织疾病（connective tissue diseases，CTD）分类标准的系统性自身免疫性疾病患者，2015年欧洲呼吸学会/美国胸科学会未分化结缔组织病相关间质性肺病特别工作组提出了“具有自身免疫特征的间质性肺炎”（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）这一术语[1]。本文涉及两则因“咳嗽、咳痰、气促”反复入院的IPAF案例，整个诊疗过程强调了在复杂病情中治疗策略个体化、平衡免疫抑制和避免感染以及长期治疗和管理的重要性。

咳嗽、咳痰、气促，反复入院……诊断：IPAF合并感染

病例一

患者是一名67岁的女性，以“咳嗽、咳痰、活动后气促2月”于2022年4月17日入院，既往高血压病史，否认烟酒史、粉尘接触史。自述2月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰（多为白色粘痰），活动后气促，伴胸闷、流涕、鼻塞、咽痛，当地医院诊断“间质性肺病、肺动脉高压、风湿性心脏病，二尖瓣中度狭窄”，为求进一步诊治至我院。

首次入院：双下肺Velcro啰音、抗核抗体阳性……诊断：IPAF、皮肌炎可能、重症肺炎

患者入院查体示：SPO2：78%（未吸氧下），口唇及指端发绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音。辅助检查主要阳性发现：抗核抗体（+）：滴度 1：100，核颗粒型；抗核糖体p蛋白抗体＞8.0 AI；肌炎抗体：Mi-2（+）。心脏超声：先心病：主动脉瓣二叶式（Type 0型）瓣膜钙化并中度狭窄。肺动脉高压（据TR值估计肺动脉收缩压为49mmHg）。结合以上检查结果，初步考虑诊断：①IPAF；②Mi-2阳性皮肌炎可能；③重症肺炎；④I型呼吸衰竭；⑤先心病，二叶式主动脉瓣畸形并钙化。

住院期间初始治疗给予 [头孢哌酮舒巴坦] 抗感染及[甲泼尼龙（80mg qd治疗7天后减量至40mg qd继续治疗7天）]抗炎治疗，2天后痰培养药敏结果示大肠埃希菌ESBL阳性，抗感染用药调整为 [亚胺培南西司他丁] 。

出院后：患者继续口服 [甲泼尼龙] 维持治疗（36mg qd开始，每周减量1片至4mg），并接受每周一次 [环磷酰胺] 0.4g静脉滴注治疗。2022年7月门诊复诊胸部CT提示肺部病灶有明显吸收，残留少许磨玻璃影，[环磷酰胺] 停用，继以[他克莫司] 1mg bid和 [甲泼尼龙] 2mg qd维持治疗1年半，无咳嗽、咳痰、气促等症状，在当地医院间断复查，病情稳定。

二次入院：再发伴加重，tNGS检测到肺炎克雷伯菌，诊断：IPAF合并感染

2024年1月，患者因带状疱疹自行停用 [他克莫司]，仅 [甲泼尼龙] 维持，1月后气促加重。遂于2024年4月17日因“反复咳嗽、咳痰、活动后气促2年，再发伴加重1月。”再次入院。

复查抗核抗体谱示：抗核抗体（+）：滴度1：160，胞浆型；抗核糖体p蛋白抗体（+）；抗β2-糖蛋白1抗体IgA 42.549 U/mL；肌炎抗体：Mi-2（+）。肺泡灌洗液tNGS测定示：肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌。肺功能示：轻度限制性通气功能障碍，肺总量轻度下降，肺弥散功能中度降低，大小气道功能降低。胸部CT病灶较2023年2月：双肺多发点状及条片状密度增高影，小叶间隔增厚。右侧胸腔新增少量积液。

考虑患者IPAF免疫维持治疗期间突然停药致进展，且合并肺部感染。入院时予 [头孢曲松] 抗感染，肺泡灌洗液tNGS测定结果返回后用药调整为 [头孢哌酮舒巴坦] 。住院期间给予 [甲泼尼龙] 静脉滴注治疗3 天，病情好转出院后[泼尼松+他克莫司]维持治疗。

3月后复查CT病灶吸收好转，无咳嗽、咳痰、气促等症状，继续随访。

病例二

患者是一名57岁的男性，以“间断咳嗽、咳痰1月，活动后气促20天”于2023年8月31日入院。自述1月以来无明显诱因出现咳嗽、咳痰（多为白色泡沫痰，偶为黄色粘痰），伴活动后气促。当地医院胸部CT示：“双肺间质改变，部分肺实变”。予 [哌拉西林他唑巴坦] 抗感染治疗，但症状改善不明显，为求进一步诊治至我院。

