我们讲免疫性肺炎的个体化精准管理，首先要了解药物相关肺炎基本管理原则。第一是化疗药物肺毒性。化疗药物肺毒性发生率低（＜10%），但死亡风险较高，重在早期诊断。临床表现为发热、咳嗽、气促，或缺氧（血氧饱和度＜90% ），CT表现为肺部周双轨征和磨玻璃样改变。可引起肺毒性的化疗药物有抗生素类（博来霉素、丝裂霉素）；烷化剂类（环磷酰胺）；抗代谢类（甲氨蝶呤、吉西他滨）；紫杉类（紫杉醇、多西他赛）；伊立替康、奥沙利铂等。

第二是EGFR-TKI相关性ILD。美国FDA报告，全球吉非替尼治疗NSCLC并发ILD的总体发病率约为1.0%，美国人群为0.3%，韩国人群及中国台湾人群仅为0.17%，然而日本人群ILD的发生率却高达3.0%。日本人群研究显示，吉非替尼治疗NSCLC并发相关ILD在日本的发病率在2.4%-8.3%。国内一项样本量为1106的META分析显示，共有5例患者发生ILD，1例死亡，发病率为0.45%。在厄洛替尼中也观察到了相似的情况，美国FDA报道全球厄洛替尼治疗NSCLC并发ILD的发病率约为0.8%，美国人群约为1%，日本人群的发病率还是最高，达到了4.5%。

三代EGFR-TKI奥希替尼AURA ex和AURA2的日本人群的合并分析显示，ILD的发病率约为6.2%。另外一个三代EGFR-TKI阿美替尼，结构与奥希替尼非常相似，但由于只纳入中国大陆及中国台湾的患者，其ILD的发病率为0%，当然这可能与该研究样本量较小（244例）且中位随访时间较短（中位随访时间为4.7个月）有关。

I-O治疗与化疗、靶向治疗的所导致的肺毒性，管理办法大同小异……五步骤看irAEs常规处理流程和原则

免疫相关性肺炎（CIP），定义是指肿瘤免疫治疗后由于免疫不良反应所导致的肺实质或/和间质新出现的局部或弥漫性炎症反应，CT典型表现为不透明的磨玻璃影。它可发生于任何时间，但常晚于其他irAE，普遍开始于治疗后数月。发生率，PD1/PDL1抑制剂：所有级别为2-4%，≥3级为1-2%，致死性肺炎为0.2%，因肺炎中断治疗为0.2-4%；回顾性分析显示既往胸部放疗史患者更易出现治疗相关性肺炎；免疫抑制剂联合时ir肺炎发生率高于任意单药，且发生时间更早。如何临床处理呢？有证据或高度怀疑CIP时，应立即给予激素等免疫抑制药物治疗。再看临床结局，即使使用免疫抑制剂，但仍然有部分患者出现肺炎恶化，或者因感染、疾病进展而死亡的情况。这是目前PD1/PDL1免疫治疗的首位致死原因！

接下来讲的主要是免疫性相关性肺炎的诊疗现状。irAEs常规处理流程和原则是怎样的呢？

首先是预防。预防包括需要知悉免疫不良反应毒性谱；识别免疫相关危险因素；告知患者及其医护人员。第二步是评估。包括基线检查；治疗期间随访；治疗后随访。第三步是检测。检测要注意基线值、参照值，进展过程中的动态监测；包括各种系统免疫异常指标的检测。第四步是治疗。这里需要注意几个方面，一是对症治疗；二是患者基本情况；三是是否停止免疫治疗？四是针对特定器官个体化治疗，五是如何使用糖皮质激素？六是是否使用其他免疫抑制药物？第五步是监测。动态监测很重要，包括症状、检验结果等，绘制不良反应各种指标缓解曲线；特别是对于再次免疫治疗后复发、或免疫复燃很有价值。

临床实践关键步骤一是预防，提前告知最常见irAEs，早期检测和处理的必要性

临床实践关键步骤一就是预防，需要提前告知最常见irAEs，早期检测和处理的必要性。首先是常见（> 10％）毒性。其中包含1、如CTLA4单抗Ipilimumab更容易出现腹泻，皮疹，瘙痒，乏力，恶心，呕吐，食欲不振和腹痛下降；2、而各种PD1/PDL1单抗更多表现为:乏力，皮疹，瘙痒，咳嗽、气促、腹泻和恶心等；3、同时要关注罕见但严重的毒性：主要是心血管毒性、血液毒性；肾脏毒性、神经毒性；眼毒性、骨骼肌肉毒性等。

