一、铜绿假单胞菌呼吸道感染的危险因素

哪些患者容易出现铜绿假单胞菌（PA）呼吸道感染？主要是取决于2方面因素，

从宿主因素方面看，

1、宿主免疫功能低下：肿瘤放化疗后、中性粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗及AIDS等；

2、呼吸科常见的结构性肺病患者，包括支扩、慢阻肺、囊性肺纤维化（CF）、弥漫性泛细支气管炎（DPB）等；

从医疗因素方面看，

3、皮肤黏膜屏障破坏：气管插管、机械通气、气管镜介入诊疗操作、严重烧伤、中心静脉置管或胃管留置；

4、医院环境及广谱抗菌药物使用：长期住院（特别是住ICU），或由于长期应用广谱抗菌药物致菌群紊乱，可能筛选出广泛耐药的PA，而在社区感染中，粘液型、药物敏感的PA更为多见。

二、为什么要预防PA呼吸道感染？

2019年《The Lancet Infectious Diseases》发表论文显示，2015年在欧美，在导致感染死亡的耐药菌排序前三位的分别是三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌（3GCREC）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）。最近几年，特别是2017年开始，肺炎克雷伯菌在呼吸道标本的分离率超过了鲍曼不动杆菌，并且感染所致死亡的上升幅度是最快的。

感染所致死亡前三名：3GCREC、MRSA、CRPA

2007-2015导致感染死亡率的耐药菌上升速度排序：CRKP、CREC、3GCREC、3GCRKP、CRPA，从下表可见无论是CRPA还是MDRPA导致死亡的上升速度排序均位列前十之内。

从我国CHINET历年监测的革兰阴性菌分离率变迁可见，PA呈下降趋势：

但在2020年CHINET 90955株呼吸道标本分离菌主要菌种分布中可见，PA紧随肺炎克雷白菌和鲍曼不动杆菌排列第三位。

CHINET历年铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药变迁：

2020年CHINET 21152株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率：

CARSS 2014-2019细菌分离构成情况：

CARSS 2014-2019特殊与重要耐药细菌检出率分析：

CARSS 2014-2019各地CRPA检出率：

全国的监测数据显示，PA耐药菌的检出率呈现逐渐下降的趋势。但从呼吸道感染的情况看似乎没那么乐观，2013年，王辉教授团队对全国13所教学医院院内获得性肺炎常见病原菌分布进行了分析，发现铜绿位列第二。

在瞿介明教授带领下，上海的肺部感染学组团队在上海地区主要的三甲医院中进行了呼吸机相关性肺炎（VAP）病原学流调，17~18年的流调显示，上海地区VAP中排名前三位的病原微生物分别是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷白杆菌和铜绿假单胞菌。

需要注意的是尽管CRPA在全国范围内分离率不是很高，但是在上海地区VAP中分离到的PA中接近60%对碳青霉烯耐药！而且，碳青霉烯敏感和碳青霉烯耐药的铜绿造成死亡的情况是有差异的，因VAP死亡组中CRPA占比明显高于存活组。

刘又宁教授在此前的全国流调中报道，VAP中CRPA的分离率是74.39%，上海的流调较晚，CRPA占59.52%，略有下降，但下降幅度远远要低于全国水平。

由此可见，VAP的病原菌中CRPA稳中有降；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）比例居高不下；耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌（CRKP）比例上升惊人。

介绍一个病例

病史摘要：叶某某，男，79岁，2019年9月行前列腺癌手术，后出现肺部感染及尿路感染。痰培养见肺炎克雷伯/热带念珠菌/金黄色葡萄球菌，外院多种广谱抗菌药物抗感染效果欠佳。11月25日出现呼吸困难，急诊气管插管，呼吸机辅助通气，胸腔穿刺引流出2000ml血性液体。11月26收入我院。

诊断：1.前列腺癌术后；2.左侧孤立肾；3.肺部感染；4.肺部占位；5.右下肢深静脉血栓形成

诊治经过：血常规 WBC 12.96×10⁹/L，N 85.3%，肌酐 223umol/L;予替加环素+卡泊芬净 抗感染；2019-11-28 右侧胸腔血肿清除术，术中见胸腔多处粘连，大量陈旧性血痂及蛋白沉积，上纵隔巨大血肿。因脱机困难于2019-12-04 转入我科监护室。

