2019年WHO关于抗生素使用最佳临床决策中对感染性疾病诊治提出了「灵魂拷问」：是否存在感染？抗生素使用前是否送检病原，经验性治疗的依据是什么？我能否停用抗生素，抗生素的疗程多久？

在临床安全且有证据支持的情况下，缩短抗生素治疗的疗程可减少抗生素暴露，从而降低细菌耐药性的产生，并降低发生抗生素不良事件的风险。而对于不同类型的感染，抗生素短期疗程和长期疗程的临床结果相似。「Appropriate Use of Short-Course Antibiotics in Common Infections: Best Practice Advice From the American College of Physicians」和「Discontinuing β-lactam treatment after 3 days for patients with community-acquired pneumonia in non-critical care wards (PTC): a double-blind,randomised, placebocontrolled, non-inferiority trial」分别介绍了常见感染的短程抗生素使用建议和社区获得性肺炎中关于β-内酰胺类药物的短程研究。现详细介绍如下。

原文链接：

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-7355；

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(21)00313-5.pdf

注： 关于常见感染的短期抗生素使用的建议基于假设：患者具有正确的诊断和正确的抗生素处方。如果患者没有使用适当的抗生素改善病情， 重新评估病因比使用更长时间的抗生素更重要。尽管证据中大多数患者为门诊患者，但这些建议也适用于住院患者。这里提出的建议是这些建议可能不适用于有解剖结构复杂的感染（例如支气管扩张症）或有近期耐药细菌感染史的患者。

表1.常见感染中合理使用短程抗生素的最佳实践建议

ATS：美国胸科学会；COPD：慢性阻塞性肺病；ESCMID：欧洲临床微生物学感染病学会；GOLD：慢性阻塞性肺病全球创议；IDSA：美国感染病学会；NICE：英国国家卫生和临床技术优化研究所；RCT：随机对照试验；

慢阻肺急性加重和急性单纯性支气管炎

最佳实践建议：对于有细菌感染征象（痰液中脓液增加和呼吸困难，可伴痰液量增加）的慢阻肺急性加重和急性单纯性支气管炎患者，临床医师应将抗生素治疗时间限制在5天内。

原因：

急性单纯性支气管炎，定义为胸部影像学检查正常的急性呼吸道感染，通常是由病毒引起的大气道的自限性感染[1]。除非怀疑有肺炎，否则ACP曾建议不要在支气管炎患者中开始抗生素治疗[2]。然而，在COPD患者中，如果有较高的细菌感染可能性，则建议使用抗生素。全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）建议在有细菌感染症状（痰液中脓液增加和呼吸困难，可伴有痰液增加）的COPD患者中使用抗生素。抗生素的选择应基于最常报告的抗细菌（如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌）的药物敏感性。主要为氨基青霉素、克拉维酸、大环内酯类或四环素[3，4，5]。

尽管GOLD建议对COPD急性加重患者的抗生素使用时间为5-7天，但一项荟萃分析（包括21项RCT；n =10-698）研究了COPD加重期的短程抗生素使用。接受短程抗生素（平均4.9天）与长程抗生素（平均8.3天）的COPD患者的临床改善率没有差异[4] 。同样，对不同抗生素类别的亚组分析也显示短程抗生素与长程抗生素治疗没有差异[4] 。

尿路感染：单纯性的膀胱炎和肾盂肾炎

最佳实践建议：对于单纯性细菌性膀胱炎的妇女，临床医生应开具短程抗生素，治疗方案包括5天呋喃妥因、3天TMP-SMZ或单剂量磷霉素。对于患有单纯性肾盂肾炎的患者，临床医生应根据抗生素的敏感性，开具5-7天氟喹诺酮类药物或14天TMP-SMZ的短程治疗方案。