关于病人免疫治疗卡，首先需要把病人相关资料填写清楚（姓名：___ 免疫药物：___）。需要注明以下内容：

我目前接收免疫疗法可提高自身免疫疾病和特别发生的危险：

•肺炎（肺部发炎）

•结肠炎（肠的炎症）

•肝炎（肝的炎症）

•肾炎（肾的炎症）

•内分泌失调：垂体，甲状腺功能低下，糖尿病，肾上腺功能不全（激素产生的器官的炎症）

•皮疹（皮肤的炎症）

以及其它免疫相关的不良事件：神经，血液，眼科

这些免疫不良事件的管理是特异且紧急的，它绝对需要与医生协调处理。

此外还需要交病人及其家属一份免疫治疗知情同意书：

这里必须强调适应症的掌握，临床上首先要按照国家相关部门批准的适应症严格执行，某些特殊原因导致药物不可及的情况下，也应该要有国际指南或共识的支持方可使用。

临床实践关键步骤二是早诊早治，出现不良反应后与免疫药物相关性的归因判断

临床实践关键步骤二是早诊早治，出现不良反应后与免疫药物相关性的归因判断。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，2019版：

1、排除其它原因，如感染（新冠病毒）、合并疾病、既往抗癌治疗或伴随药物的毒性；

2、免疫治疗开始时间与发生AE之间的时序关系；

3、疾病进展或其他诊断；

4、对皮质类固醇治疗的临床反应；

5、患者对免疫药物撤药的反应；

6、在重新起始免疫治疗后不良事件的复发。

其中最重要的是第一点，排除其它原因，如感染（新冠病毒等）、合并疾病、既往抗癌治疗或伴随药物的毒性。除此以外还需考虑行影像学、实验室、病理学等检查以鉴别诊断并注意监测病情变化。

关于肺毒性管理（CSCO）提供下图为参考：

认清免疫相关性肺炎影像学分类，关键在于认识肺炎各种影像学表现，以及不同影像预后，发展速度不同

对免疫相关性肺炎影像学的分类，关键在于认识肺炎各种影像学表现，以及不同影像预后，发展速度不同。

一、隐匿性肺炎（n = 5, 19％）

其特征是弥散或融合，伴有或不伴外周或胸膜下分布支气管扩张。

二、毛玻璃样肺炎（n = 10, 37％）

其特征是弥散高密度影，密度不足以掩盖支气管血管束。

三、间质性肺炎（n = 6, 22%）

其特征是间质纹理增多，小叶间隔增厚，支气管血管浸润，严重患者胸膜下网状或蜂窝状。

四、超敏性肺炎（n = 2, 7％）

其特征是小叶中心结节，细支气管炎样外观，结核性树芽征，马赛克。

五、其他（n = 4, 15％）

其特征是结节与其他亚型混合，不明显符合其他亚型分类。

再看肺部影像特征与预后：

从上面文献的生存曲线可以发现：表现为GGO的预后差，可能与其发展迅速，如果治疗不及时，死亡率极高有一定相关性。

再来看看免疫相关性肺炎的HRCT表现，我们分别用几张图来进行说明：

以下是广州医科大学附属第一医院影像学科对免疫相关性肺炎影像分型：

理想状态——CIP与相关肺炎的鉴别；真实世界——CIP临床分型（根据病因和治疗策略分型）

下面讲讲理想状态——CIP与相关肺炎的鉴别：

首先是免疫相关性肺炎（单纯性）。我们要关注的是病史、病程、临床特征、合并症、实验室检查、影像学检查和感染原（病毒）和治疗。病史主要是用药史；病程以急性、亚急性为主；临床特征其常见症状为呼吸困难、咳嗽、可伴发热；可合并其他系统irAE；实验室检查白细胞正常或升高，淋巴细胞改变无明显特异性，CRP、血沉可升高；影像学检查无特异性，COP、NSIP为主，可有GGO、肺实变等改变；感染原（病毒）关注（-）合并感染时（+）；治疗主要为激素及免疫抑制，对症支持。

