摘要

目的：探讨嗜酸性粒细胞型和中性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重住院患者临床特点及病死率的差异。

方法：回顾性分析 2015 年 1 月至 2016 年 12 月在沧州市中心医院呼吸与危重症医学科以慢阻肺急性加重作为第一诊断的 510 例住院患者的临床资料，并随访至 2020 年 1 月 1 日。根据外周血细胞计数将患者分为嗜酸性粒细胞急性加重组（外周血嗜酸性粒细胞百分比>2%）、中性粒细胞急性加重组（中性粒细胞百分比>65% 或白细细胞计数>11×10^9/L）和寡细胞组急性加重组（不满足上述两种情况）。进行三组临床特征的比较，并对影响患者全因病死率的危险因素进行 Cox 回归分析。

结果：共纳入 510 例慢阻肺急性加重住院患者，其中嗜酸性粒细胞急性加重组 180 例，中性粒细胞急性加重组 273 例，寡细胞急性加重组 57 例。与中性粒细胞急性加重组相比，嗜酸性粒细胞急性加重组发病时间短，心力衰竭比例低，机械通气、抗生素联合使用、静脉糖皮质激素应用比例低，住院时间短，住院病死率低（均 P<0.05）。共有 485 例患者完成随访，中位随访 41 个月。以嗜酸性粒细胞急性加重组作为参照组，中性粒细胞急性加重患者长期死亡风险更高（HR=1.691，95%CI 1.205～2.373，P=0.002）。

结论：同嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者相比，中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者有更为严重的临床特征，且死亡风险更高。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重患者病死率高，尤其是慢阻肺急性加重需要住院治疗的患者，其未来死亡风险可能更高[1]。慢阻肺急性加重主要以中性粒细胞气道炎症增加为主[2-3]。随着慢阻肺表型研究深入，研究者们发现一部分慢阻肺急性加重患者存在外周血嗜酸性粒细胞增高，而且嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者具有独特的临床特征，表现为对糖皮质激素反应更为敏感，慢阻肺急性加重再住院频率更高，急性加重住院时间短以及病死率低[4-12]。针对不同急性加重病因选择不同的治疗方案对于患者转归至关重要。目前国内尚无开展关于比较嗜酸性粒细胞和中性粒细胞为主慢阻肺急性加重住院患者临床特征及长期死亡方面的相关研究，故本研究就此进行相关分析。

一、资料与方法

1、临床资料

选取 2015 年 1 月至 2016 年 12 月在沧州市中心医院第一诊断为慢阻肺急性加重的住院患者进行研究。慢阻肺诊断标准符合 2013 年中华医学会呼吸病学分会制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南[13]。慢阻肺急性加重诊断标准符合 2014 年慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识指南制定的诊断标准[14]。排除标准：慢阻肺稳定期肺功能不满足第 1 秒用力呼气容积（FEV1）以及其与用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.7；次要诊断为慢阻肺急性加重的住院患者；既往有哮喘病史或出院诊断合并哮喘的患者；出院诊断合并支气管扩张的患者；入院 24 h 内无血常规化验；失访患者。入选流程图见图 1。2 年内多次住院患者采用第 1 次住院数据作为基线指标。本研究获得沧州市中心医院伦理委员会的批准（伦理批号 2019-047-1），该研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

图1：慢阻肺住院患者入选流程图

2、方法

采用文献[15]的标准对患者进行分组，分别为嗜酸性粒细胞急性加重组（外周血嗜酸性粒细胞百分比>2%，简称嗜酸性组），中性粒细胞急性加重组（仅中性粒细胞百分比>65% 或白细胞计数>11×10^9/L，简称中性组），以及寡细胞急性加重组（不满足上述要求的慢阻肺住院患者，简称寡细胞组）。同时兼有外周血嗜酸性粒细胞百分比>2% 且中性粒细胞百分比>65% 或白细胞计数>11×10^9/L 者归入嗜酸性组。

对入选的慢阻肺急性加重住院患者的一般人口学资料，吸烟情况，合并症（缺血性心脏病、心力衰竭、心房纤颤、高血压、缺血性脑血管病、2 型糖尿病、慢性肺源性心脏病），实验室检查（血常规、生化检查），治疗情况（糖皮质激素、抗生素、氧疗等），以及住院前 1 年有无慢阻肺急性加重住院进行记录。出院后进行电话随访，记录生存情况、死亡日期和死亡病因。随访截止日期为 2020 年 1 月 1 日，随访期限内随访结束日期为患者死亡日期。

