摘要

肺癌的治疗取得了许多重要突破进展，但肺癌的早期诊断仍旧是改善肺癌患者整体预后的重要环节。现代科技下，组学、人工智能、大数据分析和机器人等科学技术的发展，对肺癌早期诊断中的新型标志物、影像及影像组学、介入技术和临床决策等的研究与临床应用研究的进步发挥了重大推动作用，不但提高了肺结节性质的判断水平，更提高了早期肺癌的诊断能力。

【关键词】肺肿瘤；早期诊断；影像组学；介入技术；生物标志物；人工智能；多组学

随着中晚期肺癌的精准诊疗技术的进展，许多患者获得了改善预后和生存的治疗结局。但是，目前肺癌仍旧是发病率和病死率最高的恶性肿瘤。对早期肺癌的检出和适宜的干预是有望改善肺癌患者整体预后的重要环节。在现代科技进步支持下，影像组学、介入诊疗、基因组学、蛋白质组学、大数据和人工智能等多组学技术在肺癌早期诊断中的应用取得了一些重要进展，为提高肺癌早期诊疗水平发挥了重要作用。

一、影像及影像组学技术

20世纪90年代，由于CT具有较好的通用性，其广泛使用大大提高了早期肺癌的检出率和诊断率。与传统CT影像以定性为主的判断方法不同，CT图像后处理和计算机辅助技术将肺结节图像量化为可进行统计分析和模型构建的数字信息，提高了对肺结节判断的客观性和准确性，提升了早期肺癌的诊断率［1-2］。影像组学的研究流程为对图像病灶进行识别、分割、赋值和提取、数据分析和模型构建、模型评价。影像不仅是图像，更是数据，影像组学技术将影像信息量化为大量的数字信息，使早期肺癌的检出率和诊断率进一步提升，高通量的影像组学数字化分析和模型应用逐步实现了“虚拟活检”的诊断水平，影像的数据信息与病理信息、基因组学信息的高通量分析构建的诊断模型不仅可以判断肺结节的恶性风险，还可进一步判断肺癌的病理亚型、浸润等级［3-6］。肺癌的治疗已进入免疫时代，基于大数据处理能力的进步，陈良安教授团队率先提出“影像-免疫组学”，即将影像组学信息与肺癌免疫信息联合分析，应用影像组学模型可预测早期磨玻璃结节样肺腺癌的程序性死亡受体配体1表达，以及非小细胞肺癌的肿瘤突变负荷状态，影像组学模型判断肺癌免疫状态是一种无创、经济、快速、减少肿瘤异质性干扰的检测方法，并可实现动态监测［7-8］。

当然，影像组学仍存在一定的局限性，并面临一些挑战。肺癌是高度异质性的肿瘤，肺癌的发生发展是复杂的进程，而影像组学这一单一组学仍难以全面且深入地阐释肺癌结构和功能的全部内容；影像的质量和标准仍有待进一步同质化；大数据的高通量分析尚未普及；现有的多项研究仍旧是基于各自的技术进行组学信息赋值和统计分析，以及模型构建和人工智能（artificial intelligence，AI）学习，通用性不足。未来，影像组学成像数据可以与其他组学或临床信息进行交互分析，影像与其他组学不再是功能比较的关系，而是多组学形成“医学组学”，从而辅助医疗决策［9］。

二、呼吸介入技术

常规支气管镜和影像介导的经皮肺穿刺难以实现全肺可及。而现代科技下，内镜下的多模态成像，包括荧光支气管镜、窄谱成像支气管镜、激光共聚焦显微内镜（confocal laser endomicroscope，CLE）、光学相干断层成像（optical coherence tomography,OCT）、细胞内镜、拉曼光谱和超声弹性成像显著提高了内镜下对目标病灶的识别能力和活检的准确性［10-16］。Zhu等［17］对肺癌组织病理类型进行常规支气管镜与OCT图像特征临床价值对比分析，发现OCT对肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌病理的敏感度分别为75%、89.4%和91.1%，特异度分别为100%、100%和93.7%，均显著高于常规支气管镜，证实了OCT预测肺癌组织病理学类型的优势。