原因：

感染性膀胱炎为膀胱粘膜的急性炎症，是健康女性使用抗生素的常见原因。大肠埃希菌感染占所有细菌性膀胱炎的75％以上，因此经验性抗生素应针对这种细菌[6]。IDSA/ESCMID指南针对患有单纯性膀胱炎的妇女，建议根据抗生素类型选择治疗时长，包括5天的呋喃妥因、3天的TMP-SMX或单剂量的磷霉素[6]。值得注意的是，3天氟喹诺酮类药物的治疗方案非常有效，但发生不良反应率较高，因此不应将其作为经验性用药，而应保留给有耐药菌病史的患者使用。

IDSA/ESCMID指南仅针对不需住院的女性肾盂肾炎患者，建议口服氟喹诺酮类治疗7天或TMP-SMX治疗14天[6]。缺乏足够数据评估β-内酰胺类药物治疗肾盂肾炎的效果[6]。一项荟萃分析评估了男性和女性肾盂肾炎的短程治疗，不同疗程的氟喹诺酮类药物的临床失败率无显着差异，但长程治疗组中复杂的尿路感染患者的微生物学失败率较低[7]。最近的三项RCT评估了5天氟喹诺酮类药物疗效，3例RCT均显示5天疗程不亚于10天疗程，临床治愈率高达93％[8-10]。

由于较高的耐药率和失败率，IDSA/ESCMID指南认为在肾盂肾炎患者中，未经细菌培养和药敏试验，不应将TMP-SMX单独用作经验治疗[6]。由于肠杆菌科中对氟喹诺酮耐药性的增加，需要重新评估氟喹诺酮类以外的抗生素短程治疗肾盂肾炎的效果[11]。一项比较环丙沙星7天疗程与TMP–SMX14天疗程的多中心研究发现，环丙沙星组96％的患者可治愈，而TMP–SMX组中治愈率为85％。在这项研究中，所有尿路致病菌中有18.4％对TMP-SMX有抗药性[12]。亚组分析鉴定出对TMP-SMX敏感的菌株的临床治愈率为92％。另一项最新研究表明，使用TMP–SMX短程治疗可能是有效的。这项针对272例肾盂肾炎女性患者的多中心回顾性研究发现，与环丙沙星7天疗程相比，TMP-SMX的7天疗程对敏感的大肠杆菌感染导致的肾盂肾炎的女性患者可能有效，而30天内复杂性尿路感染的治愈率相似[13]。当可获得有关抗生素敏感性的信息时，需要更多的RCT来评估短程的TMP-SMX治疗。

蜂窝织炎

最佳实践建议：对于非化脓性蜂窝织炎患者，特别是那些能够自我监测和密切随访的患者，临床医生应使用5-6天的链球菌敏感的抗生素。

原因：

由于皮肤和软组织感染（SSTI）的表现、病因和严重程度各不相同，因此很难诊断[14]。在过去的10到15年中，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）成为SSTI的病因（该数据限于美国），这可能导致住院和门诊患者SSTI的发生率增加[11，14]。蜂窝织炎属于非化脓性SSTI，表现为浅表性、扩散性的皮肤感染，无脓液产生，通常由细菌侵入皮肤引起（通常涉及MRSA和链球菌）[14]。治疗建议包括头孢菌素、青霉素或克林霉素。但蜂窝织炎伴有穿透性创伤、在其他部位有MRSA感染的证据、MRSA鼻部定植、使用注射药物或全身炎症反应综合征时，建议加入另一种对MRSA和链球菌均有效的抗生素[14]。

