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摘要
静脉血栓栓塞症（VTE）是临床常见、多发病。肾功能不全发生率高而病程隐匿，患者常存在凝血系统功能异常。近年来研究发现，肾功能不全患者VTE发病率高，同时合并肾功能不全或慢性肾脏病的患者VTE发病率以及不良结局发生率均升高，提示肾功能不全是影响VTE预后的重要因素。肾功能情况亦是影响VTE诊断手段选择和药物剂量调整的重要因素。本文拟就肾功能不全与VTE的发病、机制、转归以及对诊治的影响等方面，结合国内外研究的最新进展进行综述，为VTE临床防治提供线索。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），是全球性医疗保健问题［1, 2］。我国数据显示，住院患者中PTE的比例2008年为1.45%，并呈逐年上升趋势［3］。文献报道，美国VTE的人·年发病率约为1.17/1 000，每年约35万例VTE发生［4］。近年来不断有文献报道，合并肾功能不全或慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），即肾脏结构或功能异常>3个月的患者VTE发病率以及不良结局发生率均升高，提示肾功能不全是影响VTE预后的重要因素。本文拟就肾功能不全与VTE的发病、机制、转归以及对诊治的影响等方面，结合国内外研究的最新进展进行综述，为VTE临床防治提供线索。
1、肾功能不全与VTE
肾功能不全通常定义为肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2，或肌酐清除率（creatinine clearance，CCr）<60 ml/min，在人群的发生率约为4.5%［5］。中国慢性肾脏病网络（CK-NET）统计资料显示，2015年我国住院患者（1 850万例）中CKD的患病率为4.8%［6］。由于糖尿病、高血压、肥胖等发生率的升高，CKD发病率呈上升趋势［7］。CKD患者被认为发生PTE或VTE风险的升高。Folsom等［8］开展的队列研究发现，CKD 3~4期的患者发生VTE的风险是对照人群的1.6~1.7倍。文献报道透析患者VTE发生率较高，另有研究发现维持性透析人群校正年龄的PTE发生率高于普通人群，Tveit等［9］报道，美国接受透析第1年的患者中，VTE的发生率为149.9/100 000，校正年龄的发病率是普通人群的2.34倍。血栓栓塞病因学的纵向研究（longitudinal investigation of thromboembolism etiology，LITE）通过对19 073例中老年患者为期12年的随访发现，肾脏疾病（包括肾小球肾炎、肾病综合征和CKD等）与VTE发生率升高相关。肾功能正常、轻度损伤和CKD 3~4期患者的VTE人·年发病率分别为1.5、1.9和4.5/1 000。校正年龄性别和种族后CKD 3~4期患者发生VTE的相对风险度（risk ratio，RR）为2.1（95%CI：1.5~2.0）［9］。文献报道，6 700余例VTE患者中40%合并肾功能不全［10］，而不同研究报道PTE患者合并肾功能不全的发生率在27%~49%之间［11, 12, 13, 14, 15］，但上述横断面研究难以鉴别肾功能不全与VTE发生的先后顺序。
2、肾功能不全合并VTE的预后
1999年ICOPER（international cooperative pulmonary embolism registry）研究首次报道血肌酐>177 μmol/L可预测PTE患者3个月死亡风险［16］，近年来不断有大规模人群研究结果证实肾功能不全与VTE/PTE的预后相关［17, 18, 19, 20］。如RIETE（the registro informatizado de enfermedad tromboembolica）研究发现18 251例VTE患者中5.7% CCr<30 ml/min，其3个月致死性出血发生率为2.2%、致死性PTE发生率为5.2%，全因病死率为25%，均显著高于CCr>30 ml/min组（分别为0.5%、0.8%和7.3%）［17］；2020年GARFIELD-VTE研究对比了CKD 3~5期和CKD 1~2期VTE患者12个月的临床结局，纳入2 055例（22.9%）CKD 3~5期（MDRD公式计算eGFR）患者，与CKD 1~2期患者相比，12个月全因病死率分别为12.8%和6.7%，VTE复发率为6.6%和5.0%，大出血发生率为4.6%和2.4%，全因死亡的调整风险比（aHR）为1.44（95%CI：1.21~1.73），大出血aHR为1.40（95%CI：1.03~1.90），VTE复发aHR为1.40（95%CI：1.10~1.77）［19］。纳入13项研究共35 662例急性PTE患者的荟萃分析结果表明，合并肾功能不全的患者住院期间或30 d内全因病死率显著升高（15%与5%，RR 1.76，95%CI 1.61~1.92），合并严重肾功能不全（eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2）者的近期全因病死率为30%（RR为3.32，95%CI：1.53~6.70）。肾功能不全与急性肺栓塞患者的预后不良存在显著相关性［20］。
