我今天与大家交流一下「肺栓塞复发的危险因素与预防策略」的问题。面对一个急性肺栓塞患者，抗凝治疗的目的主要包括以下两方面，一方面是早期及时的抗凝治疗，它的主要目的是防止肺栓塞继续进展、防止血栓扩展到大静脉中（这也是临床医生在急性期治疗阶段特别关注的问题之一）。另外一方面是后续持续的抗凝治疗，它的主要目的是防止复发、预防慢性并发症。

今天的话题就集中在后一部分的「抗凝目的」中，我们都知道，急性肺栓塞后，患者可能会出现反复静脉血栓栓塞症（VTE）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等并发症。研究结果显示高危因素有以下几条：

1、既往肺栓塞患者再次患肺栓塞的风险是近端深静脉血栓形成患者的3.1倍；

2、停止抗凝治疗1个月D-二聚体升高是再发VTE的独立危险因素（这点我稍后还要详细的再跟大家交流）；

3、流行病学资料显示急性肺栓塞后CTEPH发病率0.6%至1.3%，几乎增加了一倍以上；

4、纤维蛋白不溶解是导致CTEPH的危险因素。

由此可以看到，从急性肺栓塞到慢性血栓性肺动脉高压的病理生理过程中，最重要、处在最中心的一个环节就是血栓形成的栓子没有完全溶解，或血栓出现了机化……一旦出现这种情况，再随着病理生理学一步步改变，最后就可导致慢性血栓性肺动脉高压。

我们看一些临床研究报告。这是 慢性血栓性肺动脉高压的危险因素：

红色方框中为目前出现的VTE事件、患者反复出现VTE事件。

而右心功能障碍也是急性肺栓塞演变成CTEPH的一个高危因素，这是2019年的一篇文献：

慢性血栓性肺动脉高压风险评分：

其中「没有原因的急性肺栓塞」值得注意，当追查患者急性肺栓塞的病因诊断时，如果并没有明确病因，那么这一类患者就是存在高危因素的，当停止抗凝治疗之后，患者的肺栓塞可能还会反复出现，如果没有被及时发现，逐渐就形成了慢性血栓性肺动脉高压。

再有就是「延误治疗」，患者出现了临床症状之后，如果没有及时被诊断出急性肺栓塞、启动有效的溶栓或者抗凝治疗，而是拖延了很长时间（这在我们的临床工作当中是很常见的，有些患者的病史可能长达半个月、一个月甚至更长的时间），那么就容易造成残留血栓的存在，即抗凝效果不理想，最终也可能导致慢性血栓性肺动脉高压。

从急性肺栓塞到CTEPH的病理生理过程：

我们刚才反复提到了急性肺栓塞患者治疗后的残留血栓的问题，下面这篇文章就是在探讨肺栓塞患者残留肺血管阻塞对「长期预后」的影响。

首先，我们看导致残留肺血管阻塞的因素——哪一类患者更容易出现残留血栓？

这两组患者一组是有残留血栓的，一组是未残留血栓的。 找不到明确病因的肺栓塞患者、口服抗凝药却擅自停药的肺栓塞患者 肺内更容易残留血栓，后者中，更多情况来源于患者自己（如出院后就擅自停药了），还可能来源于医生的决策，如果口服抗凝药的治疗小于等于6个月，过早停药也容易导致残留血栓的出现。

图：导致残留肺血管阻塞的因素

另一个角度，残留血栓又可以导致什么结果？

图：残留肺血管阻塞对VTE复发和CTEPH的影响

有了残留血栓，可能反复出现VTE事件，且一旦有残留性血栓又停止了抗凝治疗之后，可能就会有新血栓可能会沿着原先的残留血栓继续生长，再有，长此以往就会演变成慢性血栓性的肺动脉高压。

这张表对前两个数据分析做了总结。无诱因肺栓塞和残留肺血管阻塞是VTE复发和CTEPH的危险因素：

以下是2019年澳大利亚和新西兰指南，VTE复发的危险因素除了我们刚才反复提到的「没有诱因的VTE」、「残留血栓」方面的问题之外，另一个情况也值得注意——停止抗凝治疗之后，患者的D-二聚体明显增加，这是我们下一步在整个抗凝管理方面需要注意的。

其实早在2006年，《新英格兰医学杂志》上就发表了相应的文章探讨「D-二聚体水平与抗凝疗程」。

人口学资料：

三组患者VTE复发例数比较：

从这些临床数据分析来看，D-二聚体水平异常的患者如没有经过抗凝治疗，VTE复发的概率非常高，明显高于其他任何一组！也就是说，如果急性肺栓塞的患者治疗之后、停药之后发现D-二聚体水平再次升高，又不再次进行抗凝治疗的话，那么患者出现VTE复发的概率明显的增加。相比之下，D-二聚体水平正常的、或发现D-二聚体水平异常就继续抗凝治疗的患者，他们发病率会更低一些。

