引言

肺纤维化合并肺气肿（CPFE）并不少见，既往研究发现，在肺纤维化患者中，合并肺气肿的患病率为19-51%。男患李某是一位62岁的退休职工。常规胸部CT检查发现双下肺阴影，影像学未报恶性肿瘤，未予重视。后在没有明显诱因的前提下，他出现「阵发性咳嗽（无痰）、夜间明显、伴活动后气短」的现象于当地医院就诊并行经皮肺穿刺后虽被诊断为恶性肿瘤，但患者拒绝进一步治疗。因咳嗽、气短症状进行性加重，接下来的半年内，患者又反复7次于我院住院治疗，诊断双原发肺癌，进展迅速，最终不治……通过本案例的分享，我们应在临床中重视 CPFE合并肺癌的患者，应考虑多原发可能，后期出现进行性加重的咳嗽、气短症状，预示着局部病灶的进展迅速，预后不佳。

追溯去年病人的情况其实早已现出端倪……鉴于部分肿瘤影像学上存在过度强化的现象，我们建议行经皮肺穿刺活检以明确病变性质

患者最早因「咳嗽、气短」于西安市中心医院就诊，胸部CT显示其「右肺下叶厚壁空洞，左肺下叶高密度影，双肺间质纤维化；双肺肺气肿、左肺下叶肺大疱；纵隔及肺门淋巴结大；双侧肾上腺结节」。行CT引导下右下肺穿，病理提示小细胞癌。诊断肺恶性肿瘤（SCLC），予以对症治疗，但患者拒绝针对肿瘤进一步治疗。出院后，患者「咳嗽、气短」症状又较前有明显加重，后以「确诊肺恶性肿瘤1月余，拟进一步治疗」之主诉于今年2月19日来到我院门诊就诊，5天后被收住院治疗。

然而，早在去年8月27日，患者就曾因「2型糖尿病」在我院内分泌科住院，当时胸部CT就已发现有肺部阴影，但未进一步诊治。值得注意的是，该患者有吸烟史40余年，平均2包/日，发现肺部阴影后戒烟。其他无特殊。入院查体情况为： 右下肺呼吸音减低，左下肺可闻及散在细小湿啰音，余查体未见明显异常。

以下为患者去年8月27日在我院辅助检查情况：

胸部CT：双肺下叶高密度影；双肺肺气肿合并肺大疱；双肺间质性改变。

去年9月4日，胸部增强CT显示：双肺下叶高密度，部分实变病灶呈中度、持续性强化，结合临床除外特殊类型感染；双肺肺气肿合并肺大疱；双肺间质性改变。

我科当时对患者进行了会诊，考虑肿瘤不能完全除外。鉴于部分肿瘤影像学上存在过度强化的现象，建议行经皮肺穿刺活检以明确病变性质，但患者拒绝并出院。

今年1月14日，患者又因出现「咳嗽、气短」症状就诊于西安市中心医院，查胸部CT示：右下叶肺炎伴空洞形成，双肺间质性炎症；双肺肺气肿、左下肺大泡，右侧胸膜增厚；心包膜局部稍厚，动脉粥样硬化；纵隔及肺门淋巴结大，部分合并钙化；双侧肾上腺结节，建议CT增强扫描。1月16日，患者行右下肺CT引导下经皮肺穿刺，活检提示小细胞肺癌。诊断明确后，未进一步治疗，患者再次出院。

患者再次因咳嗽、气短症状加重就诊，发现病灶较前又有明显进展，终于入院治疗……全面检查和评估

最终，患者于2月19日因咳嗽、气短症状加重就诊于我科门诊。

查胸部CT显示：右肺下叶厚壁空洞，肿瘤性病变待排；左肺下叶高密度，考虑炎性病变可能；双肺肺气肿并肺大泡；双肺间质性改变；肺门及纵隔淋巴结肿大；右侧胸腔积液。病灶较前明显进展，安排入院。