随着肾功能不全与PTE不良预后相关性的证据增加，多项研究尝试将eGFR作为危险分层方案的一项指标进行评价，如合并右心功能不全［21］、结合sPESI评分［22］、结合肌钙蛋白［23］或将eGFR加入现有欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊疗指南中推荐的危险分层系统［24］等，均显著提高了对预后的预测能力。
由于缺乏统一推荐的肾功能评价指标，目前各个版本的VTE诊治指南尚未就肾功能不全与VTE的相关性形成统一推荐意见。肾功能的评价方法目前国际公认的包括CKD-EPI（chronic kidney disease epidemiology collaboration）、MDRD（modification of diet in renal disease）计算肾小球滤过率和Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。Altinsoy等［25］比较了CKD-EPI、和MDRD4公式计算肾小球滤过率对非高危PTE患者不良结局的预测价值。发现肾功能不全（eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2）在用两种公式预测非高危PTE不良结局的曲线下面积分别为0.682和0.644。RIETE研究团队近期分别使用Cockcroft-Gault公式和CKD-EPI公式判定eGFR<30 ml/min或ml·min-1·1.73 m-2，发现40.7%的患者分组不一致，但两种公式定义出的严重肾功能不全均与3个月大出血事件显著相关［26］。Kostrubiec等［11］比较了Cockcroft-Gault公式和MDRD公式，两种方法得到的受试者工作曲线（ROC）类似。目前国内普遍认为CKD-EPI公式评估肾功能的准确性较高，Cockcroft-Gault公式判断出肾功能不全的比例较高，但出于安全性考虑，药品说明书中对于肾功能不全的定义多基于该公式。综上所述，不同公式评价肾脏功能具有其各自的优势和劣势，对于肾功能在不同公式下处于不同等级的患者，目前缺乏足够证据对其进行判断和指导，在临床工作中宜给予关注。
3、相关病生理机制
CKD患者存在易栓状态：内皮和凝血功能紊乱，PAI-1、组织因子升高，D-二聚体、C反应蛋白，纤维蛋白，Ⅶ因子、Ⅷ因子和Ⅸ-Ⅻ因子以及VF升高，而蛋白C降低［27, 28, 29］，上述指标变化可能与VTE发生风险升高相关。有研究报道肾病综合征患者体内抗凝血酶水平低于正常，但蛋白C、蛋白S水平不同研究得到的结论不同。CKD患者体内蛋白C、蛋白S水平与VTE的相关性研究尚缺乏。一项研究发现纤溶酶-抗纤溶酶复合物随着肌酐清除率的降低而升高，提示纤溶系统活性的改变，这可能是CKD患者VTE风险增高的原因之一［29］。肾病综合征患者存在血小板激活标志物-P选择素的升高，但CKD患者P选择素和VTE的相关性尚缺乏研究［28，30］。不同原因导致的CKD引起VTE的机制可能有所不同，其中肾病综合征患者的VTE风险升高目前已有较多机制研究，但其他原因导致的CKD，尤其是重度CKD-终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）患者发生VTE风险升高的原因目前尚未明确。
对于急性PTE患者，目前大部分研究仅靠单次肌酐水平难以区分患者罹患PTE之前已存在肾功能不全还是继发于PTE的血流动力学改变而导致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。RIETE研究监测了急性PTE患者入院后的肌酐水平，发现有近1/3的患者在发病后发生了AKI，其中高危PTE患者AKI发生率为35.8%，血压正常的（非高危）PTE患者中AKI的发生率为22.3%，且AKI的严重程度与PTE的严重程度和死亡率呈正相关［31］。从病生理机制上推测，急性PTE发生时，右心室壁张力增加以及心肌损伤，共同导致了急性右心功能不全，并导致左心室心输出量降低［32, 33］。由于右心室室壁菲薄，其对急性PTE时急剧上升的后负荷顺应性差，右心室扩张，引起三尖瓣反流，左心室前负荷下降，最终导致心输出量下降，进而中心静脉压升高，肾脏淤血，引发急性肾损伤［33］。肾脏对低氧极为敏感，故PTE造成的低氧也是导致肾功能损伤的重要因素。准确区分并及时处理继发性肾功能损伤可能是改善急性PTE患者预后的重要手段［34］。
近年来，有学者使用胱抑素C（cystatin C，CysC）和中性粒细胞凝胶酶相关蛋白（gelatinase-associated lipocalin. N-GAL）作为检测心血管疾病及急性PTE后继发血流动力学损伤或缺氧导致的AKI的标志物［35, 36, 37, 38, 39］。Kostrubiec等［40］纳入142例急性PTE患者，研究了CysC和N-GAL作为AKI的标志物与急性PTE心脏功能和疾病严重程度以及预后的相关性发现，CysC和N-GAL均与eGFR存在显著相关性。CysC是30 d全因死亡的独立危险因素，但不是PTE相关死亡的独立危险因素。Tutar等［41］纳入了肾功能正常的50例PTE患者及45名对照的研究发现，肺栓塞患者血清CysC水平显著高于健康对照（OR为12.34，95%CI：2.64~57.75），肺栓塞患者出现右心功能不全影像表现者的CysC水平高于无右心功能不全者，但差异不具有统计学意义。上述研究提示了新型生物标志物对PTE后AKI的诊断和预后判断价值。
4、肾功能不全对VTE诊断和治疗的影响
