一、流感相关性脑病的定义及流行病学

1、定义

流感相关性脑病(influenza—associated encephalopathy, IAE)指在流感病毒感染的急性期出现一系列中枢神经系统功能障碍的综合征。

最易引起IAE的流感病毒：甲型和乙型流感病毒，以H1N 1、H3N2及禽流感毒株最常见。

最初于20世纪80年代由日本学者报道：IAE是日本儿童流感死亡的重要原因[1]，实际上IAE也是我国儿童流感的重要致死因素之一。

IAE的多数报道包含了流感感染后引起的脑炎/脑病，即广义上的脑病。

2、常见并发症

2014年发表在Pediatrics的一项研究显示[2]：在住院的中度或重度流感样患儿中，有三分之一会出现严重并发症，且40%在发病前无任何潜在疾病。

流感严重并发症主要分为呼吸系统和神经系统的并发症（图1）。

呼吸系统的并发症包括肺炎和急性支气管炎，甚至诱发哮喘发作。

神经系统的并发症中脑炎和脑病最为常见，此外还包括急性脊髓炎、吉兰-巴雷综合征（GBS）、横纹肌溶解，以及严重病毒感染引起的脓毒性休克。

图 1：住院流感儿童的合并症图示

3、IAE流行病学特点

儿童比成人高发，占IAE所有病例的75%；

５岁以下儿童最多见，且年龄小的患者普遍预后较差；

IAE占所有儿童流感病例的1.7%-15%（有些调查局限于住院患儿）[3]；

在东亚地区发病率高于其他国家和地区[4]。

4、IAE流行病学的各项调查情况

①日本儿童流感相关性脑病调查

2018年日本报道了儿童流感相关性脑病的发病情况。

时间跨度：2010-2015年连续5个流感流行季节；

数据来源：国家感染性疾病流行病学调查数据库；

研究内容：纳入385例IAE，平均年龄7岁，其中未满18岁的占74%（283例），5-12岁占38%，2-4岁占21%。儿童IAE的平均季节性发病率为2.83/100万人口，成人（年龄≥18岁）为0.19/100万人口，儿童发病率是成人的10倍以上。甲流与乙流无明显差异，儿童惊厥发生率高于成人，IAE病死率为9%，从诊断IAE到死亡中位时间为1天。[5]

在2002年日本的一项流行病学调查中，纳入148例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者（多数患者在发病前健康），其中5岁以下儿童有121例（占81.8％），1岁左右婴幼儿的发病率最高，共47例死亡，死亡率达到了31.8％，41例留有后遗症（占27.7％）。

与2002年数据对比，2008年儿童IAE的发病率和死亡率明显下降，说明对流感相关性脑病的诊治技术有了一定的进步。

②澳大利亚儿童流感相关数据

2017年澳大利亚的一篇报道中，在2013-2015年3个流行季节2家三甲儿童医院中，纳入了14岁以下流感住院患儿，流感相关性脑炎和脑病占流感住院患儿的7.6%（54例），其中IAE有10例，占流感住院患儿的1.4%，主要表现为热惊厥、意识障碍、共济失调等。澳大利亚14岁以下儿童IAE的平均年发病率为2.8/100万人[6]。

③意大利的单中心研究

2020年意大利发表了一项单中心回顾性研究，纳入了2017-2019年住院流感患儿，其中有15例IAE，占同期流感患儿的13.1%，中位年龄为27个月（2岁左右）。最常见临床表现为意识障碍，从流感发病到IAE的中位时间仅仅24小时（1天），脑脊液（CSF）病毒检测均阴性，4例患儿入住儿童重症监护病房（PICU）[7]。

由此可见，IAE多见于儿童（包括健康儿童），2岁以下儿童高危，发病快且急，甚至需要入住ICU。

④英国儿童流感预后调查

英国有一篇儿童流感预后报道，确诊25例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者中，８例（32％）完全康复，13例（52％）留后遗症，４例（16％）死亡，其发病率和病死率相对较低[8]。

⑤法国PICU中IAE的多中心调查

今年法国发表一项来自多中心的PICU中IAE研究，纳入了PICU中41例IAE患儿，平均年龄为4.7岁（符合5岁以下高危）。

入院时症状：59%意识改变，34%癫痫持续状态；

诊断：48%脑炎，1/3 MRI诊断脑病；

治疗：73%机械通气，24%血流动力学支持，94%糖皮质激素；

预后：17%死亡；PICU住院时间：7d（2-13），总住院时间23d（7-33）；

出院时，神经系统后遗症者占49%（约1/2）；长期随访后，24%儿童致残[9]。

二、流感相关性脑病的分类和特点

1、IAE的分类

流感相关性脑病广义上包括脑炎和脑病。脑病进一步可以细分为急性坏死性脑病、急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散、临床轻症脑病伴可逆性夹肌损伤、出血性休克与脑病综合征等。