首次入院：双肺间质改变、部分肺实变，诊断：机化性肺炎

患者入院查体示：SPO2：88%（未吸氧下），口唇及指端发绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音。辅助检查主要阳性发现：抗核抗体（+）：滴度 1：80，胞浆型。胸部CT示：双肺多发斑片状渗出实变影。肺泡灌洗液tNGS示：铜绿假单胞菌。肺活检见肺泡壁增厚，纤维组织增生，伴炎性细胞浸润。CT引导下肺穿刺活检病理示：机化性肺炎改变。

结合以上检查结果，诊断为：机化性肺炎。给予 [甲泼尼龙] 治疗，5天后症状明显改善，办理出院，出院后 [泼尼松] 减量维持治疗。

2023年10月复诊，患者无明显咳嗽、咳痰及气促，双肺病灶较前吸收。

二次入院：抗核抗体ANA、RNP和RNP-A抗体阳性，修正诊断：IPAF

2023年10月27日患者因“间断咳嗽、咳痰、气促3月加重伴发热1天”再次入院。

外院胸部CT示：双肺间质样变，双肺散在斑片状密度增高影，部分实变考虑感染可能。复查抗核抗体谱：ANA（+）、RNP（+）、RNP-A (+)。肺泡灌洗液tNGS示：耶氏肺孢子菌，巨细胞病毒。考虑为机化性肺炎合并真菌+病毒感染。予 [复方磺胺甲噁唑] 口服及 [卡泊芬净] 静脉滴注治疗耶氏肺孢子菌感染，[更昔洛韦] 治疗巨细胞病毒，治疗后好转出院，院外 [泼尼松] 减量维持。

2024年1月26日门诊复诊送检肌炎抗体谱：PM-Scl 100(++)、Ro52（++）、抗线粒体M2抗体（+）、KL-6：1285U/mL。修正诊断为：IPAF。调整用药 [他克莫司+泼尼松] 维持治疗。

三次入院：tNGS检测到烟曲霉，诊断：IPAF合并侵袭性肺曲霉病

2024年4月11日，患者因咳嗽、气促加重再次入院。复查胸部CT：双肺多发渗出实变影较2024年1月增多。肺泡灌洗液tNGS：烟曲霉。抗核抗体谱：抗核抗体（+）、滴度 1：160，胞浆型；抗SSA-Ro52kda抗体（+）。考虑诊断①IPAF；②侵袭性肺曲霉病。住院期间予停用他克莫司，加用 [伏立康唑+甲泼尼龙] 治疗，出院后 [泼尼松片+艾沙康唑胶囊] 维持治疗。

2024年5月14日门诊复查：患者咳嗽、气促较前改善，复查胸部CT病灶部分吸收。停用 [艾沙康唑] ，[泼尼松] 减量，加用 [他克莫司]。7月复诊，症状及CT稳定，肺功能较前有改善。

病情复杂，病程多变，初始症状大致相似但诊疗过程不尽相同，治疗需考量哪些？

个体化治疗方案

● 综合治疗：在IPAF治疗中，结合患者病情，使用免疫抑制剂和抗感染等药物进行联合治疗，覆盖可能的感染和控制IPAF本病的进展。

● 针对性调整：IPAF免疫维持治疗期间，合并感染时，根据病原体检测和药敏测试结果，针对性调整抗感染药物以提高治疗效果。并根据IPAF的控制情况，调整免疫制剂方案。

● 多学科协作诊疗：IPAF患者的诊疗涉及多学科，包括呼吸与危重症学科、风湿免疫科、病理科、影像科、药学科、胸外科、康复医学科，以提高诊断一致性，并优化定义那些肺部受累可能代表自身免疫性系统性疾病的首个或突出表现的病例[2]。

长期治疗和管理

● 维持治疗：患者在病情稳定后，需要长期服用药物以维持治疗效果，防止病情复发。

● 定期复查：患者需要定期进行临床复查和影像学检查，以监测病情变化和治疗效果。

● 患者依从性教育：有助于减少疾病控制不佳及复发风险。

● 长期随访：确保患者病情稳定，及时发现并处理潜在问题、调整治疗方案等。

两例患者皆因“咳嗽、咳痰、气促”反复入院，诊断为IPAF合并感染……回顾病例，总结经验

本文我们面对的两例患者，皆因“咳嗽、咳痰、气促”而反复入院，胸部CT示间质性肺病特点，抗核抗体谱示多种抗体阳性，提示可能存在自身免疫性疾病。肺泡灌洗液tNGS示细菌/真菌/病毒感染。综合以上结果，两位患者最终均诊断为IPAF合并感染。