2014年IDSA指南建议，单纯性蜂窝织炎患者应接受抗生素治疗，但如果5天后感染症状仍未改善，临床医生应考虑扩展治疗措施[14]。2019年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南的建议疗程为5-7天[15]。NICE指南报告了关于抗生素疗程的2个系统综述[11，16]。第一个包括一项RCT（n= 87），发现氟喹诺酮类（左氧氟沙星）治疗5天或10天的临床结局无显着差异[16，17]。IDSA指南中也报告了该研究。第二个[11]包括2项RCT[18，19]，比较了恶唑烷酮类抗生素（利奈唑胺和tedizolid特地唑胺）用于治疗蜂窝织炎的研究。在这两项试验中，将特地唑胺的6天疗程与利奈唑胺或特地唑胺的10天疗程进行了比较，在意向性治疗和符合方案数据分析中总体临床反应率相似，这表明6天疗程是足够的[18，19]。最近，一项RCT将青霉素（氟氯西林）的6天疗程与标准的12天疗程进行了比较，发现治愈率总体上相似，但是CI（ConfidenceInterval, 置信区间）较宽，既不能证实也不能否定较短的疗程满足需求[20]。

社区获得性肺炎

最佳实践建议：临床医生应为社区获得性肺炎患者使用至少5天的抗生素。抗生素使用5天后应依据经过验证的临床稳定性标准来决定是否停用。最新的研究发现，对于临床稳定的患者，需要使用β-内酰胺类药物时，3天疗程不劣于额外5天疗程。

原因：

CAP的定义是：入院前48小时内出现至少1种与肺炎相关的急性临床体征（例如呼吸困难、咳嗽、脓性痰或湿罗音），温度高于38°C，并且胸部X线或CT扫描显示肺部浸润。经验性治疗的抗生素建议应涵盖常见的病原体，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体和金黄色葡萄球菌；以及非典型病原体，例如军团菌。对于健康成年人，常用的抗生素包括阿莫西林、多西环素或大环内酯类、β-内酰胺类联合大环内酯类或单药氟喹诺酮类。 

关于CAP的5天抗生素治疗的证据： 2019年美国传染病学会/美国胸腔学会（IDSA/ATS）的CAP治疗指南建议至少使用5天的抗生素，并采用经过验证的临床稳定性指标（例如生命体征平稳、有进食能力和精神状态正常）以决定5天之后是否停用[21] 。这些指南基于中等质量的证据，包括3项荟萃分析和多个RCT。其中1项2018年的荟萃分析评估了21项CAP的研究（其中19项是RCT）后得出的结论：短程治疗（≤6天）与长程治疗的疗效相似，严重不良事件更少（风险比，0.73[95％CI，0.55至0.97]）和死亡率较低（风险比，0.52[95％CI，0.33至0.82]）[22] 。在一项开放标签、随机、对照、非劣效性试验（n= 310）中发现临床稳定的CAP患者中5天的抗生素治疗与10天的抗生素治疗结局相似，这支持了美国现行指南[23，24] 。