自发病以来，患者的神志清晰，精神尚可，饮食及休息均正常，二便也未见明显异常，但体重减轻了约10公斤。我们分析患者的既往病史，罹患2型糖尿病9年，有2型糖尿病性周围血管病变和2型糖尿病性周围神经病，一直在口服「二甲双胍缓释片、格列美脲片」，并皮下注射「甘精胰岛素」等治疗，血糖控制一般。

入院诊断

1、肺恶性肿瘤（右下肺小细胞癌）；2、右侧胸腔积液；3、左下肺阴影；4、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)；5、2型糖尿病

入院后积极完善各项相关检查：

一般化验： 心电图、尿粪常规和肝肾功、BNP、肌钙蛋白等未见明显异常，凝血系列示纤维蛋白原 533mg/dL,D-二聚体 1300ug/L,纤维蛋白(原)降解产物4.14mg/L，糖化7.4%。

感染性指标： 血常规、PCT、内毒素、G试验、GM试验、呼吸道病原学相关检查均正常，血沉47mm/h。

结核相关检查： 结核杆菌抗体、结核杆菌DNA、T-spot、PPD试验等均阴性。

肿瘤标记物： CEA 8.94ng/ml、NSE 9.92ng/ml、非小细胞肺癌相关抗原 3.78ng/ml、CA125 141.7 U/ml、胃泌素释放肽前体 32pg/ml。

活检及病理： 西安市中心医院CT引导下右下肺占位穿刺活检： 病理（2020-01-16，西安市中心医院&交大一附院）：小细胞癌。

我院支气管镜检查并左下叶外基底支TBLB： 病理（2020-03-04，西安交大二附院）：肺组织慢性炎。

右侧胸腔穿刺置管： 胸水（右侧）细胞蜡块（2020-03-10，西安交大二附院）：查见肿瘤细胞，结合免疫组化，提示神经内分泌肿瘤。

我院B超引导下左下肺占位穿刺活检： 病理（2020-03-10，西安交大二附院）：浸润性腺癌。

免疫染色： CT引导下肺穿刺活检病理（西安市中心医院 2020-01-16）：小细胞癌。免疫组化：Syn（-），CgA点灶（+），P63（-），P40（-），TTF-1（-），LCA（-），CK7（-），NapsinA（-），Ki67阳性率约80%。

右侧胸水细胞蜡块（西交大二附院 2020-03-10）：查见肿瘤细胞，结合免疫染色，提示神经内分泌肿瘤。免疫组化：CK（-）、Vim（-）、Syn（+）、CD56（+）、CgA（-）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、LCA（-）、CR（-）、CD68（-）、P16（-）、P53（+）70%、Ki-67（+）40%。

B超引导下「左肺」穿刺组织病理（西交大二附院 2020-03-10）：浸润性腺癌。免疫组化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P53（+）、P63（-）、Ki67（+）5%、PD-L1（SP263）检测：TPS＜1%。

基因检测结果提示驱动基因阴性。

我们对其进行了全身评估：肾上腺增强CT（西安交大二附院 2020.03.02）：双侧肾上腺结节，考虑为转移，右肾囊肿。上腹部CT（西安交大二附院 2020.02.26）平扫：未见明显异常。颈部、锁骨上淋巴结超声（西安交大二附院 2020.02.26）：未见明显肿大淋巴结。心脏超声（西安交大二附院 2020.02.26）：EF61%，升主动脉增宽，左心收缩功能正常范围，舒张松弛功能减低。头颅MRI、全身骨显像：未见明显异常。

免疫相关指标： 自身抗体全套： ANA 阳性(+)，Ro-52 阳性(+) ； 抗核抗体滴度： ANA 1:1000(+)； 风湿系列： 类风湿因子72.00 IU/mL，C-反应蛋白19.7mg/L； 体液免疫全套： 补体C3 1.48 g/L。 风湿免疫科会诊后考虑ANA高滴度，存在结缔组织疾病（CTD），建议口服硫酸羟氯喹200mg、qd，暂不加用其余免疫抑制剂。