2019-11-27胸部CT

12-04转入我科时WBC 16.38×10⁹/L，N 82.6%，ESR 35，肌酐195mmol/L，痰培养：MDR鲍曼不动杆菌，气管镜见气道内大量黄脓痰；采用泰能+斯沃+替加环素抗感染；12-09 气管切开。

2019-12-11胸部CT

治疗有效，出现药物相关不良反应：12-14 尿培养 屎肠球菌；12-15 血小板 78，停用斯沃；12-19 血小板 21，停用替加环素。

体温反复波动：12-24 BALF NGS 鲍曼不动杆菌15806，铜绿假单胞13330，粪肠球菌119，大肠埃希菌55，产气克雷伯菌8；2020-01-13 PCT 3.5，粪便NGS CRKP，BALF培养：铜绿+鲍曼；换用头孢他啶阿维巴坦+科赛斯，后复查白细胞，体温下降。

2020-01-22胸部CT

1月初，BALF到的PA药敏报告显示对大部分抗菌药物敏感，到了1月18日，除了对复方新诺明敏感外，对其他抗菌药物均耐药……BALF查到的CRPA耐药谱越来越广：

这个病例中，我们轮换了各种各样的抗菌药物全身给药仍然反复感染……

首次联合多粘菌素B：BALF 洋葱伯克霍尔德菌，鲍曼，铜绿，CRP 115 ；02-29 调整为 特治星+多粘菌素B(首剂200mg， 维持100mg q12)。

静脉用药联合局部用药治疗有效：04-05 BALF 培养：鲍曼，铜绿，洋葱，光滑，大剂量舒普深＋替加 效果欠佳，每日38℃。加用多粘菌素B雾化 (75mg q12h) + 卡泊芬净 + 气管镜下右上叶支气管腔内 多粘菌素B 50mg 局部保留灌注(2次/周)；04-12 凝血PT延长，PLT下降，停用舒普深和替加环素。

雾化联合腔内灌注达到细菌学清除：最后我们采用多粘菌素B雾化，期间多次BALF培养只有洋葱伯克霍尔菌，铜绿、鲍曼都被清除了，提示接受机械通气的患者呼吸道容易出现铜绿感染，而且这种铜绿经常是泛耐药的，仅靠全身应用抗菌药物很难清除。

三、哪些措施可以预防PA呼吸道感染？

防控铜绿假单胞菌呼吸道感染很困难，就像所有的院感一样，单一的防控措施不足以阻断PA在诊疗过程中的传播，需要采取集束化（bundles）措施来阻断PA的传播，包括很多具体措施：

正确的手卫生；正确使用个人防护用品；限制患者的转运；器械设备专人专用；优先清洁和消毒患者病室；减少侵入性装置的使用等。

对于MDR-PA的防控：需严格管控抗菌药物使用、进行有针对性的主动筛查、开展干预措施实施依从性的监测，并及时定期反馈监测数据。

经历过新冠疫情后，医护人员对感染防控的意识大大加强了，但我们加强的意识更多是还停留在「个人的」防护装置、用品的穿戴等等。

耐药菌的防控非常困难，想要消灭所有可能存在的风险需要各个方面的综合工程，远远不只是注重手卫生、防护用品等，但是这些又是最基础的，因为在感染控制里，有一个非常强的理念，就是clean care is safe care——所有的都要是清洁的，包括手、器械、操作、环境以及使用的产品和设施。

1、手卫生

医疗机构应在诊疗区域内合理配置充足和便捷的手卫生设施并关注其清洁、消毒和监测，包括流动水洗手池、非接触式水龙头开关、洗手液、干手设施、速干手消毒剂和相关图示等；

所有医务人员都需要在正确的时机进行正确的手卫生，并接受严密的监测和反馈，不断提高手卫生依从性及效果；

鼓励患者和家属积极参与手卫生实践。

以前我们讲到手卫生，常常只关注「怎么洗」，经常忽略了非常重要的最后一个步骤，就是「怎么干燥」，为什么要特别强调这一点？因为PA非常喜欢在温暖潮湿的环境中生长，而且很容易形成生物被膜，一旦形成就很难清除掉，所以我们清洁的手、物品都要注意保持干燥。