关于CAP的3天抗生素治疗的证据： 一项随机对照试验显示（n=119），在对抗生素有早期反应的CAP成年患者中，3天抗生素治疗（阿莫西林）的治疗效果不逊于8天抗生素治疗[25] 。但是，此试验研究人群较小、病情较轻（119人中52[44％]属于PSI等级2级）、年龄较轻（3天组的中位年龄为54岁，8天组的中位年龄为60岁）。这些发现不足以指导多数因CAP入院的患者的治疗，因为这些患者通常是患有一种或多种并发症的老年人[26] 。近期在法国的16个中心进行的双盲、随机、安慰剂对照、非劣效性试验。 入院患有中重度CAP且接受β-内酰胺类药物治疗3天后达到临床稳定标准的成人患者（≥18岁）分别接受5天β-内酰胺治疗或相配的安慰剂[27-28]
。β-内酰胺治疗包括阿莫西林+克拉维酸盐（口服或静脉注射）或胃肠外第三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟）。关键的排除标准是重症或复杂的CAP症状（即脓肿、大量胸腔积液、严重的慢性呼吸道感染）、已知的免疫功能低下、医院获得性肺炎或怀疑有吸入性肺炎、任何其他需要联合抗生素治疗的感染、疑似或确诊的军团菌病、其他由胞内菌引起的感染。表2记录了参与者的人口学特征和临床特征。在所有随机分配并接受任何治疗的患者（意向性分析，ITT分析）和所有接受分配治疗的患者（符合方案数据分析，PP分析）中评估主要结局。 主要结局是在首次服用抗生素后15天治愈，其定义为无发热（温度≤37.8°C）、呼吸道症状缓解或改善，并且无任何原因的额外抗生素治疗。表3比较了两组之间主要结局，两组之间的次要结局详见表4。表5记录了发生的不良事件。选择的非劣效性阈值为10%。此研究存在一些局限性。 首先，研究结果不能外推至β-内酰胺治疗3天后仍无反应的患者，特别是那些因胞内菌感染、重症CAP（入住危重症监护病房、严重的呼吸功能不全、脓毒血症）或晚期肾功能衰竭的患者。31%（122/396）被排除的患者是因为在第3天未达到临床稳定标准被排除，这与其他研究一致[29] ，20%（80/396）被排除患者因为重症或复杂的CAP被排除在外。20%（80/396）被排除患者因为晚期肾衰竭被排除。114例患者由于没有相关体征和症状被排除。 其次，研究仅纳入了使用β-内酰胺单药治疗的患者，这符合通常的欧洲治疗方法和指南[27，28]
，但是与美国指南不同[30，31] 。作者认为此结果可用于抗生素双药治疗的方案。 第三，尽管收集了微生物分析结果，但鉴定致病微生物并非必要[26] ，因为当前的大多数诊断测试都不够准确，无法确定一例CAP是否仅由病毒引起，以决定是否停用抗生素。尽管如此，如果包括病毒感染的患者也被包括在研究人群中，由于随机方法，它们应该在两个治疗组之间达到分布平衡。此外，在日常实践中，如果检测到病毒感染，通常仍会使用抗生素治疗任何潜在的细菌共感染或继发感染[32] 。 第四，此研究不需要生物标志物分析（例如C反应蛋白和降钙素原）[31，33，27] 。ATS和IDSA指南中显示降钙素检测可以减少CAP患者的抗生素治疗时间。但是，在指南中提到的几项研究中，平均治疗时间长于现行指南中的建议[31] 。 第五，预期治愈率为90％。但是实际治愈率要低得多。这种差异可能是由于研究之间的治愈定义差异很大，导致预期治愈率被高估了。此外，在亚组分析中发现相当宽的95％CI，这可能是由于每个亚组中的患者人数很少。 最后，研究中病例定义要求进行胸部X线检查以适应日常操作。但CT扫描可能更准确，因此允许研究人员进行CT扫描，但是未记录接受CT扫描以确诊的患者人数。

表2：研究参与者的人口学特征和临床特征

数据为n（％）或中位数（IQR）。PSI＝肺炎严重程度评分。*有些患者合并有多种疾病。†235位患者获得（安慰剂组：n= 117；治疗组：n= 118）。‡107位患者获得（安慰剂组：n= 50；治疗组：n= 57）。

表3：β-内酰胺组和安慰剂组患者的主要结局（第15天治愈率）分析和亚组分析结果。

PSI＝肺炎严重程度评分。

表4：β-内酰胺组和安慰剂组患者的次要结局分析结果

数据为n/N（％），中位数（IQR）或组间百分比差异，括号中为95％CI。除非另有说明，否则分析是在ITT人群中进行的。使用χ2检验比较分类变量的分布，使用Student'st检验比较定量连续变量的分布。ITT=意向治疗。

表5：与研究治疗有关的不良事件和严重不良事件

数据是事件的数量，括号中的数据是严重不良事件的数量。一名患者可能出现若干不良事件。

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作者简介

刘正平

清华大学临床八年制医学博士在读，曾赴美国匹兹堡大学访学两年，现于北京协和医院进行临床学习。

作者：刘正平、王一民；审校：宁永忠、鲁炳怀

本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）

原链接戳：【规范与指南】Short is Better？感染性疾病抗生素治疗疗程的思考

本文完

排版：Jerry