摘要

慢阻肺是整个生命过程中基因-环境一系列动态的和不断累积的相互作用的最终结果。对慢阻肺生物学的不断认识为慢阻肺的预防、早期诊断和治疗提供了新的机会。为了推进这些概念，建议在两组受试者中进行治疗试验：早发慢阻肺和处于慢阻肺前期的个体。由于肺脏可一直发育到20岁，并在50岁时开始衰老，我们将20-50岁的患者看作是「早发」慢阻肺患者。而慢阻肺前期指的是，任何年龄的、有呼吸道症状的、伴或不伴结构和或功能异常，无气流受限，并且随着时间的推移可能发展为持续的气流受限的个体。鉴于婴儿和青少年独特的生理环境，以及在既往随机对照试验（RCT）中多以老年慢阻肺患者为代表，我们将上述人群排除在当前的讨论中。我们强调需要针对早发慢阻肺或慢阻肺前期患者的RCT以减少疾病进展，提供新颖的方法来识别潜在的受试者和并使他们参与其中。我们详细介绍了RCT设计的方法，包括潜在的结局，比如肺功能，患者报告结局，急性加重，肺部影像，死亡及复合终点。我们严格审查研究设计方案，比如，统计效力和分析方法，研究治疗的持续时间，试验设计，包括平台型临床试验，篮式研究和伞式研究。我们呼吁，对早发慢阻肺患者及任何年龄的处于慢阻肺前期患者进行RCT治疗试验。

前言

慢阻肺是重要的全球公共卫生问题。传统意义上，人们认为慢阻肺是由吸烟引起的影响老年人的致残性疾病，而近期的研究显示，慢阻肺是生命中一系列基因-环境相互作用并累积的最终结果，在生命早期即可发生（在胚胎、婴儿和青少年时期），并导致肺功能产生不同轨迹的变化，其中一些导致成年后慢阻肺的发生（如图1）。这种对慢阻肺的新认识对慢阻肺的预防、早期诊断和干预提供了新的机会。本综述向研究者、资助机构、组织和监管机构呼吁，在早发慢阻肺患者及处于任何年龄的慢阻肺前期患者进行有关治疗的随机对照试验（RCT）。

早期慢阻肺（Early COPD）

由于慢阻肺可在生命的早期开始，并且通常需要很长时间才有临床表现，因此很难确定某人是否为早期慢阻肺。一些研究使用「轻度」气流受限作为早期慢阻肺的代名词。如果所有患者在成年早期时正常肺功能峰值开始他们的病程，那么这一假设将成立，并且所有慢阻肺患者的病程将很相似。然而，这个假设并不正确（图1）。「轻度」（如中度或重度）气流受限可发生在任何年龄（图1），这仅描述了气流受限的严重性。因此，我们建议，不要使用「轻度」来识别「早期」慢阻肺。同样，我们认识到，轻度气流受限可能并不总是慢阻肺，至少根据目前的气道疾病定义是这样的。最后，与最终导致慢阻肺的初始机制相关的生物学「早期」应该与临床「早期」区分开来，这反映了对症状的早期感知、发现了功能限制和/或结构异常。因此，我们建议将「早期慢阻肺」一词仅用于讨论「生物学早期」。

早发慢阻肺（COPD in young subjects）

由于肺的生长和发育在20-25岁左右达到峰值，在45-50岁开始下降，因此我们建议将「早发」慢阻肺视为年龄在20-50岁的患者（图1）。在基于人群的研究中，这些较早发的人群中哮喘的患病率较高。预计在早发慢阻肺患者中，预防措施和药物干预可能比老年患者产生更好的结果，并可能减缓疾病进展。重要的是，这个年龄范围可以包括在成年早期从未达到正常肺功能峰值的患者和/或那些早期肺功能快速下降的患者（图1），而这可能源于不同的潜在机制（即内型），因此可能需要不同的治疗干预。

慢阻肺前期（Pre-COPD）

最近提出的「慢阻肺前期」一词是指任何年龄的个体，有呼吸道症状，伴/不伴结构和/或功能异常，没有气流受限（FEV1/FVC>0.7），并且随着时间的推移可能（或不可能）出现持续的气流受限（即慢阻肺）。到目前为止，已经报道了几种慢阻肺前期的亚型。研究最好的一个包括非阻塞性慢性支气管炎（NOCB）患者，无论他们是否最终进展为气流受限，这些患者的症状都与显著的发病率相关。其他研究较少的慢阻肺前期亚型是没有气流受限的受试者，他们通过CT发现肺气肿，以及有保留比率的肺量计受损（支气管扩张剂后FEV1<80%预计值和FEV1/FVC>0.70），以及一氧化碳弥散量（DLCO）降低或FEV1快速下降的受试者。慢阻肺的自然病程和这些异质性条件对治疗的潜在反应尚不清楚。