至此，应修正诊断为

1、肺恶性肿瘤（右下肺小细胞癌，广泛期）；双侧肾上腺继发恶性肿瘤；右侧胸膜继发恶性肿瘤；纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；右肺门淋巴结继发恶性肿瘤；

2、肺恶性肿瘤（左下肺周围型腺癌，驱动基因阴性，PD-L1＜1%）；

3、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)；

4、结缔组织疾病；

5、2型糖尿病

从诊疗经过到疾病转归，以及患者病程中的d-dimer变化趋势能看到什么？该病例具有哪几个特点？

该患者起病以来，右下肺病灶持续进展，左下肺病灶处于稳定状态，针对右下肺肺小细胞肺癌（右下肺小细胞癌），我们给予了4周期依托泊苷+顺铂（EP）方案全身化疗，同时胸腔内局部灌注血管生成抑制剂贝伐珠单抗 200mg，化疗期间监测肿瘤标记物及胸部CT如下：

经过4周期EP方案化疗后，再进行评估疗效，患者咳嗽、气短的症状持续，治疗期间还出现间断咯血。右下肺小细胞肺癌在第1周期化疗后部分缓解（PR），后又进行性进展，NSE逐渐升高，化疗期间行全身评估未发现新发转移病灶，左下肺腺癌病灶相对稳定。

针对右下肺小细胞肺癌，我们调整了化疗方案，因拓扑替康全国断货，鉴于患者肺间质纤维化，放疗科不建议行放疗，患者家属拒绝免疫治疗，遂调整化疗方案为多西他赛 120mg d1 +顺铂 30mg（DP）d1-3方案，联合全身用血管生成抑制剂恩度（210mg 持续72小时静脉泵入），胸腔局部灌注顺铂 30mg。以上方案治疗2周期，患者右下肺小细胞肺癌仍持续进展，如下图：

疾病转归：

患者于今年7月29日第7次入院后，一般状况差，右下肺小细胞癌继续进展，PS评分3分，未继续化疗，以支持治疗为主。入院时d-dimer 3870 ng/ml，VTE风险评分6分，但患者仍咯血，双下肢静脉超声未见血栓形成，权衡利弊后未予以预防性抗凝治疗。

8月2日夜间，患者突发胸闷、气短，血氧饱和度将至64%，心率130次/分左右，血压105/72mmHg，急查d-dimer 6710 ng/ml，肌钙蛋白I 0.09ng/ml，BNP 430.2pg/ml，床旁心脏超声提示室间隔平直，右心增大，轻度肺动脉高压，考虑急性肺栓塞（PTE），PTE危险分层中高危，PTE严重指数（PESI）Ⅴ级，患者家属拒绝CTPA检查及溶栓治疗，予以抗凝治疗，后抢救无效死亡。

患者病程中的d-dimer变化趋势如下：

据此，我们对该病例的特点进行了总结：

1、同时性、不同类型、不同转归、双原发性肺癌：

（1）、右下肺小细胞癌，广泛期，PD

（2）、左下肺周围型腺癌，驱动基因阴性，PD-L1＜1%，SD

2、肺纤维化合并肺气肿CPFE并发肺癌

3、化疗反应差，快速进展

关键因素：患者男性、重度吸烟、CPFE、PS≥2、多发转移、VTE高风险

常规胸部CT检查发现为CPFE合并肺癌的患者，后期出现进行性加重的咳嗽、气短症状，预示局部病灶的进展迅速……如何考虑肺癌的预防性抗凝治疗？血管生成抑制剂（AIs）对血栓形成有哪些影响？

