一、概念

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF），是一种病因未明，仅局限于肺部的慢性进展性纤维化性间质性肺炎（UIP），组织病理学和胸部高分辨率CT（HRCT）特征为UIP型（图1）。

图 1 ：轻型IPF胸部CT

肺纤维化合并肺气肿（Combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE），患者表现为上肺为主肺气肿，下肺为主的纤维化（图2）。

图 2：上肺肺气肿（左），下肺纤维化（右）

IPFE（ Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema），当下肺表现为以网格/蜂窝肺为主特发性肺纤维化时，上肺出现肺气肿。作为CPFE的一个重要亚型，IPFE很常见。

CPFE和IPFE的区别是什么？

CPFE包含经典IPF型和非经典的IPF型，IPF是最常见的与肺气肿共存的间质性肺疾病类型，非经典IPF型包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）、气腔扩大伴纤维化（AEF）或称吸烟相关间质性纤维化（SRIF）。

二、危险因素

导致IPF的因素：遗传易感性、环境和职业暴露、吸烟、共病（特别是胃食管反流病）、病毒感染等。虽然IPF病因不明，但也是有因可循的。

导致IPFE的因素：也有遗传易感性、吸烟的因素，但是男性和肿瘤因素也是IPFE发病的危险因素。

IPF和IPFE共同的致病因素有：表观遗传性改变、DNA损伤、氧化应激等。

有研究表明，与IPF相比，吸烟史是造成CPFE的最重要因素，并且，CPFE患者中的男性明显多于女性（图3）。

图 3

上海市胸科医院李锋主任的团队曾经做过一项研究发现，IPF组和IPFE组患者在年龄上没有差异，IPF组有男女性患者，但IPFE组中几乎只有男性患者，并且IPFE组中有吸烟史的患者比例明显高于IPF组（图4）。研究表明，IPFE患者更见于男性患者和吸烟者中。

图 4

三、症状

1. IPF和IPFE共同症状

症状非特异性：咳嗽、劳累时呼吸困难、疲劳、日常活动能力逐渐下降。

体检非特异性：听诊双基底部中末期吸气性爆裂声Velcro啰音，以及在晚期出现的口唇紫绀、杵状指。

2. IPF和IPFE异同症状

IPFE的临床表现缺乏特异性涵盖了肺气肿和肺纤维化的临床表现。气促与呼吸困难症状更加明显，其严重程度多数可达美国纽约心脏病协会心功能分级2级以上。

四、肺功能

1. 肺功能表现

IPF在肺功能上属于限制性通气功能障碍，表现为FVC下降、TLC下降等，但是一秒率（FEV₁/FVC）基本正常。CPFE或IPFE患者的TLC可能正常，可能增加，还可能降低。因为患者有肺气肿，所以其一秒率可能正常，也可能异常（图5）。

因此，IPFE患者的肺功能检测结果是介于IPF患者和肺气肿（慢阻肺）患者之间的一种混合状态。

图 5

2. 关于IPFE的多项研究结果

①Bodlet等报告，与IPF患者相比，IPFE患者表现为FVC增加、TLC 增加和FEV1/FVC下降；

②Yoon等报告，与IPF患者相比，IPFE患者的FEV1（%pred）有所增加；

③Kurashima等报告，与IPF患者相比，IPFE患者的DLCO（%pred）和DLCO/VA（%pred）降低；

④上海市胸科医院最近的研究与前人结果相似，即与IPF组相比，IPFE组VC、FVC和TLC增高，FEV1/FVC%和DLCO降低；

结论：对于IPFE患者而言，肺气肿可减轻肺纤维化对通气功能的影响，从而改变IPF的生理特性，还可延缓肺功能下降。

3. IPFE患者肺气肿的研究

早期的研究显示，无肺气肿的IPF患者FVC偏低、一秒率正常、TLC偏低；但是伴有肺气肿的IPF患者（即IPFE），其肺气肿程度越严重，肺功能指标如FVC、TLC增加，一秒率降低（图6）。

图 6

对比IPFE（≥5%肺气肿）与IPF两组的肺功能12个月后的变化情况，结果显示，IPF患者FVC下降幅度大于IPFE组（图7）。

图 7

上海市胸科医院的研究发现，与IPF组患者相比，IPFE组患者的FVC增加，一秒率下降，TLC增加，弥散功能（DLco）明显下降（图8）。

图 8

五、合并症

1. IPF和IPFE之间是否有合并症的区别？

IPF患者可能合并成多系统的疾病，譬如，肺动脉高压、房颤、胃食管反流（GERD）、高脂血症、冠心病、以及肺癌。

IPF和IPFE合并症的研究表明，IPFE患者比IPF患者更易合并肺癌，因此，IPFE患者应该更加警惕患肺癌的可能性，对IPF和IPFE均建议定期进行胸部CT检查。

胸部CT检查目的：①评估肺纤维化的进展；②查看是否患有肺癌。

2. 合并症

肺动脉高压（PAH）：

PAH是CPFE患者最常见的并发症，研究发现：①PAH是影响其进展和预后的重要因素，出现于CPFE诊断后16个月以内，预后较差，1年生存率仅为60%，与IPF相比，CPFE与PAH的发生没有相关性。②磷酸二酯酶抑制剂能够明显提高CPFE合并PAH患者的生存率。

肺癌：

CPFE患者是肺癌的高发群体，研究发现：①CPFE合并肺癌多位于下肺，以角化性鳞癌为主，预后与非CPFE无区别。②CPFE合并肺癌的患者特征为老年，重度吸烟者，男性。常见的病理类型为鳞癌，其次为腺癌，预后差，生存期短。