2、接触预防

接触MDR-PA感染或定植患者的医务人员和家属均应正确执行接触预防措施，包括正确选择和穿脱个人防护用品、设备专用、限制患者转运和规范管理医疗废物等。

3、隔离患者

应对所有MDR-PA感染或定植者实施隔离（尽可能单间或采用物理屏障），有条件的机构应安排专人负责护理。

对PA感染或定植者本人及家属进行教育，使其了解并配合隔离的各项措施。

4、环境清洁

制定环境清洁与消毒制度和标准操作规程（SOP），并明确分工、落实到位，注意质量监测和反馈，特别需要关注与呼吸治疗相关的仪器设备包括氧气湿化瓶、呼吸机湿化器、雾化吸入装置、负压吸引装置、气管镜等的日常清洁与消毒。

医院内尤其是重症监护病房内的自来水龙头、水槽等容易发生PA的污染，且与院内获得性PA感染的爆发密切相关，应对医院内PA感染的高危区域如ICU的自来水系统采取强有力的消毒措施，如安装新型的可拆卸消毒的水龙头及具有消毒功能的水槽排水管道，对高危患者提供无菌水等。

（医院环境=患者皮肤。医院环境物表中有什么微生物，患者就可能会定植同样的微生物。）

5、气道廓清（Airway clearance）

对PA定植或感染患者采用气道廓清治疗可以降低细菌浓度，减少再次感染的风险。常用的气道廓清疗法包括：训练深呼吸、胸部物理叩击、体位排痰、ACBT、自主引流，如果上述方法疗效不佳，可以尝试使用呼气末正压震动装置等呼吸训练器促进痰液排出。另外，高频胸壁震荡技术常用于增强CF和支气管扩张症患者气道黏液的清除，可以改善慢阻肺患者的生活质量。

6、抗生物膜

低达2.5%的酒精、0.55%邻苯二甲醛（OPA）、200mg/L含氯消毒剂以及500mg/L有效碘等都能在体外抑制PA的生物膜形成；在体内通过应用抗菌药物来清除铜绿的效率很低，用洗必泰做口腔护理等方法可以对常见的肠杆菌科细菌去定植，但是清除铜绿就非常难。

7、PA疫苗

采用PA疫苗对有PA感染高风险的人群预防PA定植或感染。

有临床试验观察了PA疫苗对CF以及ICU呼吸机相关PA侵袭性感染和死亡率的影响（NCT0087625216,NCT0156326317），虽然发现受试者产生了针对PA的免疫反应，但并未发现PA疫苗对患者产生明显的临床保护效果。因此，目前尚无批准用于PA预防的疫苗上市。

四、哪些疾病需要特别关注预防PA感染？

在前面的危险因素里已经提到了，我们呼吸科最常碰到的就是支气管扩张症和囊性肺纤维化：

大约25%的支气管扩张症患者可以出现PA的长期定植，CF患者更早出现PA的定植。CF患者应该避免集体露营以及社交活动（已经有研究报告称铜绿能够通过患者的手进行传播，因为一旦污染环境后可能会造成扩散，所以患者最好不要用公共浴缸）。

预防性全身使用抗菌药物并不能减少CF患者的PA定植。也有少量的研究认为，雾化吸入抗菌药物可能会减少铜绿定植，但很难完全达到清除。

还有个疾病是弥漫性泛细支气管炎（DPB）：

早期DPB患者下呼吸道PA定植率22%左右，而晚期可高达60%，低FEV1%，营养不良，合并支气管扩张是PA定植的高危因素，与DPB治疗效果不佳，疾病进展密切相关……

因此除前述物理方法气道廓清及长期祛痰治疗外，增强营养，对中重度阻塞性通气功能障碍患者长期应用支气管扩张剂改善小气道阻塞情况，同时加强合并支气管扩张的管理，可能有利于减少DPB下呼吸道PA的定植及机会感染机率。