3、统计学方法

采用 SPSS 23.0 软件和 R 语言进行分析。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（x ± s）表示，统计分析采用 t 检验；非正态分布的计量资料采用中位数（百分位数），分析采用秩和检验。计数资料采用绝对数（百分数）表示，分析采用 χ2 检验。组间病死率比较采用 Kaplan-Meier 生存曲线。Cox 风险比例模型用于慢阻肺患者长期死亡危险因素分析。选取单因素 Cox 回归中 P 值<0.1 的指标作为有意义的危险因素进入多重 Cox 回归生存分析。P<0.05 为有差异统计学意义。

二、结果

1、基线资料

总共纳入 510 例慢阻肺急性加重住院患者，嗜酸性组、中性组和寡细胞组住院患者分别为 180 例（35.3%）、273 例（53.5%）和 57 例（11.2%）。吸烟史比例、发病时间、心力衰竭比例、白蛋白≥30 g/L 比例、氧疗方式、抗生素使用比例、静脉糖皮质激素使用比例、住院时间、住院病死率组间比较差异有统计学意义（均 P<0.05）。中性组吸烟患者比例最高，与寡细胞组比较有显著差异（P<0.05）。与嗜酸性组相比，中性组发病时间较长（P<0.05）；中性组和寡细胞组心力衰竭比例均高于嗜酸性组（均P<0.05）。中性组低白蛋白比例最高，与寡细胞组比较有显著差异（P<0.05）。与嗜酸性组相比，中性组机械通气比例、双联抗生素使用比例、静脉糖皮质激素使用比例较高，住院时间较长，住院病死率较高（均 P<0.05）。其余指标比较未见显著差异。结果见表 1。

表1：三组慢阻肺急性加重患者基线临床资料比较［例（%）/（ x ± s ）］

与嗜酸性组比较，*P<0.05；与中性组比较，#P<0.05。

2、死亡病因

共随访 485 例患者，中位随访时间 41 个月。其中 176 例患者随访期间死亡。127 例（72.2%）死于呼吸系统相关疾病，12 例（6.8%）死于心血管系统相关疾病，17 例（9.7%）死于肿瘤相关疾病，20 例（11.4%）死于其他原因，死亡病因构成差异无统计学意义（P=0.312）。结果见表 2。

表2：485 例慢阻肺急性加重患者长期随访死亡病因构成比较［例（%）］

3、生存分析

1）生存曲线

Kaplan-Meier 生存曲线显示中性组病死率最高，与嗜酸性组和寡细胞组病死率比较，差异有统计学意义（P=0.0081）。结果见图 2。

图2：三组患者病死率比较

2）单因素 Cox 回归分析

单因素 Cox 回归模型结果显示，与慢阻肺患者死亡预后相关的危险因素包括年龄≥60 岁、体重指数、发病时间、心力衰竭、血红蛋白浓度≥110 g/L、白蛋白浓度≥30 g/L、中性粒细胞型慢阻肺急性加重、静脉糖皮质激素使用、前 1 年慢阻肺急性加重住院以及住院时间（均 P<0.1）。结果见表 3。

表3：影响慢阻肺急性加重住院患者长期死亡的单因素分析

3）多因素 Cox 回归分析

多因素 Cox 回归模型结果显示，中性粒细胞型慢阻肺急性加重是长期死亡预后的风险因素（HR=1.691，95%CI 1.205～2.373，P=0.002），而寡细胞型慢阻肺急性加重与死亡风险无相关性（HR=1.467，95%CI 0.848～2.540，P=0.171）。此外，结果显示风险因素年龄≥60 岁、体重指数、白蛋白≥30 g/L、住院时间均与慢阻肺急性加重患者死亡相关（均 P<0.05）。结果见表 4。

表4：影响慢阻肺急性加重住院患者长期死亡危险因素的多因素分析

三、讨论

既往研究认为慢阻肺急性加重是以中性粒细胞气道炎症为主[2-3]，但是慢阻肺急性加重就气道炎症以及病因而言具有异质性[16]。一些研究发现部分慢阻肺患者表现为嗜酸性粒细胞气道炎症的增多，在排除任何具有哮喘特征的慢阻肺患者之后，发现嗜酸性粒细胞性炎症增高的慢阻肺患者仍表现为对糖皮质激素治疗有较好的敏感性[17-18]。进一步研究发现慢阻肺急性加重时痰液与外周血嗜酸性粒细胞增加具有一致性[16]，血嗜酸性粒细胞可以用来替代痰液嗜酸性粒细胞，用于指导慢阻肺急性加重患者的糖皮质激素治疗[8, 19]以及评估急性加重及死亡预后风险[5-7, 9-12, 20-21]。然而，目前大部分研究主要集中于高嗜酸性粒细胞与低嗜酸性粒细胞之间的比较，而关于根据血常规中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞计数将其分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及寡细胞组，比较各组间临床特征以及全因病死率差异的研究国内较少。

