摘要

呼吸危重症领域在2021年度（2020年10月1日到2021年9月30日）有了一些临床进展，重症肺炎发病早期、高炎性反应和病情较重的患者应用糖皮质激素有效；右美托咪定对年龄>65岁和外科术后有创机械通气患者能够获益；在呼吸支持领域，经鼻高流量湿化氧疗用于慢性阻塞性肺疾病急性发作、经鼻高流量湿化氧疗联合清醒俯卧位通气、有创机械通气患者采用电阻抗交点法指导滴定呼气末正压、早期应用体外膜氧合、结合神经调节辅助通气指导尽快撤机等相关研究，说明在动态评估的基础上采取个体化呼吸支持的重要性，这些研究成果相信也会对呼吸危重症患者临床救治提供证据支持。

在2021年度，人类经历了新冠病毒疫情的反复冲击，由此也给我们临床医务人员提出了很多问题，需要我们去思考、回答并有所行动。本文回顾了2020年10月1日到2021年9月30日的相关临床研究，摘取部分对行业领域有推动意义的进行归纳总结，期望对大家了解呼吸危重症领域临床进展有所帮助。

一、重症感染与免疫调节

1、感染与免疫反应：

Choreño-Parra等［1］对新冠肺炎和H1N1流感患者的临床特征和炎性反应的差异性进行研究，发现H1N1流感患者呼吸道症状、肺组织损伤更为明显，IL-1受体拮抗剂（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1RA）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、趋化因子配体3（C-C motif chemokine ligand 3，CCL3）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）、可溶性肿瘤坏死因子受体1（soluble tumor necrosis factor receptor 1，sTNF-R1）、sTNF-R2、sCD30和sCD16等炎性标志物高表达；而新冠肺炎患者干咳、胃肠道症状和肺间质病变更为突出，Th1淋巴细胞［以IL-12、干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）为特征］和Th2淋巴细胞（以IL-4、IL-5、IL-10、IL-13为特征）分泌的炎性因子表达更高，表明新冠病毒和H1N1流感病毒感染导致免疫功能紊乱并不相同，提示我们应深入研究其发病机制和继发免疫紊乱的病理生理过程。总的来说，COVID19等重症肺炎患者出现炎症反应失衡，表现为细胞因子风暴，CD4⁺T等淋巴细胞呈高炎性过度激活状态，免疫细胞高活性、大量凋亡及免疫细胞失能，对病毒清除能力下降，是病情进行性加重的重要因素［2］。

2、感染与免疫调节治疗：

（1）糖皮质激素：糖皮质激素在重症肺炎继发呼吸衰竭的应用价值一直有争议，Chen等［3］对2020年新冠疫情期间武汉同济医院收治的重症新冠肺炎应用糖皮质激素的情况进行了回顾性分析，428例入组患者中，65.4%（280/428）应用了糖皮质激素治疗，其中高炎性反应组［高炎性因子水平及高序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA），合并症多］患者应用糖皮质激素可以降低28 d病死率（HR=0.45，95%CI为0.25~0.80，P=0.006 2）。Horby等［4］发表的开放性临床研究结果显示，新冠肺炎患者应用地塞米松（口服或静脉，6 mg/d×10 d），与对照组比较，可以降低28 d病死率（RR=0.83，95%CI为0.75~0.93，P<0.001），尤其是需要氧疗患者（29.3% vs 41.4%，RR=0.64，95%CI为0.51~0.81）或有创机械通气患者（23.3% vs 26.2%，RR=0.82，95%CI为0.72~0.94）疗效更佳。结合既往的研究，糖皮质激素对重症肺炎发病早期、高炎性反应和病情较重的患者可能会获益，但是一定要注意糖皮质激素应用剂量、疗程和继发免疫抑制的风险。因此建立免疫炎症量化评估体系，明确高炎症反应的量化评估标准是糖皮质激素合理应用的当务之急。