讨论一：关于本例患者后期症状与病灶进展的关系

随着研究深入，学者们认为肺纤维化合并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE）为一种独特的表型（独立的疾病），在2005年被首次定义，常与吸烟相关（特发性，98%的患者有吸烟史） [1] ，2011 年首次提出 CTD 相关 CPFE，二者具有类似特征 [2] 。CTD 相关 CPFE在类风湿性关节炎、系统性硬化症中多见，而华西医院对2011-2015 年收治的 20 例 CTD 合并 CPFE 患者的CTD类型分布情况进行了分析，发现45%的患者为皮肌炎/多肌炎，后依次为系统性硬化症（20%）、类风湿性关节炎（10%）、重叠综合征（10%）、混合性CTD （5%）、系统性红斑狼疮（5%）、干燥综合征（5%） [3] 。

CPFE患者死亡率高，中位生存期为2.1-8.5年，结缔组织疾病中的CPFE患者，1年生存率100%，2年生存率94%，5年生存率73%，常见死因包括肺动脉高压、难治性低氧血症、肺部感染、肺癌 [4] 。且CPFE更易发展为肺癌，死亡风险更高，最常见的病理类型为鳞状细胞癌，其次为腺癌、小细胞癌，肺癌发生与肺实质纤维化相关，而非肺气肿改变，CPFE合并肺癌患者病程进展快，预后差，CPFE是肺癌手术患者的独立预后因素 [5] 。有文章对47例西方CPFE合并肺癌患者进行了分析，发现43%的患者在诊断肺癌前已诊断为CPFE，中位间隔时间为2.1 年 (0.6–11.2 年)，57%的患者同时诊断CPFE及肺癌，47%的患者为常规胸部CT检查时发现肺癌，53%的患者因进行性加重的咳嗽、气短症状就诊时发现肺癌 [6] 。

因此，常规胸部CT检查发现为CPFE合并肺癌的患者，后期出现进行性加重的咳嗽、气短症状，预示着局部病灶的进展迅速。

讨论二：肺癌患者的预防性抗凝治疗

肺癌与血栓关系明确，肿瘤本身及肿瘤治疗均会增加血栓风险，肿瘤细胞可分泌凝血酶，并可刺激内皮细胞及单核细胞中促凝因子的表达，化疗通过促进组织因子的表达增加血栓风险。血栓本身对肿瘤也有影响，其可拦截循环肿瘤细胞，形成癌栓，有利于肿瘤细胞的存活，促进肿瘤转移。但肺癌患者是否进行预防性抗凝治疗一直存在争议，主要原因是潜在出血风险。最新荟萃分析纳入10项RCT及24项cohort肺癌预防性抗凝研究，结果显示预防性抗凝可减少肺癌患者VTE发生风险，但其治疗获益被出血风险所抵消，预防性抗凝治疗并未改善患者预后 [7]，不建议对肺癌患者进行常规预防性抗凝治疗。关于肿瘤（不限于肺癌）患者预防性抗凝治疗的关键性RCT研究包括CASSINI [8]、PROTECHT [9]、SAVE-ONCO [10]，结果显示预防性抗凝治疗可明显减少肿瘤患者的血栓事件，并没有显著增加出血风险，但未改善患者总生存期。

ASCO对于非卧床肿瘤患者全身化疗期间的VTE抗凝预防建议包括 [11] ：不建议对肿瘤患者进行常规抗凝治疗；对于VTE高风险（Khorana ≥2）、全身化疗、出血风险低的患者，建议进行预防性抗凝治疗；进行全身化疗的多发性骨髓瘤患者应进行预防性抗凝治疗；疗程一般推荐6个月，根据VTE复发风险、出血风险、治疗费用、生活质量、预期寿命、患者接受度等，决定是否延长抗凝。预防性抗凝方案包括：达肝素 5000U qd；依诺肝素 40mg qd；磺达肝癸钠 2.5mg qd；阿哌沙班 2.5mg bid；利伐沙班 10mg qd。

本例患者最终发生肺栓塞，因出血风险大，在全身治疗期间未进行预防性抗凝。在临床肺癌患者管理过程中应时刻警惕VTE的发生，充分进行血栓/出血风险评估，严格筛选，进行个体化、精准预防性抗凝治疗。