虽然DPB下呼吸道检出定植菌以非MDR-PA的黏液型为主，难以清除，目前尚无循证医学证据支持除大环内酯类以外的其它抗菌药物长期使用来清除及预防DPB下呼吸道PA的定植。

慢阻肺：

PA是慢阻肺患者下呼吸道常见定植菌及慢阻肺急性加重致病菌，尤其是合并支气管扩张的情况。

现有微生物群落分析研究提示慢阻肺急性加重与原有定植的PA之间关系并不密切，目前没有指南推荐预防性抗菌药物被用于清除慢阻肺患者下呼吸道的PA定植。

但慢阻肺患者下呼吸道PA的慢性定植与MDR-PA密切相关，存在下呼吸道PA长期定植的慢阻肺患者住院期间需要加强隔离、接触防护及主动监测，防止院内MDR-PA交叉感染的发生。

院内感染：

HAP：预防PA导致的HAP与预防其他类型HAP的策略相同，均为尽可能减少和控制各种患病危险因素。最重要措施是防止PA在医疗机构中的传播，如防止湿化器、吸引器、家具和血压袖带的污染，注意医务人员的手卫生，对易感染患者进行床边隔离消毒、口腔清洁，在对患者进行侵袭性操作时注意清洁等。

此外，积极的原发病治疗，加强危重症患者的支持治疗，以及减少镇静剂使用，鼓励患者早期下床活动，对于免疫功能受损的患者进行保护性隔离，对于存在耐药菌的感染或定植患者，采取接触隔离措施，都是预防PA-HAP的重要且基本的措施。

VAP：如果呼吸道分泌物PA培养阳性，但并未出现临床症状和影像学依据，暂时无需抗菌药物治疗。

机械通气患者应该在病情允许时尽早拔除气管插管，必要时可以使用无创呼吸机辅助呼吸或经鼻高流量氧疗。有创通气时尽量避免使用镇静剂，使用期间应每日评估其使用的必要性，并尽早停用，特别注意避免使用苯二氮䓬类镇静剂。

集束预防（组合干预措施），包括教育项目、技术措施、监测和反馈等在内的多种方法等来预防VAP非常重要。

气管镜相关感染：PA是常见的支气管镜外源性感染的责任病原体，通过污染的内镜或其附属设备、配件，甚或受污染的清洗消毒设备传播。

外源性感染通过严格的内窥镜消毒程序来预防。目前广泛使用的电子气管镜设计复杂，内部管道多且管腔狭窄，清洗消毒难度大，且使用过程中易造成损坏。

PA具有在内窥镜通道内形成生物膜的能力，尤其内窥镜管道等结构破坏状态下，易导致消毒过程的失败，增加院内感染的风险。

小结

常见的PA感染危险因素是主要是皮肤黏膜屏障破坏、宿主免疫功能低下、罹患有结构性肺病、医院环境抗菌药物；由于铜绿在一些疾病患者中的「三高一低」——低清除率、高分离率、高耐药率以及由此引起的高死亡率，我们最好是通过各种各样的预防手段减少它的发生，如手卫生、接触预防、隔离患者、环境清洁、气道廓清、抗生物膜、PA疫苗……在常见的疾病方面，前面提到的支气管扩张、囊性肺纤维化（CF）、HAP/VAP、支气管镜相关感染、慢阻肺等等，都是我们要重点关注的疾病谱。

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专家介绍

黄怡

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院），呼吸与危重症医学科教授、主任医师、博导。中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长，上海市医学会呼吸病学分会委员感染学组组长。主要研究方向为下呼吸道感染诊治、抗菌药物合理应用等问题。曾获教育部科技进步一等奖1项，军队医疗成果一等奖1项、二、三等奖各2项，军队科技进步奖三等奖1项，上海市医疗成果三等奖1项。获军队院校育才银奖和第二军医大学特级优秀教师。获「十一五」、「十二五」国家科技重大专项和「十三五」重大研发项目等各类科研基金资助，总协调完成多部我国有关肺炎诊治相关指南的更新，发起并牵头完成我国首部实体器官移植供者相关感染防控专家共识，发表SCI收录论文十余篇，核心期刊二十余篇，主编专著两部，参编二十余部。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢黄怡教授的审阅修改！

本文完

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