（2）IL-6受体拮抗剂：REMAP-CAP的研究结果显示，对需要器官支持的危重症新冠肺炎患者应用Tocilizumab（8 mg/kg，最大剂量800 mg，12~24 h可重复给1次，353例）或Sarilumab（400 mg，48例），与对照组（402例）比较，应用IL-6受体拮抗剂可以有效促进患者脏器功能恢复，降低90 d病死率（HR=1.61，95%CI为1.25~2.08）［5］。但是另外一项多中心Ⅲ期针对高炎症反应的重症新冠肺炎患者的临床研究却得到阴性结果［6］。这表明IL-6受体拮抗剂调节重症感染免疫治疗效果是有争议的。

二、ICU相关药物

1、镇静药物：

ICU患者应用镇静药物是常规手段，其中右美托咪定是ICU患者首选的镇静药物。Shehabi等［7］对SPICE Ⅲ临床研究中有创机械通气>24 h患者早期应用右美托咪定镇静治疗数据进行二次分析，结果发现能降低年龄>65岁患者90 d病死率（OR=0.83，95%CI为0.68~1.00），但会增加年龄≤65岁患者90 d病死率（OR=1.26，95%CI为1.02~1.56），外科术后有创机械通气患者获益更大（OR=0.86，95%CI为0.65~1.14），而非手术有创机械通气患者并不能获益（OR=1.04，95%CI为0.87~1.24）。近期的一项研究比较右美托咪定（214例，0.2~1.5 μg·kg^-1·h^-1）与丙泊酚（208例，5~50 μg·kg^-1·min^-1）对脓毒症有创机械通气患者预后的影响，结果发现右美托咪定并不能降低谵妄等ICU焦虑综合征发生的几率，表明单一因素可能很难改变ICU患者的临床结局［8］。

2、抗凝药物：

发表在新英格兰医学杂志的两篇关于应用肝素对新冠肺炎患者预后的影响的研究发现，与肝素小剂量应用比较，治疗量肝素对非危重症新冠肺炎患者能够带来获益，能够减少病情加重风险，提高生存出院几率；但是对器官支持的重症患者不能够带来获益［9, 10］。

3、调节微生态药物：

益生菌作为改善微生态平衡的药物，预防性应用对调节肠道微生态和机体免疫稳态均具有一定的作用，相关研究也证明益生菌对调节Th17/调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）比例具有积极的作用［11］。呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）发生的根本原因是机体微生态的失衡，如何预防VAP的发生是临床的难题，益生菌作为重构机体微生态多样性的治疗手段近些年日益受到重视，Johnstone等［12］对气管插管机械通气患者肠内应用乳酸杆菌（1 × 10¹⁰集落单位），2次/d（实验组：1 318例，对照组1 332例），研究结果并没有证明预防性肠内应用乳酸杆菌制剂能有效预防VAP。由此，需要我们探索更多新的技术的方法解决微生态紊乱，探索一条新的「以夷制夷」的道路，如噬菌体联合益生菌是否是环境和宿主微生态紊乱的解决之道。另外我们团队与相关单位合作基于二代和三代测序技术对环境和宿主微生态及致病原的快速检测为下一步基于微生态动态监测和治疗建立了方法学基础［13, 14］。

三、呼吸支持治疗

1、氧疗：

维持有效氧合是ICU患者救治过程中非常重要的问题，但是应该维持到什么区间一直争议很大。Gelissen等［15］对ICU患者随机分组为低氧疗目标组（PaO₂为60~90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）和高氧疗目标组（PaO₂为105~135 mmHg），入组患者主要为脓毒症、肺炎、心源性猝死、腹部感染等，结果发现两组在有创机械通气和住院病死率方面差异无统计学意义，这个研究说明保守性低氧目标治疗并没有给患者带来获益，有效氧合区间如何界定尚需要进一步深入研究。