急性坏死性脑病（ANE）：起病急、进展快，多发性脑损伤，累及脑干和双侧丘脑，多呈对称性，病死率高，易残留后遗症。

急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散（ASED）：发热抽搐，双相癫痫发作，MRI为皮质下白质损伤，常留有神经系统后遗症。

临床轻症脑病伴可逆性夹肌损伤（MERS）：表现为胼胝体压部损伤，通常病程短，不留后遗症，预后较好。

出血性休克与脑病综合征（HSES）：起病急，典型表现为脑病、休克，可伴肝功障碍、腹泻及DIC，预后较差。

其他：还可表现为瑞氏综合征、癫痫持续状态等。

2、发病机制

目前，流感相关性脑病的发病机制有4种学说，分别是：细胞因子风暴、流感病毒直接感染、遗传因素和胶质细胞的激活学说。

①细胞因子风暴假说

目前细胞因子风暴假说被广泛接受的原因是：与无IAE相比，IAE患者的血清LI-6、LI-10、TNF-α有明显的升高；与轻症治愈者相比，IAE死亡病例中细胞因子显著升高；IAE患者中，尤其是急性坏死性脑病，脑脊液中LI-6、TNF-α明显升高，且症状严重程度与细胞因子水平呈正相关[10]。此外，细胞因子风暴与后期治疗的一些原则也是有关系的。

②流感病毒直接感染中枢神经系统

病毒感染机体后引起病毒血症，可直接穿过血脑屏障。通过感染周围神经末梢进入中枢神经系统（CNS）。也有人认为是“特洛伊木马”途径：感染白细胞后，白细胞跨过血脑屏障携带病毒进入中枢神经系统。

但是，脑脊液（CSF）中极少查出病毒，病理难以获取。总体来说，该学说证据不充足。

③胶质细胞的激活

急性坏死性脑病（ANE）患者死亡后尸检，可见小胶质细胞增生，呈激活状态。

免疫组织化学染色显示小胶质细胞胞质中 TNF-α升 及 IFN-α抗原呈阳性，且存在 NF-κＢ通路激活。由此推测，小胶质细胞在病程中发挥免疫活性作用。

④遗传因素

虽全球均有报道，但主要集中于东亚，提示可能与基因易感性相关，如：急性坏死性脑病（ANE）与RANBP2基因错义突变有关；急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散（ASED）患者多为腺苷受体A2A（ADORA2A)的基因纯合子。

⑤合并其他病原感染

有学者选取了８例IAE患儿（呼吸道样本流感病毒阳性），检测其脑脊液样本，结果有４例HHV-6或HHV-7核酸阳性，推测IAE可能与流感病毒和HHV混合感染有关。

3、ANE病理及影像学检查

从病理和影像学上，急性坏死性脑病的病理特点主要有：脑水肿、点状出血、神经元及胶质细胞坏死。

急性坏死性脑病（ANE）在头颅影像学上的典型表现为多灶性、对称性脑损伤。下图是ANE特征性ADC三色板模式图（图2），双侧丘脑显示对称性同心环形异常信号，中央高信号为出血坏死，周围低信号为细胞毒性水肿，外周高信号为血管源性水肿，这种典型的影像学表现与尸检的组织病理学发现是一致的。

图 2：ADC三色板模式图[11]

头颅影像学特征：多部位对称性颅内病灶，以丘脑为著，也可累及中脑、脑桥和脑干。

以北京儿童医院收入的ANE患儿的影像资料为例（图3），可以看出头颅影像改变是两侧对称的，以丘脑改变为主。ANE的诊断基本上是依据影像学资料、脑脊液检测以及临床表现。

图 3：ANE患儿脑部影像

4、IAE的诊治

对急性期出现惊厥、意识障碍的流感儿童，要高度警惕IAE。

目前，IAE缺乏特异的治疗方法，除了对症处理外，还通过激素抑制或调节免疫反应，如糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗，但是用药时机、剂量等无统一方案。有人提出血浆置换，至于是否有效，尚缺乏有力的循证依据。还有人提出细胞因子拮抗剂，如托珠单抗只有少数的探索研究[12-13]。

国内治疗现状

从2014-2019年，我国关于儿童急性坏死性脑病治疗和预后的几篇报道中，样本量较小（2~10例），其中1项使用血浆置换的报道病死率较低（30%），其他治疗的病死率都在60%以上（图4）。

图 4：国内外治疗现状

国内外治疗现状

2005-2019年国外儿童IAE的报道中，样本量也小（1~34例），与国内治疗方法的差异主要是激素使用的剂量，病死率相对较低（11%-30%）。因此，病死率相对较低可能与大剂量激素的使用有关。