各种导航技术，如气道径向超声、虚拟导航、电磁导航、4D电磁导航、肺部视觉导航系统、C臂锥形束CT、支气管镜下经肺实质结节抵达术等，使外周病变可及性和标本质量大大提升，从而明显提高诊断效能。导航技术与智能化的微创手术机器人融合，形成了诊疗一体化平台，兼容各种活检工具，可对双肺多点、多次采样，进行病理诊断、分子学诊断，用于肺癌的早期诊断或结节的诊断［18］。Monarch平台使用的是视觉与电磁导航技术，其软件可以整合CT图像、电磁导航图像，并实时提供关于病灶位置、方向和距离的信息。Ion System使用的是视觉和形状感应技术，其整个导管带有形状感应光纤，在导航过程中提供实时位置和形状信息。目前该平台的不足之处是摄像头占用工作孔道，在使用r-EBUS定位或活检过程中，无法获取镜下图像。Galaxy平台导航采用的是电磁导航技术，并且开发了TiLT技术和增强透视功能，以增强系统确认TiLT的能力，可利用任何透视C臂来快速合成三维图像；另外其镜身为一次性，减少了交叉污染风险并节约了消毒处理的时间。机器人辅助穿刺定位的优势在于可以随呼吸运动捕捉并准确定位目标病灶，减少操作医生的放射线暴露。

三、组学技术与生物标志物

现代组学技术如基因组学、表观组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、微生物组学、外泌体等为生物标志物的发展起到了非常重要的作用。生物标志物的临床价值不仅用于筛查或者早期诊断，还可用于治疗的决策、病情的监测、疗效的评估与预测和患者预后的预测。

多项研究表明在影像学检查确诊癌症数月至数年前即可检测到自身抗体的存在［19-22］。2014年美国研究者针对梅奥诊所CT肺癌筛查的队列研究显示，肺癌自身抗体能在诊断之前5年被发现［23］。Zhong等［24］用5种肺癌自身抗体对在梅奥诊所CT筛查试验中的102个样本进行筛查，发现肺癌自身抗体能在肺癌确诊前1～5年检测到。肺癌相关自身抗体阳性是罹患肺癌的独立风险因素，能够帮助浓缩肺癌高危人群。7种肺癌自身抗体检测对早期肺癌（Ⅰ期和Ⅱ期）的敏感度显著高于传统肺肿瘤抗原标志物癌胚抗原、神经原特异性烯醇酶、细胞角蛋白21-1，可以帮助临床发现更多早期肺癌［25］。我国的一项针对中国人群的肺癌自身抗体分子谱筛查的多中心临床研究证实，肺癌7种自身抗体联合CT辅助肺结节早期诊断，能显著提高肺结节诊断的准确率，阳性准确率能达到95%，降低CT诊断的假阳性率［26］。

DNA甲基化作为癌症早期筛查检测标志物具有多重优势，是国内外早期筛查采用的主流检测指标［27］。2012年欧洲上市的血浆Epi proLung® SHOX2/ PTGER4检测和2022年中国上市的血浆SHOX2/RASSF1A/PTGER4检测，采用无创血液检测对肺小结节进行高危分流，对于检测结果阳性的、具有高度肿瘤风险的结节，应及时进行进一步侵入性的气管镜或穿刺活检以确诊结节的良恶性。Xing等［28］的一项研究将血浆SHOX2/RASSF1A/PTGER4基因甲基化检测与肺小结节影像学特征相结合，建立了肺小结节高危分层模型，经验证该模型对恶性肺小结节的诊断敏感度达89.5%，特异度达95.4%，曲线下面积为0.951。但该检验应用时间较短，临床应用数据还在积累中。