2、经鼻高流量湿化氧疗（high-flow nasal cannula，HFNC）：

近些年来HFNC在国内快速推广和临床应用，其适应证也在不断拓宽。国内北京朝阳医院团队开展的一项临床多中心研究比较HFNC与传统氧疗（conventional oxygen therapy，COT）对代偿性Ⅱ型呼吸衰竭的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者（pH≥7.35，PaO₂<60 mmHg，PaCO₂>45 mmHg）的治疗效果，结果发现HFNC组治疗失败率低于COT组（10% vs 19.4%，P=0.026），治疗24 h后HFNC组患者PaCO₂水平也低于COT组［（54.1±9.79）mmHg vs（56.9±10.1）mmHg，P=0.030］，但要注意治疗24 h后PaCO₂>59 mmHg是HFNC治疗失败的独立危险因素（OR=1.078，95%CI为1.006~1.154，P=0.032）［16］。陆叶等［17］在儿童呼吸衰竭中的研究发现，HFNC不但可作为轻、中度呼吸衰竭的呼吸支持措施，也可用于有创呼吸机撤离后的序贯氧疗，撤机时氧合指数可为评估HFNC应用成功的最优指标。

3、无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）：

NPPV和HFNC对呼吸衰竭治疗的适应证存在交叉重叠。一组针对中重度新冠肺炎继发ARDS患者比较头盔式无创通气和HFNC的治疗效果（PaO₂/FiO₂为105 mmHg vs 102 mmHg），结果发现无创通气组氧合水平更好，气管插管率低（30% vs 51%，P=0.03），但是两组ICU病死率和28 d病死率差异均无统计学意义，这表明针对中重度ARDS采用无创通气对氧合的改善效果更佳［18］。而赵志伶等［19］研究发现，与HFNC相比，NPPV虽然可显著提高新冠肺炎患者的血氧饱和度/吸入氧浓度比值，但并未显著降低新冠肺炎合并ARDS患者的插管率和病死率。

4、小潮气通气：

小潮气通气可以有效减少ARDS患者继发呼吸机相关肺损伤风险，但也存在过小的潮气量带来的有效肺泡通气量不足和高碳酸血症等问题。一项REST临床研究观察小潮气联合体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO₂R）对急性低氧性呼吸衰竭患者预后的影响，小潮气联合ECCO₂R组（PaO₂/FiO₂=118 mmHg，PaCO₂=53.8 mmHg，pH=7.30）设置潮气量（tidal volume，VT）为3 ml/kg，同时联合应用ECCO₂R至少48 h，对照组（PaO₂/FiO₂=115.5 mmHg，PaCO₂=54.6 mmHg，pH=7.30）潮气量为6 ml/kg，结果发现小潮气联合ECCO₂R组能够有效促进CO₂清除，但是机械通气时间更长，两组比较90 d病死率差异无统计学意义［20］。

5、呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）：

PEEP是机械通气最常应用的通气参数之一，合理的PEEP不仅能够有效改善氧合，还能够拮抗内源性PEEP，改善人机同步，降低呼吸功。一项观察低水平PEEP（5 cmH₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa）和高水平PEEP（7 cmH₂O）对ICU预期24 h内不能撤机的非ARDS有创机械通气患者的影响，该研究入组患者为呼吸衰竭、心源性猝死、严重神志障碍和外科术后等疾病，目标氧合是SpO₂达到92%~96%和PaO₂达到60~85 mmHg，结果发现低水平PEEP组与高水平PEEP组比较28 d病死率差异无统计学意义（38.4% vs 42.0%，P=0.99），表明ICU非ARDS的呼吸衰竭患者常规应用低水平PEEP是适当的［21］。电阻抗（electrical impedance tomography，EIT）技术作为无创监测肺通气动态变化的新技术，指导PEEP滴定实施个体化通气具有一定的优势。来自中国台湾的一项研究通过比较EIT交点法（过度膨胀和萎陷连线交点）滴定PEEP和传统压力-容积曲线（pressure-volume curve，P-V）滴定PEEP对中重度ARDS的疗效，结果P-V组PEEP滴定水平更高［（17.4±1.7）cmH₂O vs（16.2±2.6）cmH₂O，P=0.02］，治疗48 h后，P-V组患者驱动压高于EIT组［（12.4±3.6）cmH₂O vs（10.9±2.5）cmH₂O，P=0.04］，令人兴奋的是EIT组生存率明显好于P-V组（69.0% vs 44.4%，P=0.02），表明EIT通过实时监测患者肺的通气变化，通过交点法滴定PEEP更能够改善患者的肺顺应性，减少因正压通气对患者肺的进一步损伤［22］。

