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Azithromycin,the holy grail to prevent exacerbations in chronic respiratory Disease
TobiasWelte
AmJ Respir Crit Care Med. 2019 Apr 15. doi: 10.1164/rccm.201903-0706ED.
文化典故
圣杯（Holy Grail）源于英国神话传说中亚瑟王（King Arthur）的故事，传说是耶稣在最后的晚餐中使用的酒杯，相传圣杯有治愈许多疾病的能力。亚瑟王（King Arthur）在统一了英国之后花费了大量时间寻找圣杯，最终死在寻找的途中（King Arthur’s Ending）。
2019年4月15日，欧洲呼吸学会主席Tobias Welte教授在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（AJRCCM）杂志发表评论文章，评价长期使用阿奇霉素（Azithromycin）在预防慢性呼吸疾病急性加重中的作用，并以圣杯的故事作比喻，提醒人们虽然以阿奇霉素为代表的广谱抗生素有强大的抗菌能力、并能够预防多种慢性呼吸疾病的急性加重，但是否能长期应用大环内酯类抗生素仍需斟酌（会导致耐药菌出现、人体内微生物菌群紊乱），否则可能会重蹈亚瑟王的覆辙（King Arthur’s Ending should be a lesson）。
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红霉素（erythromycin）是第一个面市的大环内酯类抗生素，于1952年投入市场使用。随后，具有更广谱抗菌能力、副作用更小的克拉霉素（clarithromycin）和阿奇霉素上市，并被广泛用于下呼吸道感染和社区获得性肺炎的治疗中。
除治疗急性感染外，大环内酯类抗生素还被长期应用以预防慢性呼吸疾病的急性加重。长期大环内酯疗法最早被应用于治疗弥漫性泛细支气管炎（Diffuse Panbronchiolitis），研究者发现长期低剂量使用红霉素可以显著改善患者的预后（但该研究为回顾性研究，结论尚未得到RCT支持） [1]。在肺移植术后的闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans）患者中，阿奇霉素被证实可以延缓移植肺呼吸功能恶化的时间，因此是该病一线治疗方法 [2]。同时，在慢性铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者中，阿奇霉素也被证实可以降低急性加重的发生率 [3,4]。同样，对于支气管扩张症，阿奇霉素也能有效降低其急性加重的发生率。目前已经多项临床试验证实该结论，且使用阿奇霉素的临床获益在有慢性铜绿假单胞菌感染的患者中最显著 [5]。对于频发急性加重的COPD患者，长期使用阿奇霉素也能获益 [6,7]。有趣的是，肺功能轻度受损的病人使用阿奇霉素后的获益比肺功能重度受损的病人更多 [8]。
除此之外，长期使用阿奇霉素在降低支气管哮喘的急性发作率上也可能有作用，但不同临床试验得出的结论略不相同 [9,10]。其中，代号为AMAZES的临床试验的受试人数最多、观察随访时间最长（48周），并且阿奇霉素足量使用，因此结果也相对最为可信。在该前瞻性随机对照临床试验中，阿奇霉素可以有效降低嗜酸性粒细胞和中性粒细胞介导的哮喘急性加重的次数 [10]。
长期使用大环内酯类抗生素可以减低慢性呼吸系统疾病急性发作次数的具体机制尚不明确。可能的机制有：1）抗生素的直接抑菌效果。细菌感染与急性加重相关，但包括铜绿假单胞菌在内的许多细菌对大环内酯类抗生素已经具有抗药性，因此抗生素的直接抑菌作用可能不显著。2）大环内酯的免疫调节作用 [11]。大环内酯类作用于宿主细胞后具有一定的免疫调节作用（例如降低炎性因子CXCL8表达），但是抗炎效果并不显著，且抗炎能力更强的糖皮质激素并不能减低急性发作的频率。3）大环内酯类刺激胃肠运动并减少胃食管反流，但这和减少呼吸疾病的急性发作直接的关联尚不明确。这三种机制都不能很好地解释大环内酯类抗生素的作用机制。
AMAZES临床试验的一项子研究提出了一个全新的解释 [12]：研究人员发现在支气管哮喘患者中，呼吸道菌群多样性下降（特别是嗜血杆菌属细菌数量的显著下降）和急性发作次数减低之间直接相关。在基因表达层面上，应用大环内酯类药物后，观察到细菌生物膜（biofilm）形成相关的基因表达量下降，因此细菌更容易受到免疫系统的攻击。同样，铜绿假单胞菌的这些基因表达也受到影响，因此也可以解释囊性纤维化和支气管扩张患者在长期使用阿奇霉素后可以获益 [13]。
AMAZES研究是一项前瞻性随机对照临床试验，其微生物组学数据均采用国际标准的方法获得，因此研究结果可信度较高，但是从中得到的结论却并不容易为人接受。传统的观点认为，菌群多样性下降对疾病的预后不利：一项针对支气管扩张症的代号为BLESS的临床试验显示，嗜血杆菌属细菌的数量减少会使铜绿假单胞菌获得更多的生存空间，从而可能导致疾病恶化 [14]。此外，长期使用大环内酯类抗生素后，呼吸道菌群中针对大环内酯类以及其他抗生素的耐药基因的表达也会显著增加 [12]，以草绿色链球菌中的耐药基因表达量变化最明显。这些基因均具有横向传递到其它病原菌中的能力 [15]。
在文章的最后，Welte教授提醒人们抗生素不能滥用。虽然大环内酯类抗生素对于慢性呼吸系统疾病的长期管理有帮助，但是由于长期使用会导致耐药基因表达量升高，并且会影响呼吸道和胃肠道的微生物菌群，这些病人中是否使用大环内酯类抗生素还需要慎重考虑。
人类在追寻「圣杯」（Holy Grail，此处隐喻以阿奇霉素为代表的强大的抗生素疗法）的过程中还需要小心，以免导致更多的耐药菌和耐药基因的出现，避免重蹈亚瑟王的覆辙（King Arthur’s Ending should be a lesson）。
附原始参考文献
[1] Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, Izumi T, Ando M. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jun;157(6 Pt 1):1829-32.