三、ANE的特点和治疗

1、ANE是重症流感并发症

国家卫健委制定的《流行性感冒诊疗方案》（2018、2019、2000年版）中，提到了中枢神经系统并发症，其中急性坏死性脑病被列为危重病例，还是我国流感儿童重要的致死因素之一。

2、ANE的定义和临床表现

急性坏死性脑病（ANE）是一种相对少见、危及生命、快速进展性感染后急性脑病。

多由病毒感染诱发，流感病毒最多，发病后12h～72h后出现不同程度意识障碍或惊厥，多数患者在24h内进展至昏迷、脑疝，甚至死亡。

3、ANE的国际诊断标准

1995年Mizuguchi等提出的儿童ANE诊断标准，内容包括4个方面：

①临床症状

急性脑病前有病毒等感染发热性疾病，意识水平迅速恶化，惊厥。

②实验室检查

血清氨基转移酶水平不同程度的升高，无高氨血症；脑脊液细胞数正常，蛋白增高。

③影像学检查

对称性多灶性脑损伤，包括双侧丘脑、脑室周围白质、内囊、壳核、脑干被盖上部和小脑髓质，不累及其他中枢神经系统区域。

④排除其他类似疾病

临床鉴别诊断：中毒性休克综合征，溶血尿毒综合征，Reye综合征等；

影像学（或病理学）鉴别诊断：Leigh综合征，戊二酸血症，甲基丙二酸血/尿症，婴儿双侧纹状体坏死，Wernicke脑病，急性播散性脑脊髓炎，急性出血性白质脑炎，动脉或静脉梗塞，严重缺氧或外伤，各种原因所致的对称性双侧基底节坏死性疾病（如一氧化碳、甲醇、氰化物、卡马西平等中毒，渗透性髓鞘溶解症、长期低血压、Canavan病、肝豆状核变性、少年Huntington病、纹状体黒质变性等）[14] 。

4、ANE的病原体

急性坏死性脑病的病原体是以病毒感染为主，主要是流感病毒A型和B型，其他病毒包括副流感病毒、人类疱疹病毒6、肠道病毒如柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒等，甚至支原体感染也会引发ANE。流感病毒与其他病原体所致ANE的临床表现相似。

北京儿童医院做了2012-2019年间38例儿童急性坏死性脑病临床分析，结果显示，63%患儿是由甲/乙型流感病毒感染引起的（图5）。

图 5：2012-2019年北京儿童医院儿童ANE报告

从收治病例的时间分布上来看，1月份、2月份和12月份发病例数最多，这与流感流行季一致（图6）。

图 6：收治病例时间分布

5、ANE的治疗

目前，ANE无特效治疗方法，与IAE治疗大致类似，除对症处理外，还有激素联合人免疫球蛋白和血浆置换治疗，其他免疫治疗应用较少。

激素联合人免疫球蛋白：

激素联合人免疫球蛋白治疗没有标准给药时机和剂量。北京儿童医院2018.09～2019.04共收治16例ANE患儿，均使用了丙种球蛋白，总量按2g/kg，同时给予不同剂量的糖皮质激素，死亡12例，死亡率达75%。

血浆置换：

我国多中心回顾性研究纳入了29例ANE患儿，血浆置换组有10例，死亡3例（死亡率33.3%），非血浆置换组有19例，死亡10例，死亡率大于50%[15]。研究提示血浆置换或许有益于改善ANE预后。

其他免疫治疗：

其他免疫治疗有非常少量的报道，急性坏死性脑病患儿早期使用妥珠单抗（白介素6拮抗剂），3例均存活。提示在疾病的早期，脑损伤不十分严重时用妥珠单抗治疗或许有效，但该治疗依据不足。

其他综合治疗：

很多ANE儿童具有呼吸功能障碍、合并多脏器功能衰竭及休克等，重症ANE应及时住院，危重症及时住ICU，还要做好隔离、监测，强调综合治疗。

图 7：ICU患者与治疗

6、ANE的预后

国内外多项研究均提示ANE预后差，病死率高达30%以上，特别是近5年的国内报道，死亡率高达50%以上，完全康复比例在10%以下（图8）。

图 8：国际上ANE的预后报道

北京儿童医院发表数据中，38例儿童ANE，病死率是68%（约2/3），当然这包含了入院时患者已经出现脑死亡的情况。

北京儿童医院PICU未发表的数据：2018年11月-2019年3月，收治37例流感危重症，死亡4例（病死率将近11%）；其中死于重度ARDS有1例；死于IAE为3例，占75%。因此，流感相关性脑病已经成为我国儿童流感的重要死亡原因。

北京儿童医院对12例存活病例进行随访，发现原受累病灶均较前缩小。患者在发病急性期丘脑均有严重的低密度水肿，2例出院后6～9月头颅MRI原病灶完全消失，4例脑部坏死/液化发展为囊性空洞（图9），6例出现脑萎缩。

