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摘要
经支气管诊断技术作为肺外周病变的主要诊断方式之一，具有较高安全性。传统经支气管诊断技术的诊断率较低，使其应用受限。引导支气管镜技术的出现提高了其诊断效能，推动了这一技术的应用。随着肺部磨玻璃结节和实性小结节检出率的不断增高，对经支气管诊断技术也提出了更高的要求。因此，从事支气管镜诊疗操作的呼吸科医生要重视肺外周病变经支气管诊断技术。
得益于支气管镜器械和技术的快速发展，现代介入呼吸病学已从中央气道疾病进一步拓展至以肺外周病变（peripheral pulmonary lesions，PPL）为代表的外周气道疾病的诊治中来。PPL定义为影像学上位于段支气管远端被肺实质所包绕，且常规支气管镜检查下不可见的病变，无管腔内病变、黏膜下肿瘤浸润、管腔内炎症和出血等［1］，其中≤3 cm的PPL为结节，>3 cm的PPL为肿块。
如何获取PPL组织学标本以进行病理及分子精准诊断是后续治疗的前提。经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）和经胸壁针吸活检（transthoracic needle aspiration，TTNA）技术已被国内外相关指南推荐为非手术活检的主要方式，TBLB对PPL诊断的敏感性略逊色于TTNA，但TBLB因经自然腔道进行，可避免破坏正常胸膜和肺的组织结构，出血和气胸的并发症低，具有高度的安全性，适用于合并慢性阻塞性肺疾病等基础性呼吸系统疾病的患者。而随着胸部CT筛查的广泛应用，肺部磨玻璃结节和实性小结节的检出率不断增高，对经支气管诊断PPL技术提出了更高的要求。因此，从事支气管镜诊疗操作的呼吸科医生要重视肺外周病变经支气管诊断技术。
传统的TBLB技术［刷检和（或）活检］仅依靠常规支气管镜在X线透视指导下进行，对<2 cm的PPL诊断敏感度为34%，对≥2 cm的PPL诊断敏感度为63%，平均为55%［2］。近年来出现的引导支气管镜技术能够增加PPL的诊断率，使PPL平均诊断率达到70%，其中<2 cm为 59%，≥2 cm 为80%，是介入呼吸病学在诊断领域的重要应用［3］。有别于诊治管腔内可见病变的传统支气管镜技术，引导支气管镜技术用于诊治管腔内不可见PPL，是将经支气管诊疗器械引导至目标病变的一系列辅助技术，包括细/超细支气管镜、径向支气管内超声（radial endobronchial ultrasound，R-EBUS）、引导鞘管（guide sheath，GS）、虚拟/电磁/多模态增强现实导航支气管镜、锥形束CT（Cone-Beam CT，CBCT）等。合理选用、联合应用各类引导支气管镜技术，有助于降低操作时间，提高诊断率。目前以导航支气管镜联合EBUS-GS为核心的引导支气管镜技术已经成为经支气管诊断PPL的常用技术方法，在国内的使用日益增多［4, 5, 6］。随着技术进步，引导支气管镜技术也在不断发展，例如新出现的机器人支气管镜就是用于诊断PPL的一种引导支气管镜技术。
TBLB是经气道介入诊治PPL的基石，该技术的重点是如何在复杂的支气管迷路中快速寻找到目标病变并进行确认，以及根据病变特征选择合适的活检技术，同时该技术诊断率的提高受益于引导支气管镜技术的发展和活检技术的革新。
应充分认识不同引导支气管镜技术的优势和不足之处，从而取长补短、相互补充。目前最常用于TBLB的支气管镜为细支气管镜，其兼具外周支气管的可达性，同时可以联合EBUS-GS技术提高取材的效能。EBUS和EBUS-GS技术分别于1999和2004年由奥林巴斯公司研发出来，而各种导航支气管镜技术也于同期开始应用于临床；EBUS-GS可以单独使用，或者联合导航支气管镜技术。研究显示，对于位于肺外带、上叶以及≤2 cm的PPL，推荐使用导航支气管镜［7］。总而言之，导航支气管镜技术可以提供到达靶病变的最佳路径，引导工具到达靶病变，缩短寻找病变的时间。EBUS的作用是确认病变的位置，将其立体化，但对磨玻璃影可视性差，而GS则在一定程度间接确保活检工具位于病变内，可以反复进行活检，并有压迫止血的作用。放射影像技术则从二维和三维角度更好地确认活检工具到达靶病变位置，这一优势在对小病灶行TBLB时尤其明显，这也是CT引导下TTNA诊断敏感性高的重要原因之一。影响TBLB技术诊断PPL的因素众多，包括CT/EBUS支气管征、病变的大小、性质（实性/亚实性）、位置等，多项研究表明CT/EBUS支气管征是影响其诊断率的独立影响因素，这主要是因为TBLB经支气管自然腔道进行，所以在寻找病变的过程中使超声探头或者活检工具位于病变内是提高诊断率的关键。对于无支气管征的PPL，可以选择经支气管针吸活检（transbronchial needle aspiration，TBNA）或者支气管镜引导的经肺实质结节活检术（bronchoscopic trans-parenchymal nodule access，BTPNA）来提高诊断率［8, 9］。