图：D-二聚体异常未抗凝患者VTE复发率高

接下来是2015年的一篇文章，对于「停止抗凝1个月后D-二聚体指导抗凝治疗」，它做了系统的总结：

研究入选的病例相对较多，共有392例停止抗凝的肺栓塞患者，入选时D-二聚体均为阴性，其中有14例未按计划复查，剔除掉这些患者，研究实际观察了378例按计划在停药后1个月复查D-二聚体（包括2例在1个月内就再发了肺栓塞）的患者，其中57例（15%）D-二聚体阳性，55例恢复抗凝治疗。

这个数字足以引起临床的重视了。 比如，当患者抗凝治疗了6个月后，我们如果心满意足地给患者停了药，那么1个月之后，其中有15%的患者会再次出现D-二聚体阳性！

回到这项研究看看 VTE再发率：319例停止抗凝、未再启动抗凝治疗的D-二聚体阴性患者中，42例（6.7%每病人年）再发VTE 。分层分析显示，病例主要发生于男性和绝经期妇女中，育龄妇女未发生病例。另外，在69例未停止抗凝治疗或恢复抗凝治疗的患者（14例+55例）中，2例（1.2%每病人年）再发VTE，这是值得我们参考的一点。

这是《CHEST》上的一篇文章， 「VTE延长抗凝治疗的作用」，是一个荟萃分析：

从结果来看，延长抗凝治疗总体净获益高，且最主要的获益部分就是降低了VTE相关病死率，整体的复发率也出现了明显下降。

图：DOAC延长抗凝治疗降低总体病死率

图：DOAC延长抗凝治疗降低VTE相关病死率

图：延长抗凝治疗降低VTE复发率

图：延长抗凝治疗总体净获益高

看到这里，大家可能就有疑问——我到底什么时候给患者停药？停药是否安全？这也是临床医生经常会面临问题和挑战。

2019年ESC指南推荐常规临床抗凝治疗3~6个月，根据病人是不是有明显的诱发因素来决定3个月还是6个月：

那到了6个月的时候，怎么办？难道停药就是诊治的结束？根据我个人的体会来讲，不应该是这样的。在这些指南之外，是不是还有别的选择？我提出来供大家商榷、讨论——当我们自认为根据指南推荐结束了抗凝治疗疗程后，临床是否只有继续抗凝和停药这两个选择？

我觉得在确定结束治疗时，应该进行另外一件事情，这可能是我们临床医生经常忽略的一件事：当面对已经抗凝治疗6个月的患者来问「是否能停药」的时候，你如果决定要停止抗凝治疗，那么应该进行VTE预防风险的评估。

我们科室会要求给出院患者做VTE预防风险的评估，思考一下，在住院期间，你认为他是高危人群，进行了VTE的预防，难道患者出院以后就不需要了吗？不一定的。

看看VTE风险评估模型。无论是Caprini评分还是Padua评分，表格里有一项「既往VTE事件」是做预防评估的一个重要方面（评分高达3分），这样只要再找出任何一项危险因素，就都达到了启动预防的标准（4分），就应该开始给予患者预防性治疗。

图：（左）Caprini评分、（右）Padua评分，点击可放大查看

举个实际例子，当一位急性肺栓塞的患者要停止抗凝治疗，如果他以前有过VTE的病史、再加上年龄超过70岁，那评分就已经达到4分了，就应该启动预防的过程。预防又有很多种方法，有机械预防，也有药物预防。

我觉得指南已经将急性肺栓塞的治疗写得很清楚了，那为何有些临床医生碰到实例时还是比较困惑呢？其实把这些事情想明白了，就会发现肺栓塞的整个病理生理过程不过如此。

前段时间，我遇到一位患者，抗凝治疗1个月有出血的情况，吃到20毫克的利伐沙班就出血，吃10毫克时还没有问题……我给他复查后，发现血栓都已经没有了，那么是不是也可以考虑给他做预防性治疗了呢？这都是我们临床医生该考虑的事情。

小结

肺栓塞复发不仅导致患者急性病情加重，而且也造成CTEPH等严重并发症。

而抗凝不仅是急性期治疗的需要，也是预防长期并发症的需要。临床医生不要光考虑患者住院这段时间，出院之后也需要随访。延长抗凝可降低VTE的复发率，降低CTEPH发生率。对于停止抗凝后D-二聚体升高或无诱因肺栓塞患者，应给予延续抗凝治疗。

尤其想提醒大家思考的一件事情，就是停止抗凝治疗的同时，应该给患者进行一个「是否应该预防VTE」的评估，这样才使我们整个抗凝的管理过程更加圆满。

参考文献

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专家介绍

马壮

北部战区总医院呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸分会委员、中国医师协会呼吸分会常委，呼吸内镜分会常委，全军呼吸学会副主任委员，辽宁省医学会呼吸分会主任委员；中国医师协会危重病分会委员，全军重症医学专业委员会委员。《中华内科杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《国际呼吸杂志》等杂志的编委。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢马壮教授的审阅！

本文完

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