放射性肺炎（单纯性）。病史主要关注放射或电离辐射接触史；病程一般为放射治疗2-3周至治疗结束3个月内；临床特征以咳嗽（刺激性干咳）、气短为主，部分可伴发热（多为低热）；无合并症；实验室要注意急性期可能出现白细胞计数、C反应蛋白或血沉轻度升高；影像学检查注意与照射野或接受照射范围一致的斑片状淡薄密度增高影或条索样改变；感染原（病毒）关注（-）合并感染时（+）；治疗主要为激素及免疫抑制，对症支持。

感染（病毒）如新冠肺炎。病史主要关注接触史；病程为急性、进行性，部分患者可无症状；临床特征关注发热、干咳、乏力为主，少数患者可有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛、腹泻等；重症容易合并多器官功能损伤；实验室检查关注血白细胞正常或降低，淋巴细胞降低，CRP、血沉可升高；影像学检查关注GGO为主，小叶间隔增厚，实变，条索影，多为双侧，胸膜下分布；感染原（病毒）关注（+）；治疗主要为抗病毒及对症支持（炎症因子风暴可考虑使用免疫抑制剂）。

真实世界——CIP临床分型（根据病因和治疗策略分型）：

一、单纯型。病因：特发性（无明确病因）或有自身免疫性疾病基础。临床特点：常见于轻、中度，有自身免疫性疾病基础易发展为重症。治疗策略为停药或仅需要单纯激素或免疫抑制剂；

二、混合型。病因：并发感染或肿瘤进展（包括假性进展或HPD）等。临床特点：常逐渐发展为重症。治疗策略：需考虑抗感染、抗肿瘤等综合治疗措施；

三、诱导型。病因：有较为明确的诱因，如放疗、CMV、EBV感染、急性流感或COVID-19等。临床特点：如无及时针对病因治疗，易快速发展为重症。治疗策略：在激素或免疫抑制剂基础上必须联合针对相应的病因治疗。

放射性肺炎临床分期和免疫相关性肺炎分期……合理管理irAEs对最大限度提高NSCLC患者免疫治疗效果非常重要

接下来谈谈放射性肺炎临床分期。首先是放射性肺炎分期设定方法总结，研究者对分期时间的划分是：治疗结束→肺炎改变→纤维化改变。分期对治疗的影响：参考2012年新英格兰上发表的含激素的三药治疗肺纤维化治疗结果，指出不建议在纤维化期仍使用激素，以减少不必要的副作用。

我们认为对于免疫相关性肺炎，也应该根据分期采取不同治疗策略。需要注意 ，CIP发生时间根据定义为：首次出现症状或影像学改变的时间；此事件根据临床经验及初步统计所得，仅供参考。 初步建议分为急性期、亚急性期和慢性期。可参照下表：

NCCN指南对CIP的分级及其处理原则进行了细分，让我们了解到分级管理原则。如下图所示：

因此，合理管理irAEs对于最大限度提高NSCLC患者免疫治疗效果非常重要。态度上既不能轻视也不能恐惧，治疗上既不能不足也不能过度。irAEs是平衡的艺术，只有态度上正视，治疗上精准，才能使生存获益。

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019版指出，CIP——3级及以上要高度重视。

免疫检查点药物治疗可能发生的免疫相关不良事件。越轻者越类似自身免疫性疾病，越重症越具有突发性、可逆性。

另外还要注意致死性irAE。

临床实践关键步骤三是标本兼治……irAEs处理原则为对症支持治疗+免疫抑制剂

临床实践关键步骤三是标本兼治。irAEs处理原则为对症支持治疗+免疫抑制剂。根据irAE严重程度分级，1级我们一般建议：在一般情况下，可以在密切监测下继续治疗，对症处理；神经病学、血液学、心脏的irAES除外。2级一般建议：停止治疗，直至恢复到1级毒性反应或更低水平后考虑再治疗。可给予低剂量皮质类固醇激素：初始泼尼松剂量≥0.5-1.0mg/ (kg·d)或相当量；皮质类固醇激素应至少持续4-6周逐渐减量。3级一般建议：通常应停止治疗，开始使用高剂量皮质类固醇激素:泼尼松1-2mg/ (kg·d)或甲强龙静脉输注1-2mg/ (kg·d) ，逐渐减量，至少持续4~6周。以上处理后仍未改善的，可能需要使用英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。4级一般建议：永久停止治疗，已用激素替代疗法控制的内分泌不良反应事件除外。