图 9：头颅影像

病例分享

基本情况

男，3岁9月，2018年2月6日（流感流行季）入院；

主诉：发热1天余，抽搐、意识障碍11小时；

现病史：接触感冒病人后出现高热，Tmax42℃，伴头痛、轻咳。首次抽搐呈大发作，间断抽搐共3次，期间意识不清。

既往体健，否认特殊用药史及过敏史。

入院前辅助检查

血常规：WBC 9.0×10⁹/L，N 78.0%，CRP 26mg/L，PCT 21.79ng/ml；

脑脊液(CSF)：常规（-）；生化：蛋白842mg/L；

头颅CT：双侧基底节区密度减低并肿胀（图10）。

图 10：患者头颅CT

查体：

GCS评分：6分，颈软，球结膜水肿，双瞳孔2mm，对光反射迟钝，双巴氏征阳性，双下肢肌张力减低，肌力查体不配合。

呼吸促，35次/分，三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。

心率103次/分，心音有力，血压 113/76mmHg，肢端暖，CRT 1秒。

入院后检查：

脑脊液(CSF)：白细胞无，蛋白2079mg/L；

血常规：WBC 2.41×10⁹/L，N 73.0%，Hb 91g/L，PlT 87×109/L，CRP 23mg/L；

PCT：28.24ng/ml；

病原体：甲型流感病毒抗原（+）；

细胞因子：增高。

图 11：MRI基底节区

诊断与治疗：

诊断：依据CSF、病史、病原学和影像学（图10-11），确诊重症甲型流感引发的急性坏死性脑病。

甲泼尼龙 20mg/kg/d；IVIG 2g/kg分3-5天；清除炎性介质：血浆置换×2次；帕拉米韦、头孢吡肟。

对症支持：①NCPAP→气管插管有创通气；②甘露醇Q6h+甘油果糖Q12h降颅压。

预后：

入院3小时，呼吸困难，气管插管机械通气；

入院第4天，仍意识不清、发热，自主呼吸弱，出现噬血综合征倾向，家长放弃治疗，患者死亡。

以上案例提醒：流感季，儿童流感样表现合并惊厥，不要简单认为是热惊厥，一定要想到流感相关性脑病（IAE），尤其是急性坏死性脑病（ANE）。

四、预防

总体来说，接种流感疫苗和药物预防是预防流感的主要方法。

1、接种疫苗

接种流感疫苗是预防流感最有效的方式。世界卫生组织(WHO)、中国卫健委以及美国国家疾病预防控制中心(CDC)发布的各种指南中都明确：流感在冬春季高发的整个流感季均可接种流感疫苗[16-19]。不但可以减少流感发病率，而且可以减少严重的并发症。

2、药物预防

药物预防只作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施，不能代替疫苗接种[20-21]。

总结：儿童流感IAE诊治要点

流感合并IAE儿童高发；

绝大多数IAE患儿未接种疫苗；

流感合并惊厥要警惕IAE，尤其是ANE；

抗病毒+激素+丙球是主要治疗，血浆置换等疗效尚有争议；

预防接种是减少流感及其并发症的主要措施。

参考文献 

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[15] Kechun Li, Suyun Qian（通讯）et al. Plasma exchange therapy for acute necrotizing encephalopathy of childhood. Pediatric Investigation.2021 Jun; 5(2):99-105. 

[16] 国家卫生和计划生育委员会.流行性感冒诊疗方案(2020年版修订版).中国感染控制杂志.

[17] 中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022年版).

[18] WHO. Influenza (Seasonal). 6 November 2018. https://www.who.int/en/news-room/ fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)

[19] Cdc.gov. (2018). About Flu | Seasonal Influenza (Flu) | CDC. https://www.cdc.gov/ flu/prevent/index.html

[20] MOH of PR China. Guidelines for Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza [updated 2013 May 2].

[21] MOH of PR China. Guidelines for Management of Avian H7N9 Influenza Infection [updated 2013 May 2].

本期直播嘉宾

钱素云

主任医师，教授，博导；北京儿童医院PICU/内科教研室名誉主任；中华医学会儿科学会常委；北京医学会儿科学会 候任主任委员；北京医师协会儿内科专科医师分会 会长；北京肠外内营养学会 副主任委员；《中华儿科杂志》副总编辑；《中国小儿急救医学》副主编；《Pediatric Critical Care (specialty section of Frontiers in Pediatrics)》副主编。

直播链接：解密不一样的流感（第五季）丨（2）流感相关并发症的识别与处理

本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢钱素云教授的审阅修改！

* 感谢赛诺菲巴斯德对本次直播的大力支持！

本文完

直播导演：刘迪；排版：Jerry