研究显示嗜酸性粒细胞减少与急性感染相关，嗜酸性粒细胞减少联合白细胞增加可进一步用于预测细菌感染[22]。嗜酸性粒细胞计数减少与慢阻肺急性加重住院病死率增加独立相关[23-24]。来自韩国一项研究显示中性粒细胞型慢阻肺急性加重住院患者肺功能更差，入住重症监护室比例以及住院病死率更高，合并充血性心力衰竭比例更高[15]。在本研究中，根据外周血常规中嗜酸性粒细胞计数以及中性粒细胞计数，将慢阻肺急性加重住院患者划分为嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重、中性粒细胞型慢阻肺急性加重以及寡细胞型慢阻肺急性加重。其中，35.3% 和 53.5% 的患者分别为嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重和中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者，这一点与通常认为慢阻肺急性加重以中性粒细胞炎症占主导是一致的。而且，与嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者相比，中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者趋向于发病时间长，营养状态差，合并心力衰竭比例高，住院时间长。

静脉糖皮质激素与抗生素是慢阻肺急性加重患者药物治疗管理中的主要用药。咳黄脓痰意味着细菌感染可能，是应用抗生素治疗指征，而常规使用抗生素治疗对于急性加重治疗的作用是轻微的，而且使用不当有可能会造成细菌耐药。针对糖皮质激素使用，研究显示嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者对糖皮质激素治疗反应更敏感，更易从治疗中获益，而对于非嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者而言，应用糖皮质激素治疗失败是更为常见的[8, 19-20]。对于慢阻肺住院患者治疗方案的制定，本研究是基于临床医生对于慢阻肺患者严重程度的判断所做出的临床决策，结果显示中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者机械通气比例更高，双联抗生素以及静脉糖皮质激素使用比例更高。针对静脉糖皮质激素使用的慢阻肺患者而言，中性粒细胞型慢阻肺急性加重组静脉糖皮质激素使用时间以及累计使用总量均高于嗜酸性粒细胞急性加重组，这可能与中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者对糖皮质激素治疗反应不敏感有关。这也可能预示着中性粒细胞型慢阻肺急性加重表型可能代表临床特征严重程度较重的一部分人群，推测中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者可能有更高的全因病死率风险。

慢阻肺患者病死率高，疾病负担重，寻找能预测慢阻肺患者死亡风险的生物标志物指导临床管理与治疗至关重要。Holland 等[24]研究显示嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者住院病死率风险低。与上述研究相一致，本研究显示相对于中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者而言，嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者有更低的住院病死率。本研究进行平均 41 个月随访，共 176 例患者在出院随访期间死亡，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者死亡病因比较无显著差异。然而，相对于嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者，中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者长期死亡风险更高，是嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者的 1.69 倍。这与 Mendy 等[25]研究相一致，认为中性粒细胞增加与慢阻肺死亡风险增加相关。考虑这可能与中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者表现为发病时间长、心力衰竭比例高、低蛋白比例高、机械通气治疗比例高、细菌感染重相关，这些指标已有相关研究报道[26-28]均与慢阻肺死亡风险增加相关。

综上所述，相对于嗜酸性粒细胞型慢阻肺急性加重患者，中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者疾病严重程度更重，需要静脉糖皮质激素、双联抗生素以及机械通气治疗比例更高。更为重要的是，我们发现中性粒细胞型慢阻肺急性加重患者在短期及长期全因死亡风险更高，这一发现更有利于今后临床针对不同表型慢阻肺患者制定不同诊疗方案决策。但本研究为回顾性分析，所得结论尚需开展前瞻性研究予以证实。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

引用本文：张颖, 姜明明, 孙宝华. 嗜酸性粒细胞型和中性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者临床特征及预后比较. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(4): 241-246. doi: 10.7507/1671-6205.202004023 

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：嗜酸性粒细胞型和中性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者临床特征及预后比较