因PPL位于支气管远端，传统支气管镜通过手持内镜近端操作，存在操控性差、稳定性差、缺乏导航、远端难以精准到达等弊端，机器人辅助技术现已应用到支气管镜的操作中，其优势包括具有更强的灵活性和稳定性，可克服传统支气管镜转向和控制能力的不足，同时具有导航支气管镜功能。目前应用于临床的机器人支气管镜分别为2018和2019年获美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准的Auris公司Monarch系统和Intuitive公司Ion系统，国外临床研究初步显示其具有良好的安全性和有效性，其中后者正于国内开展在肺结节取样中的可行性研究。
导航支气管镜可以帮助寻找病变，但是目前并没有任何一种导航是绝对精准的，仍然需要确认病变的工具。目前最简单和实用的确认病变的工具是R-EBUS，因此必须重视支气管超声影像判读，首先确认是否到达病变，此外应该提升利用R-EBUS图像识别病变内及周边结构和诊断病变良恶性的能力，从而指导安全和精准活检［10］。类似的在活检过程使用的病变确认工具还包括在消化内镜和眼科领域成熟应用的新兴技术如激光共聚焦显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）、光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT），两者均可在不同的精度层面实时获取细胞和组织结构的高分辨率图像，实现光学活检，指导靶向活检，进而提高活检的阳性率，避免无效活检。目前，CLE和OCT也被探索性地应用于PPL的鉴别诊断中，但尚缺少标准标注的光学成像图谱，仍需进一步大样本的验证工作。此外，快速现场细胞学评价（rapid on-site cytological evaluation，ROSE）是另一项有用的手段，其可以对获取的标本的合格性以及质量提供及时反馈，并进行初步诊断，从而有助于提高诊断率，缩短操作时间。
相对于引导支气管镜技术的日新月异，现有的常规活检技术仍然仅限于刷检、针吸、钳夹和冷冻活检，其中前两者属于细胞病理学检查，后两者属于组织病理学检查。为更好地指导后续治疗策略的选择，无论良恶性PPL，其诊断均宜以获取组织学标本为主，而细胞学标本一定程度上可辅助恶性疾病的诊断，不可偏颇。特别是对于无支气管征的病变，针吸可增加诊断的阳性率。而近年来开始逐渐应用的冷冻活检，其相较于钳夹活检，可获取更大的标本，且组织结构保留完整，更有利于诊断，但其出血几率增高。新型超细冷冻探针的出现使PPL冷冻活检更加可行，简化操作程序，同时降低出血风险。研究表明，对于磨玻璃影和邻近支气管的PPL，冷冻活检可提高诊断率［11］；对于实性和通向支气管的PPL，冷冻活检的优势仍有待进一步的探讨。总而言之，针对不同的PPL，综合考虑获益和风险，选择合适的活检技术，联合应用多种取材方式可增加诊断率。
充分的术前准备和规划，以及规范化操作是成功进行TBLB的关键所在。术前准备和规划的重点在于充分了解患者病史，详细阅读胸部薄层增强CT，了解PPL的性质、大小、位置、形态，以及与支气管、血管、胸膜等周围组织结构的关系，尽可能选择通向靶病变的目标支气管，并进行相应路径的规划。基于以上信息综合判断，选择适合该患者的引导支气管镜技术和活检技术，在易用性、安全性、取材能力以及性价比上寻求平衡，其中以细支气管镜和EBUS为基础性配置可满足大部分PPL的TBLB操作需求，而对一些小病灶和外带等难度大者，可根据各单位的条件联用现有技术，如导航支气管镜或CBCT等用于辅助寻找和确认病变。对于不具备导航设备的单位，应仔细阅读CT，掌握根据CT进行支气管路径导航的技能；对不具备透视设备的单位，ROSE是一种简单和有效的方法，可以通过ROSE的及时反馈，间接确认活检工具是否正确到达病变位置，一定程度下弥补缺乏透视下实时活检的不足。此外，TBLB技术受限于设备和器械等硬件设施的支持，并且TBLB专业人员的技术水平参差不齐，大部分未接受规范化培训，导致诊断率低，降低了医生和患者对该技术的认同感。
综上，经支气管诊断PPL是一种安全、有效的成熟技术。随着肺癌发病率的提高，胸部CT筛查的普及以及人口老龄化日益严重，未来将会有越来越多的PPL接受支气管镜活检。新的引导支气管镜技术的不断出现和改进，必将使PPL诊断率得以进一步提高，从而在PPL的全程管理中扮演重要角色，将其从单一诊断向治疗方向推进，具有巨大的临床应用潜力和前景。为更好地提升TBLB诊断技术能力，应组织国内专家制定引导支气管镜技术诊断PPL技术指南和规范，进一步加强对相关专业人员的系统化培训，以提高PPL诊断水平，推动国内介入呼吸病学的发展。
参考文献（略）
作者：孙加源；单位：上海市胸科医院 上海交通大学附属胸科医院
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 孙加源. 重视肺外周病变经支气管诊断技术 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(12) : 1040-1042. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210830-00608.