讨论三：血管生成抑制剂（AIs）对血栓形成的影响

AIs单用、联合用药均可增加动、静脉血栓形成风险，AIs促进高凝状态肿瘤患者血栓形成的机制包括：抵抗活化蛋白C；CRP、Ⅷ因子、VWF 因子水平升高；损害内皮完整性（血管内皮细胞死亡）；NO、PGI2 水平降低；肝源性促红细胞生成素增多，导致血液粘稠度增加等 [12] 。贝伐珠单抗的使用增加肺癌患者的VTE风险 [13] ，而恩度的使用是否增加肺癌患者VTE风险仍需进一步临床观察和研究。目前尚无血管生成抑制剂相关血栓形成预防策略的相关指南。临床上，对于使用AIs的患者，应警惕血栓风险。

参考文献 

[1] Cottin, V., et al., Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J, 2005. 26(4): p. 586-93.

[2] Cottin, V. and J.F. Cordier, Combined pulmonary fibrosis and emphysema in connective tissue disease. Curr Opin Pulm Med, 2012. 18(5): p. 418-27.

[3] 王岚, 柴桦, 梁斌苗, 张睿, 卢春燕, 吕霞飞, 易群, 欧雪梅. 结缔组织疾病合并肺纤维化-肺气肿综合征 20 例临床分析并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(5): 484-489. 

[4] Cottin, V., et al., Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum, 2011. 63(1): p. 295-304.

[5] Hata, A., et al., Impact of combined pulmonary fibrosis and emphysema on surgical complications and long-term survival in patients undergoing surgery for non-small-cell lung cancer. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2016. 11: p. 1261-8.

[6] Girard, N., et al., Lung cancer in combined pulmonary fibrosis and emphysema: a series of 47 Western patients. J Thorac Oncol, 2014. 9(8): p. 1162-70.

[7] Zhang, M., S. Wu, and C. Hu, Do lung cancer patients require routine anticoagulation treatment? A meta-analysis. J Int Med Res, 2020. 48(1): p. 300060519896919.

[8] Khorana, A.A., et al., Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med, 2019. 380(8): p. 720-728.

[9] Agnelli, G., et al., Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol, 2009. 10(10): p. 943-9.

[10] Agnelli, G., et al., Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med, 2012. 366(7): p. 601-9.

[11] Key, N.S., et al., Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2020. 38(5): p. 496-520.

[12] Zarbin, M.A., Anti-VEGF Agents and the Risk of Arteriothrombotic Events. Asia Pac J Ophthalmol (Phila), 2018. 7(1): p. 63-67.

[13] Nalluri, S.R., et al., Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA, 2008. 300(19): p. 2277-85.

专家介绍

王蕾

博士，院级副研究员，入选“西安交通大学青年优秀人才A类支持计划”。长期从事肺血管疾病的基础与临床工作，获优秀博士学位论文，曾至日本顺天堂大学附属顺天堂医院交流学习，以第一作者身份发表SCI论文数篇，累计影响因子逾20分，主持国家自然科学基金青年项目1项及中央高校基本科研业务项目1项，参译专著1项。美国胸科学会流行病、临床与操作研究方法（MECOR）培训结业，国际基层呼吸联盟（IPCRG）研究者学院中国临床科研训练营培训结业。

明宗娟

西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，在职博士。陕西省保健学会过敏性疾病防治专业委员会常委，陕西省肿瘤个体化诊疗专业委员会委员兼秘书，陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，主持陕西省自然基金1项，参与国科金多项。以第一作者发表SCI论著2篇、统计源期刊文章6篇，参与发表SCI文章10余篇，参编专著1部，以主要完成人参与陕西省科技进步奖二等奖1项。

杨拴盈

一级主任医师，教授，博士生及博士后导师。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任。教育部新世纪优秀人才。中华医学会呼吸分会委员；中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；中国呼吸医师协会肺癌工作委员会委员；国际肺癌研究会会员；《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项，发表论文182篇，SCI 53篇，获省科技进步二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识13部。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry