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上一期我们讲了，尽管肺曲霉病是相对而言较「老旧」的话题，但肺曲霉病因现在分类不同，治疗上有一定差异（点击蓝字跳转阅读）。从临床视角看，对于不同类型的肺曲霉病如何合理应用抗真菌药物？我们必须厘清「五大差异」。
经验性治疗不是「升阶梯」治疗……急性侵袭性肺曲霉病和慢性肺曲霉病治疗上有差异，治疗疗程上慢性是急性的一倍以上
急性侵袭性肺曲霉病和慢性肺曲霉病在治疗上有差异。临床思维经常会把经验性治疗当成「升阶梯」治疗，比如对疑似真菌感染患者/高危宿主直接就用氟康唑，过了四五天恶化进展/未明确诊断，就替换伏立康唑，再过四五天还是恶化进展/未明确诊断，又替换两性霉素B（或泊沙康唑/艾沙康唑），再过四五天依然恶化进展/未明确诊断，就联合治疗。这种模式就是「升阶梯」治疗，这是套路，不是正确的诊疗思路。不同的治疗策略取决于对疾病进展速度和预期死亡的评估。实际上对真菌的治疗主要把握住两点：第一点是病情的严重程度。病情到底是轻还是重？或者是危重？第二点是判断可能的病原学是什么。对于疑似肺曲霉病/高危宿主，如果判断为肺曲霉病低危/病情轻，口服伏立康唑治疗就已经足够了；如果判断为肺曲霉病高危+病情可控，采取伏立康唑唑静脉/口服；如果判断为肺曲霉病高危+危重症，要考虑伏立康唑/艾沙康唑静脉；如果肺曲霉病伴有血流动力学不稳定，可考虑伏立康唑+卡泊芬净；如果不能耐受唑类，可用两性霉素B，同时也可考虑联合治疗。这才是规范的诊疗思路，即主要依靠对病情严重程度和可能病原学的正确评估来决定经验性治疗。
对于急性侵袭性肺曲霉病的治疗，2016年美国的指南推荐： 在多数患者中倾向于选择三唑类药物作为治疗和预防的主要药物（强推荐；高证据等级）。应用
三唑类药物治疗后，一旦药物达到稳态浓度后需要进行治疗药物浓度监测（TDM）。
伊曲康唑/伏立康唑/泊沙康唑混悬液应用的循证医学证据提示TDM有利于强化治疗效果，评价由于低于最佳治疗浓度导致的治疗失败，并使治疗药物所致潜在毒性达到最小化成为可能（强推荐；中等证据等级）。对于泊沙康唑的缓释制剂和针剂，以及艾沙康唑的TDM是否有用或必要性需要进一步的研究。
推荐：
伏立康唑作为首选治疗药物（强推荐；高证据等级）。替代治疗方案包括
两性霉素B脂质制剂（强推荐；中等证据等级）；艾沙康唑（强推荐；中等证据等级），或两性霉素B脂质体/脂质混合物（弱推荐；低证据等级）。对于部分确诊为侵袭性肺曲霉病患者可以考虑采用
伏立康唑和棘白菌素药物的联合治疗（弱推荐；中等证据等级）。但是一定要注意，不推荐棘白菌素作为首选治疗方案（强推荐；中等证据等级）。棘白菌素药物（米卡芬净或卡泊芬净）可用于唑类和多烯类抗真菌药物反指征患者（弱推荐；中等证据等级）。疗程方面，推荐侵袭性肺曲霉病的治疗至少
持续6-12周，疗程很大程度上取决于免疫抑制的程度和时间长度，感染的部位和疾病改善的证据（强推荐；低证据等级）。
欧洲对血液病肺曲霉病的一线治疗方案（ 2017 ESCMID-ECMM-ERS 指南），推荐艾沙康唑和伏立康唑都是A类的一级证据，其次是两性霉素B，与美国指南推荐类似，但他们将艾沙康唑向前提了；对于非血液病患者肺曲霉病的治疗，他们也将伏立康唑、伊曲康唑提到了前面。而对于难治性肺曲霉病的治疗方案，伏立康唑和两性霉素B是首选的药物，必要时需要联合治疗。以上都是对急性侵袭性肺曲霉病的治疗推荐。
慢性肺曲霉病的治疗依然推荐三唑类药物。因为病程长，过去我们用伊曲康唑要多一些。因此2015年推荐的A类的一级证据还是伊曲康唑和伏立康唑。伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病（SIA）/慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险。需要注意的是，应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要监测血药浓度；目标浓度来自于侵袭性曲霉病，PK/PD和预防研究数据。推荐剂量：伏立康唑起始200mg 2次/天，通过血药浓度监测调整剂量；伊曲康唑起始200mg 2次/日，通过血药浓度监测调整剂量。慢性感染可以一开始直接口服而不需要静脉给药。其后依次推荐的药物为泊沙康唑和棘白菌素类。泊沙康唑起始400mg 2次/日；米卡芬净 150mg/d；两性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/d；两性霉素B脂质体3mg/kg/d；卡泊芬净50-70 mg/d。棘白菌素类药物是作为针剂替代治疗的推荐，主要用于慢性肺曲霉病进展期患者（初始治疗失败，三唑类药物不耐受，或三唑类药物耐药）。
疗程：慢性肺曲霉病抗真菌治疗的疗程要长得多，6个月抗真菌治疗的疗程是起步疗程。长疗程抗真菌治疗，疗程取决于患者的免疫状态和药物耐受性。对亚急性肺曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病的治疗疗程同样也是6个月。但治疗慢性肺曲霉病的最佳疗程尚未知晓，尚需要更多的循证医学证据。
对于肺曲霉真菌球的治疗，2016年美国的指南推荐：1、没有症状的单纯曲霉球患者，在随访的 6-24 个月内空洞大小没有进展，可以观察（强推荐，中级证据）；2、有症状的单纯曲霉球患者，特别是有明显咯血者，如没有禁忌证的话，应该手术切除（强推荐，中级证据）；3、围手术期和术后抗真菌治疗不是必须的，但如果曲霉球手术存在中等的溢出风险（根据空洞的位置和形态），推荐应用
伏立康唑（或另一种有抗曲霉活性的唑类）或
棘白菌素类抗真菌治疗来预防曲霉脓胸（弱推荐，低级证据）。同样，
2016年美国的指南关于慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）的治疗推荐：1、患者如果没有肺部症状、消瘦、重度疲劳，或肺功能没有严重损害，或肺功能为逐渐丧失者，可以观察而不给于抗真菌治疗，每 3-6个月随访一次（弱推荐，低级证据）；2、患者如果有肺部和全身症状，或肺功能进行性损害，或有影像学进展，应该给予抗真菌治疗至少6个月（强推荐，低级证据）；3、口服
伊曲康唑和
伏立康唑是首选的抗真菌药物（强推荐，高级证据），
泊沙康唑作为因不良反应或临床失败患者有用的三线治疗选择（强推荐，中级证据）；4、如果唑类治疗失败，发生耐药，有不良反应，可以静脉给予
米卡芬净（弱推荐，低级证据）、
卡泊芬净（弱推荐，低级证据）、或
两性霉素B（弱推荐，低级证据）治疗。并提示，治疗疗程可能需要延长时间。复习欧洲对慢性肺曲霉病的推荐（2017 ESCMID-ECMM-ERS 指南），同样是推荐伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，非常类似。
感染性与变态反应性肺曲霉病在治疗上有差异……并非所有的ABPA一开始就需要抗真菌治疗
对于变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的治疗，首先要注意，并非所有的ABPA一开始就需要抗真菌治疗。2016年美国的指南推荐：1、曲霉特异性免疫球蛋白E（IgE）和总IgE升高推荐作为ABPA的诊断手段和有用的筛查手段（强推荐；高证据等级）；2、哮喘患者口服或吸入糖皮质激素治疗后仍有症状，伴有支气管扩张或粘液嵌塞，建议给予口服伊曲康唑/伏立康唑治疗同时进行治疗药物浓度监测（弱推荐；低证据等级）；3、对于经常伴有急性加重伴/或出现 FEV1下降的囊性纤维化患者，建议在治疗药物浓度监测下口服伊曲康唑/伏立康唑治疗，尽量采用最低的糖皮质激素用量。如果无法达到有效治疗浓度，应考虑使用其他具有抗霉菌活性的唑类药物（弱推荐；低证据等级）。
对于变应性曲霉鼻窦炎的治疗，推荐：1、伴有鼻息肉和嗜酸性粘蛋白增多的患者可以通过粘液中可见的菌丝诊断为变态反应性真菌性鼻窦炎，同时患者的曲霉特异性 IgE 血清抗体检测或皮肤点刺结果阳性可支持疾病的诊断（强推荐；中等证据等级）；2、建议通过息肉切除和鼻窦冲洗作为症状控制和诱导缓解的最佳方法，然而，经常复发（强推荐；中等证据等级）；3、建议使用经典的
鼻腔激素以减轻症状并延长复发的时间，尤其是在患者接受手术治疗后（强推荐；中等证据等级）；4、建议对难治性感染和/或快速复发病例给予具有抗霉菌活性的
三唑类药物口服进行抗真菌治疗，尽管这个方法只是部分有效（弱推荐；低证据等级）。
对ABPA的治疗抗真菌药物的介入时机该如何选择？ 2008年的方案显示，ABPA早期就是使用激素治疗方案，抗真菌药物仅用于ABPA的首次复发。同时也提出，抗真菌药物用于激素依赖型的ABPA，可降低患者气道的曲霉菌量，从而降低激素的使用剂量。因此可以总结为对ABPA的治疗，抗真菌药物的介入时机主要为复发或激素依赖。详细如下：
ABPA的抗真菌治疗：对于激素依赖患者，激素治疗后复发患者，建议使用口服三唑类抗真菌药物，例如伊曲康唑口服液，成年人通常剂量为200mg，口服，1～2次/d，疗程 4 个月；伊曲康唑治疗可减轻症状，减少激素用量，降低总IgE 水平，减少嗜酸性粒细胞；也可选用伏立康唑等三唑类药物治疗。
国际上对ABPA的抗真菌治疗时机与用法则是采用的2013年ABPA诊疗指南推荐的口服伊曲康唑200mg 2次/日，持续治疗至少16周；推荐口服唑类抗真菌药物，近期有ABPA急性加重（使用糖皮质激素治疗后无法控制的急性加重）；糖皮质激素依赖性ABPA。
2016年美国的指南推荐对ABPA的首选方案是伊曲康唑，替代方案是口服伏立康唑（200mg 口服 2次/日）或泊沙康唑（剂量取决于剂型）。可作为糖皮质激素治疗时急性加重的基础治疗；伊曲康唑证实可以减少激素用量。对曲霉所致过敏性鼻窦炎，首选方案是息肉切除并使用鼻腔内糖皮质激素行鼻腔冲洗，替代方案：难治性或复发患者考虑给予抗真菌治疗。
轻症与重症肺曲霉病在治疗上有差异……肺曲霉病的联合治疗死亡率更低，包括实体器官移植合并IA联合治疗死亡率也更低，IA挽救治疗中联合治疗生存率更高
2016年美国的指南推荐对于重症患者的联合治疗是，一些临床研究提示多烯类化合物或唑类药物与棘白菌素类药物存在叠加或协同作用。然而研究设计的不同以及临床研究与体外药敏之间的矛盾导致对于这些发现的解释尚不能确认（弱推荐；低证据等级）。
这就引出一个问题，重症、耐药肺曲霉感染需要联合治疗吗？
有临床研究证实，以伏立康唑为基础联合棘白菌素药物的临床研究中总体优于单药治疗组。因此认为，伏立康唑为基础的联合治疗优于单药治疗。
2016年的一组循证医学的研究证据显示，伏立康唑+阿尼芬净和伏立康唑单药治疗，剔除拟诊（Possible）的意向修正人群，联合治疗组135人，单药治疗组142人，mITT人群联合治疗组（伏立康唑+阿尼芬净）总体死亡率和12周死亡率均低于单药治疗组。联合治疗组的12周生存曲线略高于单药治疗组，两者间未体现出显著差异（p=0.086），在GM阳性亚组中联合治疗组6周累积生存率显著高于单药治疗组（P=0.003）。因此认为，肺曲霉病的联合治疗死亡率更低。另外一组研究纳入了101位安德森肿瘤中心血液恶性肿瘤患者，分别给予初始联合和挽救联合治疗：联合治疗（两性霉素B脂质体+卡泊芬净）总体反应率为42%，初始联合治疗反应率高于挽救治疗组（53% vs 35%）。同样可以看到，肺曲霉病的联合治疗死亡率更低。
2016年的一项前瞻多中心观察性研究分析了实体器官移植患者伏立康唑+卡泊芬净联合治疗的疗效及安全性。证实
实体器官移植合并侵袭性曲霉病（IA）联合治疗死亡率更低。另一项研究在1997年、2001年两个不同的时间段内分别以伏立康唑和卡泊芬净+伏立康唑作为初始治疗无效的补救治疗，两组患者之间90天生存率和IA死亡率差异均有统计学意义（<0.05），因此认为，IA 挽救治疗中联合治疗生存率更高。
联合治疗要想评估病情，我们一定要知道，影像学是滞后的。2016年美国的指南推荐在
最短治疗2周后对患者进行胸部CT扫描的随访，用于评估侵袭性肺曲霉病对治疗的反应。如果患者出现临床恶化，需要更早的影像评估（强推荐；低证据等级）。为什么是2周呢？为了确定中性粒细胞患者罹患侵袭性肺曲霉病（IPA）时CT复查时间间隔，法国第戎大学医院和英国曼彻斯特大学医院对25位伴有中性粒细胞缺乏手术确诊IPA的患者进行了71人次的CT检查做了分析。作者将第一次发现晕轮征的时间定位第0天，患者接受接受两性霉素B，两性霉素B脂质复合物，两性霉素B脂质体，伊曲康唑和伏立康唑的治疗。患者每周进行2次CT检查，在初次发现肺部病灶后24小时内进行纤支镜下支气管肺泡灌洗（BAL）检查。研究证实，根据肺曲霉病灶大小的演变，第0，3，7，14天病灶会显著增加3-4倍（p<0.01）。第7天和14天病灶维持稳定（p=0.6）。因此，他们对抗真菌治疗的疗效评价为：
抗真菌治疗的疗效评估不同于细菌，肺曲霉病的影像学表现可能滞后于患者的临床改善，影像学复查时间不宜过早。
GM试验对抗真菌治疗的疗效评估如何呢？一项全球研究比较了12周抗真菌治疗有效和12周治疗无效两组患者血清GM水平的变化趋势，结果显示伏立康唑的变化趋势体现在1-2周，两性霉素B体现在第4周。因此认为，抗曲霉治疗1周后患者的GM变化趋势能够作为预测治疗结局的影响因子，但难以量化。
2016年美国的指南关于生物标志物对IA治疗反应的评估作用，推荐：对于GM水平高于基线的特定亚组人群（血清恶性肿瘤，造血干细胞移植），连续血清GM水平检测可用于监测疾病进展和治疗反应，并用于预测患者预后（强推荐；中等证据等级）。1-3-β-D-葡聚糖对于侵袭性曲霉病预后的预测尚未获得广泛的研究（弱推荐；低证据等级）。
免疫功能状态不同，在治疗上有所差异……推荐侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6-12周，慢性肺曲霉病需要维持6个月的长疗程抗真菌治疗
对于辅助评估和免疫调节，我们要关心的是在侵袭性曲霉病治疗中何时应该考虑停用免疫抑制剂或增加集落刺激因子/粒细胞输注的治疗？2016年美国的指南对免疫抑制IA患者的辅助治疗也作了推荐：
1、抗曲霉治疗的同时建议减少免疫抑制剂的剂量或停药（强推荐；低证据等级）；
2、对于中心粒细胞缺乏患者诊断或疑似罹患IA患者考虑给予集落刺激因子（弱推荐；低证据等级）；
3、对于复发或常规治疗无效的粒细胞缺乏且时间持续超过1周的IA患者考虑给予粒细胞输注（弱推荐；低证据等级）；
4、推荐重组r-干扰素联合应用作为作为IA的辅助治疗（强推荐；高证据等级）；
5、对于易于清除的局限性曲霉病灶考虑给予外科手术治疗（例如，侵袭性真菌鼻窦炎或局部的皮肤病）（强推荐；低证据等级）。手术对于其他IA治疗如感染性心内膜炎、骨髓炎或中枢系统病灶的获益也是合理的。
对于粒缺患者我们还要根据药物的靶值调整治疗。依据不同的PK/PD靶值适当调整两性霉素B的治疗剂量有助于提高临床疗效。比如标准剂量L-AMB治疗非粒缺患者具有足够的疗效，但烟曲霉MIC值为0.5-1 mg/L的粒缺患者则需更高剂量以保证可达PK/PD靶值，从而保证良好的临床疗效。
免疫状态也决定了侵袭性肺曲霉病的疗程。 IDSC指南：推荐侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续
6-12周 ，疗程很大程度上取决于免疫抑制的程度和时间长度，感染的部位和疾病改善的证据（强推荐；低证据等级）；ECCMID指南：推荐慢性肺曲霉病维持
6个月 的长疗程抗真菌治疗，具体疗程取决于患者免疫状态和药物耐受性（SoR C，QoE Ⅱ）。
器官功能和生命支持治疗的不同，抗菌治疗上也有差异……重症患者更需要应用PKPD原理指导合理用药，棘白菌素类在重症患者需要调整剂量
我们一定要注意，随着现代生命支持系统的不断应用和增多，它会影响药物的代谢。抗真菌药物根据PK/PD分类也分成浓度依赖性、时间依赖性和时间依赖性且抗菌活性持续时间（PAE）较长这三种分类。器官功能不全时要应用PKPD原理指导合理用药，根据其特定PK/PD参数及其相应目标值调整给药方案，以避免药物剂量不足所导致的无效治疗和药物过量带来的毒性反应。
对于浓度依赖性药物，它们的杀菌作用特性是：杀菌作用取决于峰浓度。PK/PD参数：AUC0-24/MIC或Cmax/MIC，此类药物有：两性霉素B、棘白菌素类。PK/PD靶值标准——棘白菌素类PK/PD特征具有菌种特异性，菌种的不同可能会影响到疗效：1、白色念珠菌感染动物模型，游离药物Cmax/MIC >1 或 AUC/MIC 在10–20与白念珠菌抑菌终点相关，但对近平滑念珠菌和光滑念珠菌的靶值较白色念珠菌低2-3倍；2、米卡芬净治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病，AUC/MIC>3000与最佳治疗结果密切相关。
对于时间依赖性药物，它们的杀菌作用特性是：抗菌作用与达到有效浓度时间的长短相关。PK/PD参数：%T>MIC，药物有5-氟胞嘧啶。
对于时间依赖性且抗菌活性持续时间（PAE）较长的药物，它们的杀菌作用特性：时间依赖且表现出一定PAE。PK/PD参数：AUC0-24 h/MIC，此类药物有：三唑类（如氟康唑、伏立康唑等）。PK/PD靶值标准——三唑类药物在不同念珠菌中的PK/PD靶值非常相似，且不受念珠菌耐药水平和机制的影响。氟康唑：1、粘膜念珠菌感染：靶值>25，临床治愈率可达91%-100%；2、侵袭性念珠菌感染：其他侵袭性念珠菌病研究结果证实氟康唑fAUC/MIC为25-50时与临床疗效密切相关。伏立康唑：1、侵袭性曲霉病：药效与谷浓度密切相关，当谷浓度约为2mg/L时，临床疗效最佳。
同样，常用抗真菌药物的吸收与分布也各有差异，其药物的代谢与排泄也有所不同。比如两性霉素B，代谢途径尚不明确，主要经肾脏清除；因此，两性霉素B药物间相互作用较少，且肝功能受损患者使用时无需调整剂量；但两性霉素B存在肾毒性。又比如三唑类药物，氟康唑主要经肾清除，对肝脏依赖性不强，而伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑主要经肝脏代谢；三唑类药物与CYP450酶间复杂的作用导致其与靶向治疗药物等多种其它药物间存在显著的药物间相互作用；除泊沙康唑外，其它三唑类药物在肝功能受损患者中使用时需调整剂量。又比如棘白菌素类，卡泊芬净和米卡芬净主要经肝脏代谢，因此其与环孢素A、他克莫司、酶诱导剂（如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平）等亦存在药物间相互作用；且棘白菌素类药物在肝功能受损患者中使用时需调整剂量。
重症患者更需要应用PKPD原理指导合理用药。
棘白菌素类在重症患者的PK不同于健康人。美国学者对21位接受阿尼芬净治疗的ICU念珠菌血症/侵袭性念珠菌病患者进行了分析，发现重症患者给药后的AUC 0-24h低于总体患者人群和健康志愿者（92.7 mg·h/liter vs 110.3和105.9 mg·h/liter）。峰浓度，谷浓度，达峰时间，表观分布容积和清除率相似。因此，健康人群的PK并不能体现重症患者在疾病状态下的药物分布特性：重症患者中棘白菌素的AUC存在差异，应用时需要调整（增加）剂量。
重症患者中有多种因素影响棘白菌素的PK/PD、清除率和暴露量的改变。ICU 患者中存在的药代动力学改变主要受到患者血浆蛋白水平的影响，
如患者出现低蛋白血症药物暴露量会减少，药物清除会增加。肝肾功能不全、ICU腹腔感染均会增加药物的半衰期，降低药物清除率，包括部分脓毒症患和呼吸机支持患者，也可能会出现这种情况。但高体重、低蛋白血症以及一部分脓毒症患和呼吸机支持患者，可能会降低药物的半衰期，增加药物清除率。特别是三唑类药物，由于相互作用多，更需要TDM管理，尤其是伏立康唑。研究发现，泊沙康唑药代动力学的可变性及吸收减少与口服混悬液相关，而与缓释片和静脉注射剂型无关。同时，与成人患者相比，伏立康唑在儿童患者中的生物利用度降低，因此可能需要密切监测。
需要进行TDM管理的抗真菌药物特性：①具有不可预测的药代动力学特点，单剂量或与肾功能/体重等协变量一起不足以预测安全有效的药物暴露；②药物治疗指数狭窄，剂量不足或过度暴露可能导致治疗无效或增加毒性；③药物具有与疗效及安全性显著相关的明确浓度范围。基于上述原则，
抗真菌的TDM管理主要用于三唑类（伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）和5-氟胞嘧啶。
因此，对于重症患者而言，需不需要对血药浓度进行监测就是我们应该考虑的问题。比如生命支持治疗对抗真菌的影响：CRRT。我们应该避免由于重症患者的临床治疗因素对患者治疗药物产生影响：如透析治疗对水溶性药物的清除。我们知道肾脏替代治疗是重症患者或肾脏疾病患者常见的治疗手段。同时选择不同CRRT方法也会对抗真菌治疗药物的给药时机和给药剂量造成影响。而氟康唑由于为小分子，蛋白结合率低，亲水化合物，因此在治疗过程中需要考虑透析治疗对药物清除的影响。一系列研究显示，在4小时的透析治疗时约25%-40%的氟康唑被体外清除。对于间歇血滤的患者所有给药剂量应在透析完成后进行。对于持续透析/血滤的患者给药剂量将随透析强度的增加而进一步增加，以达到理想的治疗浓度。其他三唑类药物由于通过透析/血滤清除的药物占给药剂量比例较低，因此在CRRT治疗时无需进行剂量调整。因此建议，间歇透析/血滤：所有给药剂量应在透析完成后进行；持续透析/血滤：随透析强度而增加给药剂量。