步骤三还要关注irAEs处理之药物使用：激素相关问题。

以及irAEs处理之药物使用：激素、免疫抑制剂等问题。

临床实践关键步骤四、五分别是专科会诊和重症支持，还要注意放疗是否增加免疫治疗AE风险的问题……真实世界肺炎发生率更高

临床实践关键步骤四：专科会诊原则。专科会诊：不良反应大相径庭，专科会诊雪中送炭！（所有指南都强调相关专科会诊，协助处理专科问题。）

临床实践关键步骤五：重症支持原则。相应器官生命支持治疗：致死性毒性，重症监护很重要！（特别对于严重的心、肺、肝、肾功能不全及神经系统毒性等）

这两个原则把它放在一起比较好理解。这里需要注意，重症患者——支持治疗同等重要。其中包括：氧疗、呼吸机（无创、有创）、体外膜肺ECMO的应用？针对各种微生物的治疗、水电解质平衡、痰液引流、营养支持、各种并发症的处理、重症护理等。

那么，放疗是否增加免疫治疗AE风险的问题？

2020 ASCO回顾了截至2019年12月在初始或补充BLA或NDA中提交给FDA的ICI前瞻性试验的汇总数据(N=66)。根据患者在癌症治疗过程中的任何时间是否给予放疗对其进行细分。确定ICI治疗和RT常见的AE集中于以下反应：中性粒细胞减少、血小板减少、结肠炎、肝炎、肺炎和心肌炎。

纳入30809例患者，其中7835例（25%）接受了放疗，22974例（75%）未接受放疗。放疗与总体AE发生率相关，血液学毒性和肺炎在数值上更高，结肠炎、肝炎和心肌炎在数值上更低。与未接受放疗的患者相比，接受放疗的患者更有可能发生3-5级血液学毒性。因此，是否联合放疗，除血液学毒性和肺炎相对较高，其他AE发生率相似。

值得一提的是：Impact of radiotherapy on risk of adverse events in patients receiving immunotherapy:AU.S.Food and Drug Administration pooled analysis.Abstract:3018/Poster:82这是与使用放疗和ICI相关的AE风险的最大报告。

2020 ASCO还列举了真实世界中肺炎发生率更高的证据：

PACIFIC研究中，接受durvalumab治疗的患者肺炎发生率为33.9%（任何等级）和3.4%（3/4 级），而安慰剂组为24.8%和2.6%。截至2019年3月31日，共有123名退伍军人接受了durvalumab（随访至2019年11月15日）。49例（39.8%）患者出现无症状的影像学浸润。有26例发生临床意义的肺炎，其中2级：9例（7.3%）、3级：14例（11.4%）、4级：2例（1.6%）和5级：1例（0.08%）。5例（4.1%）患者发生急性超敏反应。年龄、从放疗结束至开始durvalumab治疗的时间、放疗剂量、吸烟史、化疗药物或发生肺炎时疾病分期之间无相关性。结论：与既往临床试验人群相比，该真实世界队列中具有临床意义的肺炎更常见。

另一项证实真实世界中肺炎发生率更高的日本多中心的真实世界研究也列出了相关证据。

CIP再挑战问题：CCRT治疗的患者中84%（225/275）发生了肺炎/放射性肺炎；其中25%患者接受类固醇治疗，在当中有21例患者进行Durva重启，15例（86%，15/21）可持续Durva治疗；有6例患者（28%）因肺炎复发，但其中一半患者不需要中断治疗，也没有致命的复发或慢性呼吸衰竭。

参考文献 

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12、unpublished

13、2020 ASCO Abstract: 3018/ Poster: 82

14、2020 ASCO Abstract: 9034/ Poster: 227

15、2020 ASCO Abstract: 9039/ Poster: 232

专家介绍

周承志

主任医师，博士生导师；广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸五区（肿瘤一区）主任，呼吸与危重症学科副主任，肿瘤中心主任助理。在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念。中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长；中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员；中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢周承志教授的审阅修改！

本文完

排版：Jerry