CT肺动脉造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）是急性PTE的常用诊断手段，同时可以检测到血栓和右心形态。对于严重肾功能不全患者，国内外指南均将其列为CTPA的禁忌证，对于此类患者建议使用核素通气/灌注显像作为PTE的确诊手段［24，42］。CTPA可能引发造影剂诱导的急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI），定义为在使用造影剂48 h内肌酐升高≥0.5 mg/dl或基础值的25%［43］。文献报道，急性PTE患者更易发生CI-AKI，其原因可能在于急性PTE本身造成一定程度的肾功能损伤。患者使用CTPA后，造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）发生率约为8.9%~14%，而其他使用增强CT或其他造影剂的患者，CIN发生率为3%~10%。CTPA后CIN发生危险因素可能包括年龄>75岁、糖尿病、非甾体抗炎药使用、多发性骨髓瘤，动脉血pH值低、慢性心功能不全、肺动脉压升高、使用ACE-I/ARB类药物和低HCO3-等［44, 45, 46, 47］。
在肾功能不全患者中抗凝药物的疗效和安全性仍有待进一步评价。文献报道，严重肾功能不全患者（CCr<30 ml/min）中应用低分子肝素后大出血的发生率显著高于CCr≥30 ml/min人群（发生率分别为5.0%和2.4%，OR为2.25，95%CI：1.19~4.27），接受未经剂量调整的依诺肝素治疗的患者大出血发生率更高［48］。而对于肾功能不全人群，新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant，NOAC）、维生素K拮抗剂和低分子肝素在出血、预防VTE复发和VTE相关死亡方面未见显著性差异［49］。基于肾功能不全患者的药代动力学和药效学的特点，并可能需要与共同使用的药物相互调整剂量，各大VTE/PTE诊疗指南以及抗凝药物说明书中均对该人群的用药提出一定的剂量调整的建议：我国急性PTE诊疗指南中建议，低分子肝素对肾功能不全者慎用，若应用则需减量并检测血浆抗Ⅹa因子活性。对严重肾功能衰竭者（CCr<30 ml/min），建议静脉应用普通肝素，且禁用磺达肝癸钠［42］。2019年欧洲心脏病学会急性肺栓塞指南和美国食品药品监督管理局建议：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班不建议用于CCr<15 ml/min的患者，达比加群酯不建议用于CCr<30 ml/min者的PTE治疗和CCr<50 ml/min者的VTE预防，低分子肝素用于CCr<30 ml/min者建议监测抗Ⅹa因子水平在0.5~1.5 IU/ml之间，华法林用于肾功能不全患者则建议增加国际标准比值（international normalized ratio，INR）监测频率［24］。
然而通过仔细阅读相关临床试验证据可以发现，严重肾功能不全通常是随机对照临床试验（randomized clinical trial，RCT）的排除标准，造成抗凝药物对该人群的疗效和安全性评价证据严重不足，尤其是CKD 4、5期的患者，缺乏针对其的特定抗凝药物和口服抗凝药的权威推荐意见，对该人群也没有准确的血栓和出血风险评价指标。近年来的一些真实世界研究对肾功能不全合并VTE人群的用药情况进行了初步探讨：RIETE研究对单中心的2 000余例PTE患者的诊疗规范性进行了分析，发现血肌酐升高的78例中，有76例未依从指南治疗，且不依从指南与不良预后存在相关性［50］。GARFIELD-VTE研究也提出，合并CKD的VTE人群出血发生率高，需考虑提示治疗相关因素［19］。目前研究发现的肾功能不全患者出血发生率高，不排除其中存在用药不当，导致药物累积浓度升高，从而引起出血事件的原因。RIETE研究另一项分析发现，在治疗第1周，致死性出血和致死性PTE的发生率均高，而在1周之后，PTE相关死亡的发生率降低，而出血发生率维持不变，直至1个月，推测出血事件与抗凝治疗显著相关，进一步提示药物的剂量和疗程对结局的重要意义［17］。
5、结语
肾功能不全人群VTE发生风险升高，同时急性PTE也是导致肾功能损伤的原因。越来越多的证据提示，肾功能不全与VTE患者的预后显著相关，同时，也是影响VTE药物类型以及剂量选择的重要因素。然而对肾功能不全，特别是严重肾功能不全人群抗凝治疗剂量的推荐意见尚不完善，一定程度上造成了临床诊治过程中的困惑以及风险。因此，应加强对CKD合并VTE患者的重视，并对VTE患者的肾功能情况进行监测，目前亟须对该人群开展更加精准的预后以及药物治疗相关研究，为其用药提供充分证据，改善其转归。
参考文献（略）
作者：王丁一 范国辉 吴司南 翟振国；单位：中日友好医院临床医学研究所 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院；中日友好医院呼吸中心 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
原链接戳：【综述】肾功能不全与静脉血栓栓塞症
引用本文: 王丁一, 范国辉, 吴司南, 等. 肾功能不全与静脉血栓栓塞症 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(2) : 204-208. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210728-00529.