6、俯卧位通气：

俯卧位通气因其能够促进通气/血流再分布，有效改善氧合，在临床应用愈来愈广泛。Ehrmann等［23］对新冠肺炎合并低氧血症患者HFNC治疗中采取清醒俯卧位通气的6个随机对照研究结果进行系统分析，清醒俯卧位通气组氧合指数为147.9 mmHg（SD=43.9），对照组为148.6 mmHg（SD=43.1），治疗中清醒俯卧位通气组患者如果能耐受俯卧位通气就尽量采取俯卧位通气，若患者停止HFNC即结束俯卧位通气，结果发现，与对照组比较，清醒俯卧位通气组患者气管插管风险降低（HR=0.75，95%CI为0.62~0.91），病死率下降（HR=0.87，95%CI为0.68~1.11），而且没有明显的不良反应。另外，一个小样本研究发现，对于新冠肺炎合并急性低氧性呼吸衰竭患者，HFNC治疗24 h内开始进行俯卧位通气，与24 h以上进行俯卧位通气比较，可以降低28 d病死率（26% vs 45%），表明尽早进行俯卧位通气患者获益会更多［24］。

7、体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：

法国的一项ECMO多中心临床研究发现，43%（115/270）患者有明显出血（其中27例颅内出血），43%患者接受肾脏替代治疗，18%患者有肺栓塞，死亡的主要危险因素是多器官衰竭、感染性休克；气管插管后尽早应用ECMO、年龄≤48岁、ECMO应用前没有应用CRRT和在有经验的ECMO中心（ECMO≥30例/年）治疗是ECMO治疗成功和患者生存的有利因素［25］。同时我们也不能忽视原发疾病病理生理的异质性导致疾病严重程度的差异，从而影响ECMO救治并发症的发生及救治成功率。唐晓等［26］的研究发现，与流感肺炎患者相比，接受ECMO支持治疗的新冠肺炎患者ECMO相关并发症（血栓、出血和VAP）较多且ICU住院时间较长。

8、撤机：

近20年来鲜有新的机械通气技术应用于临床，其中神经调节辅助通气（neurally adjusted ventilatory assist，NAVA）是具有良好应用前景的辅助通气技术，能够带来更好的人机同步性，有助于患者撤机。Kacmarek等［27］发起的多中心临床研究观察肺保护性通气联合NAVA与肺保护性通气比较对急性呼吸衰竭有创机械通气患者的疗效，结果发现肺保护性通气联合NAVA无机械通气时间（ventilator-free days，VFD）长于肺保护性通气组（22 vs 18 d，P=0.016），但不能改善患者生存率。一项有关有创机械通气撤机的全球调查研究发现入组的1 868例拟撤机患者中，22.7%选择直接撤机，49.8%患者接受了自主呼吸试验（spontaneous breathing trials，SBT）（81.8%成功撤机），8.0%气管切开，19.5%在撤机前死亡；SBT实验若失败，与SBT实验成功比较，患者ICU病死率更高（17.2% vs 8.8%），有创机械通气时间延长（6.1 d vs 3.5 d）；气管插管较长时间行SBT实验（>2.3 d）患者机械通气时间更长（6.1 d vs 2.1 d），其ICU和住院时间也要长于气管插管较短时间内行SBT实验的患者［28］。

呼吸危重症领域在过去一年有了一些临床进展，研究证明重症肺炎发病早期、高炎性反应和病情较重的患者应用糖皮质激素有效；右美托咪定对年龄>65岁和外科术后有创机械通气患者能够获益；在呼吸支持领域，HFNC用于慢阻肺急性发作、HFNC联合清醒俯卧位通气、有创机械通气患者采用EIT交点法指导滴定PEEP、早期应用ECMO、结合NAVA指导尽快撤机等相关研究说明在动态评估的基础上采取个体化呼吸支持的重要性，这些研究成果相信也会对呼吸危重症患者临床救治提供证据支持。

参考文献（略）

作者：宋立成 解立新；单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【年度综述】呼吸危重症年度进展2021

引用本文: 宋立成, 解立新. 呼吸危重症年度进展2021 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1) : 83-87. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211028-00745.

本文完

排版：Jerry