近年来，液体活检尤其是血浆检测技术发展迅速，其无创、实时、克服肿瘤异质性等特点使该技术在肿瘤筛查、诊断和疗效判断中得到广泛应用。液体活检样本可来源于血液、胸腹腔积液、脑脊液、唾液、尿液等［29-32］。检测技术包括循环肿瘤细胞、循环游离细胞DNA、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）、循环游离细胞RNA、外泌体。Chang等［33］应用转录组学技术筛选出了早期肺鳞癌的标志物IncRNA-MIR205HG，可用于外周血检测筛查。由于检测技术的成熟度及检测成本的可行性，目前ctDNA的检测在临床上应用最广泛。在肺癌领域，ctDNA检测对指导患者的精准治疗和全程管理发挥了重要的作用。通过ctDNA不仅可以检测基因的多种变异形式，包括相关基因的点突变、插入/缺失、重排及融合、拷贝数变异，还可实现多基因平行检测，发现和肿瘤相关的已知或未知基因。肺癌分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）是指经过治疗后，传统影像学（包括正电子发射计算机体层显像仪）或实验室方法不能发现，但能通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展的可能。目前基于ctDNA的MRD检测为非小细胞肺癌诊疗中的治疗方案选择、疗效评估、复发监测方面提供了有力支持。研究发现ctDNA阳性100%复发，而ctDNA阴性仅7%复发，72%的早期肺癌患者术后ctDNA检测阳性比影像学复发平均早5.2个月［34］。当影像学检测结果提示病灶复发模棱两可时，可以进行基于ctDNA的MRD检测来帮助诊断，MRD阴性的结果往往提示复发可能性小。

四、大数据与AI

现代大数据分析技术可以短时进行海量数据分析，深度学习和AI能够规避传统统计分析中的过拟合等问题，进一步提升了多组学联合分析能力，多项研究证实了多组学联合分析对于肺癌的早期诊断能力超越了单一组学［9，35］。Mao等［36］的研究发现基因组学模型初筛阳性再进行低剂量计算机体层摄影（low-dose computed tomography, LDCT）的联合方法，可以提高肺癌筛查的敏感度，Ⅰ期肺癌的检出敏感度达80%，Ⅱ期为86%，并且纳入临床信息后基因组学模型可以进一步提高Ⅰ期肺癌的检出敏感度（87%），Ⅱ期达100%，使用基因组学模型作为LDCT的预筛选比单独使用LDCT增加约8倍的肺癌病例检出量。Xu等［37］通过对103例中国肺腺癌患者进行蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、转录组学和全外显子组测序等多组学联合研究分析，揭示了肺腺癌发生发展新机制，筛选出潜在的药物靶点，并验证了HSP 90β血浆蛋白水平可作为肺腺癌的潜在预后生物标志物。Wang等［38］应用单细胞测序、非靶向脂质组学、质谱多反应监测等技术，筛选出9个血浆脂质标志物，并应用AI构建了代谢检测方法与AI分类模型，通过充分的外部验证和前瞻性研究证实该方法对早期肺癌的诊断准确率均超过90%。

组学技术和各种生物标志物能够广泛应用，仍面临一些挑战。肺癌是一种异质性很强的恶性肿瘤，且发生发展机制复杂交错，单一影像组学、蛋白质组学、基因组学等难以实现精准的肺癌早期诊断。各种检查检测技术的质控以及标准化待完善；检测设备技术水平尤其是敏感度仍待提高；各组学海量数据的整合分析能力不足；模型的构建和算法标准化不足，难以实现较好通用性。而现代科技的发展，尤其是计算机技术、大数据与AI的运用，可将影像、临床、组织学、分子生物学等大数据信息进行融合分析，对早期疾病进行筛查和诊断，以及对治疗决策做出推荐，这将是未来基于大数据AI的早期肺癌诊疗模式。

未来，研究者应将临床信息、影像信息、生物学信息等大数据融合起来进行AI分析，实现医学组学，通过大数据分析为疾病诊断、治疗、临床决策提供支持依据。

（参考文献略）

作者：赵微 吴珍 陈良安；单位：解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100853；通信作者：陈良安，Email:chenla301@263.net

引用本文：赵微,吴珍,陈良安.肺癌早期诊断新技术与临床应用[J].国际呼吸杂志,2024,44(7):745-749.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20240602-00325.

基金项目：首都卫生发展科研专项（首发2020-1-5011）

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接戳：【述评】肺癌早期诊断新技术与临床应用

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本文完

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