同时我们更应该想到，假如患者上了ECMO又会产生什么样的影响。我们知道2020年武汉新冠疫情暴发后很多重症的新冠患者都上了ECMO，但我们要清楚地了解，ECMO对伏立康唑的吸附量很高。ECMO这种生命支持治疗对抗真菌的影响，让抗真菌治疗药物的剂量调整变得更为困难。
Mehta NM等人在2007年发表的一项体外研究试验，作者在体外模拟了ECMO的闭环通路，在循环介质中加入药物，并在30分钟、180分钟和24小时分别检测药物的含量以计算ECMO通路对于药物的吸附。研究结果显示在30分钟、3小时和24小时3个时间段ECMO对于伏立康唑的吸附量分别为35%、60%和71%。2017年ECCMID上Haifa Lyster等人报道了一项体外研究试验，比较了ECMO对于卡泊芬净药物暴露量的影响，结论显示在ECMO作用下相对于对照组药时曲线下面积显著减少。如果遇到这种情况，就要明白很可能这时候需要增加药物剂量。
那么如果患者是CRRT+ECMO，两种生命支持治疗联合应用时呢？又会对血药浓度产生什么影响呢？两者对于治疗药物浓度及分布的影响是否叠加？ 我们根本不知道。因此对于接受生命支持治疗患者PK/PD改变的疑问，还将会随着治疗技术的进展继续下去。这时是否需要做抗真菌药物血药浓度监测（TDM）？现在有人提出，
抗真菌药物浓度监测（TDM）有助于指导特殊患者的个体化治疗，尤其是
泊沙康唑和伏立康唑。
美国的IDSC指南因此提出，肺曲霉病在下列临床情景下需要进行TDM：
1、会增加药代动力学多样性的人群。例如：胃肠功能不全的患者；肝脏功能差异（伏立康唑，泊沙康唑，伊曲康唑）；儿童患者；老年患者；肥胖患者，重症患者。
2、药代动力学特性改变。例如：针剂切换到口服制剂，胃肠功能的改变，肝肾功能的改变，生理上的不稳定。
3、药物相互作用。例如：患者接受以下药物的治疗：CYP3A4诱导剂；抗酸剂；质子泵抑制剂（伊曲康唑胶囊，泊沙康唑混悬液），抗病毒逆转录药物、糖皮质激素应用下可能产生改变（伏立康唑）。
4、严重疾病。例如：严重的感染，病灶靠近重要脏器，中枢神经神经感染，多部位感染或播散性感染。
5、依从性。例如：长时间维持治疗或二级预防是重要的问题。
6、疑似突破感染。例如：TDM可以帮助判断真菌疾病进展的发生是否出现在抗真菌药物暴露量不足的情况下。
7、疑似药物毒性，尤其是中枢毒性（伏立康唑）。例如：尽管其他药物相关毒性中药物暴露与不良反应之间的关系已经得到了描述（如肝毒性，骨病），TDM对预防不良事件的发生方面的应用尚未建立。
英国也专门出台了一个抗真菌药物的TDM指南，列出了各种情况，比如在预防时、在治疗时、在毒性时哪些药物应该做血药浓度监测，分别提出了什么时候是高等级推荐，强的循证医学证据。比如伏立康唑，在治疗的时候就是高度推荐做血药浓度监测，包括棘白菌素、两性霉素B，都是推荐的。同样，欧洲的指南（2017 ESCMID-ECMM-ERS）也指出，抗真菌治疗剂量的选择，特殊患者应监测血药浓度。
专家介绍
施毅
南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科 教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；美国胸科医师学会资深会员；江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员；中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委；中国医药教育学会真菌病专业委员会常委；中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。