[2] Gottlieb J, Szangolies J, Koehnlein T, Golpon H, Simon A, Welte T. Long-term azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Transplantation. 2008 Jan 15;85(1):36-41.
[3] Saiman L1, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, Burns JL, Quittner AL, Cibene DA, Coquillette S, Fieberg AY, Accurso FJ, Campbell PW 3rd; Macrolide Study Group Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Oct 1;290(13):1749-56.
[4] Mayer-Hamblett N, Retsch-Bogart G, Kloster M, Accurso F, Rosenfeld M, Albers G, Black P, Brown P, Cairns A, Davis SD, Graff GR, Kerby GS, Orenstein D, Buckingham R, Ramsey BW; OPTIMIZE Study Group. Azithromycin for Early Pseudomonas Infection in Cystic Fibrosis. The OPTIMIZE Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1177-1187.
[5] Kelly C, Chalmers JD, Crossingham I, Relph N, Felix LM, Evans DJ, Milan SJ, Spencer S. Macrolide antibiotics for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 15;3:CD012406. doi: 10.1002/14651858.CD012406.pub2.
[6] Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, Curtis JL, Dransfield MT, Han MK, Lazarus SC, Make B, Marchetti N, Martinez FJ, Madinger NE, McEvoy C, Niewoehner DE, Porsasz J, Price CS, Reilly J, Scanlon PD, Sciurba FC, Scharf SM, Washko GR, Woodruff PG, Anthonisen NR; COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689-98.
[7] Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van't Veer NE, Ermens AA, Pelle AJ, Hoogsteden HC, Aerts JG, van der Eerden MM. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.
[8] Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, Criner GJ, Casaburi R, Connett J, Lazarus SC, Albert R, Woodruff P, Martinez FJ. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1503-8.
[9] Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, Verleden G, Demedts IK, Verhamme K, Delporte A, Demeyere B, Claeys G, Boelens J, Padalko E, Verschakelen J, Van Maele G, Deschepper E, Joos GF. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013; 68: 322-329.
[10] Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390: 659-668.
[11] Simpson JL, Powell H, Baines KJ, Milne D, Coxson HO, Hansbro PM, Gibson PG. The effect of azithromycin in adults with stable neutrophilic COPD: a double blind randomised, placebo controlled trial. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e105609
[12] Taylor SL, Leong LEX, Mobegi FM, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG, Rogers GB, Simpson JL. Long-Term Azithromycin Reduces Haemophilus influenzae and Increases Antibiotic Resistance in Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 15 March 2019; www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201809-1739OC
[13] Nalca Y, Jänsch L, Bredenbruch F, Geffers R, Buer J, Häussler S. Quorum-sensing antagonistic activities of azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: a global approach. Antimicrob Agents Chemother. 2006 May;50(5):1680-8.
[14] Rogers GB, Bruce KD, Martin ML, Burr LD, Serisier DJ. The effect of long-term macrolide treatment on respiratory microbiota composition in non-cystic fibrosis bronchiectasis: an analysis from the randomised, double-blind, placebo-controlled BLESS trial. The Lancet Respiratory medicine 2014; 2: 988-996.
[15] LeBlanc DJ, Hawley RJ, Lee LN, St Martin EJ. "Conjugal" transfer of plasmid DNA among oral streptococci. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Jul;75(7):3484-7.
供稿：徐九洋
清华大学医学院
审稿：张文宏 复旦大学附属华山医院；赵彩彦 河北医科大学第三医院