IPAF的定义更倾向于分类标准而并非诊断，目前临床针对IPAF的治疗多根据结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的治疗进行经验性调整[3,4]。在CTD-ILD的治疗中，免疫抑制剂被广泛认为是重要的治疗手段[5]。此外，治疗指南推荐将IPAF患者分为两个亚组制定个体化治疗策略，即：以肺部炎症型为主的抗炎治疗和以纤维化型为主的抗纤维化治疗，并对应推荐了经验性选择时可选用的免疫抑制剂[6]。

事实上，在免疫抑制剂治疗过程中，感染的发生和IPAF本身的进展很难区分 [3] ，因此在IPAF治疗过程中进行感染监测极其重要。本文中的两例患者均出现了不同程度的感染。以病例一为例，在肺泡灌洗液tNGS提示细菌感染时，考虑到IPAF疾病进展合并感染的可能，给予糖皮质激素 [甲泼尼龙] 进行免疫抑制治疗，并先后使用 [头孢哌酮舒巴坦] 和 [亚胺培南西司他丁] 进行抗感染治疗。在感染控制后对 [甲泼尼龙] 缓慢减量，并加用 [他克莫司]，最终患者病情得到改善后出院。[甲泼尼龙] 作为一种能够广泛用于自身免疫系统相关疾病治疗的糖皮质激素类药物，疗效显著，但长期服用可能会导致原有感染加重，因此在感染得到控制后应缓慢减量 [7,8] 。一方面体现了 免疫抑制剂在初始及维持治疗中应进行的个体化管理 ，另一方面也体现了 维持免疫抑制与避免感染之间平衡的重要性 。

临床上针对以IPAF为代表的复杂病情的诊疗，往往涉及多学科的协作管理。本文提及的两个病例强调了在面对复杂病情时，临床医师需要对患者进行个体化的监测和诊疗，并做好长期的治疗管理。

专家简介

张剑青

教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，昆明医科大学第一附属医院呼吸与危重症二科主任；中华医学会呼吸病学分会烟草病学学组副组长；中国研究型医院学会间质性肺疾病多学科诊治专委会委员；成都高新医学会西部ILD专委会副主任委员；多个国家级和省级医学专委会的重要成员；云南省万人计划名医、医学领军人才；多个学术期刊担任编委。主持国家自然科学基金2项，省部级自然科学基金6项；发表论文50余篇，SCI收录20余篇。获得云南省自然科学奖和云南省卫生科技成果奖等多项荣誉。

李春桃

昆明医科大学第一附属医院呼吸二科 主治医师；云南女医师协会呼吸病学分会秘书；中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸治疗专业学组委员；云南省医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组成员；云南女医师协会呼吸病学分会肺癌学组秘书；西部间质性肺疾病专委会转化医学学组秘书。主持云南省科研项目2项，参与国家基金2项，参与省级科研项目1项。以第一作者发表SCI 及中文核心数篇，学术成果获得云南省卫生科技进步省部二等奖1项。

廖珂可

西双版纳傣族自治州人民医院住院医师；昆明医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科在职研究生。

参考文献

[1] Fischer A, et al. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features[J]. European Respiratory Journal, 2015, 46(4): 976-987.

[2] Furini F, et al. The role of the multidisciplinary evaluation of interstitial lung diseases: systematic literature review of the current evidence and future perspectives[J]. Frontiers in medicine, 2019, 6: 246.

[3] Fernandes L, et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF)[J]. Frontiers in medicine, 2019, 6: 209.

[4] Wilfong E M, Lentz R J, Guttentag A, et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features: an emerging challenge at the intersection of rheumatology and pulmonology[J]. Arthritis & Rheumatology, 2018, 70(12): 1901-1913.

[5] Mathai S C, Danoff S K. Management of interstitial lung disease associated with connective tissue disease[J]. Bmj, 2016, 352.

[6] Johnson S R, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) guideline for the treatment of interstitial lung disease in people with systemic autoimmune rheumatic diseases[J]. Arthritis & Rheumatology, 2024.

[7] 郭娅薇，李海潮. 糖皮质激素在非HIV/AIDS患者肺孢子菌肺炎中的作用及相关机制. 中华结核和呼吸杂志，2023，46(12):1249-1253.

[8] Oray M, et al. Long-term side effects of glucocorticoids[J]. Expert opinion on drug safety, 2016, 15(4): 457-465.

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry