在上海市重中之重临床重点学科建设项目（2017ZZ02014）和国自然科学基金（81570029）的支持下，上海市瑞金医院呼吸与危重症医学科周敏教授团队「胰高血糖素样肽1信号通路对慢阻肺免疫平衡的影响」于2018年08月21日被International Journal of COPD杂志接收。研究生黄靓雯、易华华为该文共同第一作者。

主要研究内容

以慢阻肺稳定期病人和健康对照人群的外周血淋巴细胞为研究对象，首先研究胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）在两组人群中的表达差异，并进行病人的临床数据的统计学分析，明确慢阻肺病人是否存在的功能障碍并在慢阻肺疾病进程中发挥了作用，其次通过上调GLP-1R表达，检测外周血淋巴细胞的免疫功能，确定GLP-1信号通路可以调节慢阻肺T淋巴细胞的免疫功能。

实验背景介绍 

慢阻肺（COPD）发病机制非常复杂，经典的学说包括氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及气道慢性炎症有关，三大机制相互关联相关影响，新近越来越多的研究表明慢阻肺的发生与免疫紊乱有关，慢阻肺长期炎性信号激活可导致机体免疫功能障碍，尤其是T淋巴细胞功能异常，从而不能抵抗呼吸道感染。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）已被证实可以降低阻塞性肺病的急性加重，同时较多的细胞和动物实验也证实GLP-1可以降低炎症和改善淋巴细胞免疫功能。虽然已证实GLP-1信号通路在慢性阻塞性肺疾病中有作用，但它的作用机制目前尚未明确。根据以上研究，我们猜测胰高血糖素肽1信号通路可以调节慢阻肺免疫功能障碍，从而影响慢阻肺的疾病进程。

重要研究结果

1、RT-PCR和western blotting检测GLP-1R mRNA和蛋白水平，发现与健康对照组相比， COPD患者外周血淋巴细胞GLP-1R的表达较低，有统计学意义（P<0.05）。

2、通过Spearson相关分析，发现GLP-1R表达水平与IFN-g的水平呈显著正相关，干扰素-g（IFN-g）的水平与COPD患者的肺功能具有正相关性，且COPD患者外周血淋巴细胞干扰素-g（IFN-g）的水平明显低于健康对照组，提示GLP-1R信号通路可能与淋巴细胞功能有关。

3、利拉鲁肽，一种GLP-1R激动剂，可以显著增高COPD患者淋巴细胞的GLP-1R表达，同时可以显著增加抗原刺激后的淋巴细胞IFN-g的分泌。

4、流式细胞学分析结果显示利拉鲁肽处理后可以显著降低COPD患者T淋巴细胞的程序性细胞死亡蛋白（PD）-1的水平。

总结

COPD患者外周血淋巴细胞GLP-1R表达低下，存在GLP-1信号通路受限，且其免疫功能障碍，而恢复GLP-1R信号通路功能可以改善这一现象，提示GLP-1R可能是COPD免疫治疗的新靶点。

作者介绍

周敏

主任医师，博导，瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任，中华医学会呼吸病分会青年委员及慢阻肺学组委员，中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委；上海医学会呼吸病分会委员和肺功能学组副组长 等。

黄靓雯

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科博士研究生，导师：周敏教授。