对IPF和IPFE肺癌患者的治疗非常棘手： 因为，多数合并IPF或IPFE的肺癌患者对靶向治疗不敏感，化疗对肺功能的损伤很大、同时，化疗的副反应明显，放疗会引起IPF急性加重，免疫治疗也可能导致IPF急性加重。所以，这方面治疗是一个难点。

3.小结

有学者研究分析，IPF和IPFE两组之间最大区别就是合并肺癌。IPFE患者合并肺癌的概率约是50%，而IPF患者只有14.5%（图9）。

图 9

上海市胸科医院的这项研究发现，IPF组（57例）中没有合并肺癌，IPFE组（44例）出现了8例肺癌，因此，也认为IPFE更容易合并肺癌。

六、生存

目前，IPF和IPFE的生存期有不同的研究结果：

- 肺气肿的出现会使生存时间缩短；

- 肺气肿使生存时间增加；

- 两者差不多。

以下研究认为，IPF伴有肺气肿患者的生存期比IPF缩短（图10）。

图 10

也有研究认为两者之间没有差别，以10%或15%的临界值定义的CPFE患者的生存率与无/轻微肺气肿IPF的患者无差异（图11）。

图 11

上海市胸科医院对101例患者做生存分析发现，IPF组和IPFE组患者之间无区别，近1/3的患者生存期在2年以内（图12）。

图 12

IPF患者进行肺移植才能够明显改善患者的生存问题。若不进行肺移植，单纯依靠药物治疗的话，患者很容易出现急性加重，一旦出现急性加重，死亡的风险很高，可以高达60-80%。呼吸辅助通气对IPF患者的疗效不佳，推荐患者使用经鼻高流量湿化氧疗，相对而言没有创伤。对于经鼻高流量湿化氧疗无效的患者，即便给予气管插管与辅助通气的疗效同样不佳，主要原因是患者的弥散功能差，不能进行充分的气-血交换，难以改善缺氧状态。

七、预后

1. 预后因素

IPF预后不好的因素：

高龄、吸烟或者职业暴露、肺功能损伤 （FVC%pred）、肺动脉高压，以及生物标志物，如：MMP-7、KL-6、SP-A/D、Periostin、YKL40、CCL-18、IL-8、血成纤维细胞、NO等，这些因素和生物标志物的增加都可能造成IPF患者不良预后。

IPFE预后差的因素：

有研究使用单因素回归cox模型显示：肺气肿、纤维化评分、FVC<50%预测值和eSPAP≥75mmHg是导致不良预后相关的重要变量；

多元回归模型显示：严重的肺动脉高压和不良预后相关（图13）。

图 13

2. 肺动脉高压

肺动脉高压也是肺移植的适应症。目前，治疗肺动脉高压的药物有很多，某些新药明确说明其不适用于IPF患者的肺动脉高压。可以尝试使用西地那非（Sildenafil）。

3. 弥散功能下降：

DLCO(%pred)和年度FVC变化是IPF和IPF伴有≥5%肺气肿患者死亡的预测因子。此外，通过多变量分析，FVC(%pred)和DLCO(%pred)是IPF伴有≥10%肺气肿患者最重要的预后因素。

其他的研究报道，单变量分析显示IPFE的死亡率与CPI、sPAP、PaO₂和DLCO(%pred)相关，多变量分析提示与CPI和sPAP相关。

4. 肿瘤标志物

①为什么大多数IPF患者的肿瘤标志物会增加？

CEA：与其他良性终末期肺疾病相比，IPF的血清CEA水平最高，这可能与吸烟引起的肺部炎症有关。

CYFRA21-1：IPF患者的CYFRA21-1水平高于肺气肿或CPFE患者，而这些组之间的SCC水平没有差异。

NSE：IPF患者的血清NSE水平高于非IPF患者。

CA125：IPF患者血清CA125水平也有所升高。

肿瘤标志物增加或许标志着IPF患者有肿瘤，但是，我们一般认为，肿瘤标志物增加标志着IPF患者有肺上皮损伤严重。

近期的一项研究显示：IPF和IPFE组中血清肿瘤标志物水平相似，表明两组之间的气道上皮损伤相似。纤维化程度和血清CA125水平有相关性。

②血清肿瘤标志物与死亡率

IPF组的死亡率与年龄、性别（男性）、BMI、肺气肿和纤维化占比以及肺功能指数包括VC（%pred）、FVC（%pred）、FEV1（%pred）和TLC（%pred）显著相关。

IPFE组的死亡率与纤维化占比、CPI、DLCO/VA、CEA、CYFRA21-1和CA125显著相关。

③预后考虑因素

以下是上海市胸科医院课题组的研究，在单因素预后分析中（图14）， IPF组预后的因素有：年龄、性别、肺纤维化比例、以及肺功能的一些指数和CA125。

图 14

IPFE组的预后因素有：肺纤维化比例、弥散功能的一些常数、和血清肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、CA125）（图15）。

图 15

八、总结

1、相比于IPF患者，IPFE患者中男性和吸烟者的比例更高，并发肺癌的几率更大。

2、IPFE患者存在更严重的阻塞性通气障碍和更差的弥散功能。

3、尽管IPF和IPFE患者的生存率相似，但IPF和IPFE的预后指标存在差异，某些血清肿瘤标志物可以预测IPF和IPFE的预后。

* 参考文献略

专家介绍

李锋

上海交通大学附属胸科医院（上海市胸科医院）呼吸与危重症医学科副主任，呼吸危重症亚专科主任，主任医师，硕士生导师；中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组委员、中国呼吸医师协会青年委员、中国变态反应医师协会青年委员，中国康复医学会呼吸康复专委会青年委员。

本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢李锋教授的审阅修改！

本文完，排版：Jerry

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