疾病活动vs疾病进展

这是两个相关但含义不同的术语。疾病「活动」与疾病病理过程的激活水平有关，而疾病「进展」指病理的客观标记物随时间的恶化，如CT或肺功能提示的恶化。在慢阻肺中，疾病的「活动性」与疾病的「进展」之间的关系尚不清楚。疾病活动可能是必要的，但却是不够充分的疾病进展的条件。如，某些患者可能遭受频繁的急性加重（疾病「活动」的临床标志），而肺功能没有明显恶化（疾病「进展」的标志）。由于目前缺乏经过验证的生物标志物来确定某种慢阻肺的内型是否「活动」，因此，我们通常通过疾病「进展」的证据来估计慢阻肺的疾病「活动」。然而，值得注意的是，在一项小型RCT中，在老年中重度慢阻肺患者中，持续的全身性炎症和全因死亡率及急性加重频率的增加相关，通过测量炎症指标和多维评估来指导治疗，在第三个月的时候患者相关的一些结果（PROs）得以改善。而这些有限的初步数据是否适用于早发患者尚不清楚。同样，气流受限较轻的患者（就FEV1下降而言）进展速度似乎比气流受限较严重的患者快，因此识别与不同肺功能轨迹相关的疾病活动的生物标志物（图1）很有价值。但无论如何，如果未来在早发患者中进行有关治疗的临床试验，应基于经过验证的反映疾病活动度的生物标志物、针对有疾病进展风险的个体展开。

一级、二级及三级预防

一级预防的目的是通过消除接触危险因素来预防疾病发生和/或增加对疾病的耐药性。慢阻肺的一级预防在儿童和青少年中是关键，但可能更多地与公共卫生措施有关，而不是与治疗干预有关。二级预防的目的是，一旦疾病已经表现出来，就能减少病情的进展。这正是我们呼吁对早发患者的实施治疗试验所要达到的目标。三级预防旨在减少疾病的影响，这是在老年患者中常需考虑的，并在既往的RCT中得到了广泛的研究。

针对早发慢阻肺和慢阻肺前期患者的治疗试验

这些试验是必要的，因为早发慢阻肺或慢阻肺前期患者可能已经遭受了重大的疾病负担。尽管目前尚未形成支持最佳治疗替代方案的证据，但不能忽视对这些患者的治疗。此外，在晚期组织破坏、多种合并症和衰老对临床产生影响之前，对使用现有药物进行治疗的早发人进行治疗干预可能更有效，并可能减少或抑制疾病进展。最后，结合一级和二级预防措施，采用适当的、循证的方式对早发的慢阻肺患者进行治疗，避免不同年龄段使肺功能减低的相关因素，有可能减少疾病的社会负担，促进健康呼吸，最终延缓慢阻肺的发展。

发现/招募患者

最近，中国一项大型流行病学研究显示，20-49岁人群中男性慢阻肺患病率为16.4%，女性为7.4%（图2），因此，可能需要联合策略发现并招募这些患者纳入RCT。虽然不提倡在广泛的人群中使用肺量计进行慢阻肺筛查，但针对目标人群发现慢阻肺患者是有效的。有学者建议，在普通人群（甚至是儿童和青少年）中进行用力肺活量测定，该检查不仅是呼吸道疾病的测量指标，也是反应整体健康状况的指标。人们在慢阻肺患者中开发并验证了基于症状的评估工具（如COPD-PS，IPAG，COPD-Q、LFQ）和PROs问卷（如CAT、CAPTURE或CAT/CAAT），以用于发现慢阻肺患者。然而，由于上述工具大多数都是在40岁以上的患者中开发和验证的，因此，它们在早发患者中的效用尚不清楚。黏膜分泌过多可以通过SGRQ中有关症状的内容或CAT中有关痰的被更好地识别。在通过肺量计筛查出的慢阻肺患者中，「日体力活动减少量」会减少，因此测量体力活动的PROs（如临床访问-慢阻肺主动体力活动（C-PPAC））可能用于识别这些患者。初级医疗网络对于从电子病历中识别潜在的早发患者可能特别重要，可通过识别危险因素的模式、生物标志物、症状发现这些潜在患者。最后，通过纸媒或电子媒体、社交媒体宣传活动以及与非营利性组织的合作而开展的公共广告宣传活动可以成为促进患者招募的有效手段。慢阻肺基金会（COPD Foundation）最近发起了一项多学科合作计划COPD360Net，其任务是支持开发和采用新型电子健康设备，医疗设备和治疗方法治疗慢阻肺，预防疾病进展，改善慢阻肺患者的生活和病程各阶段与慢阻肺相关的疾病（补充图1）。

吸烟暴露或吸烟状态

先前的慢阻肺RCT研究了（老年的）当前或既往吸烟者。既往研究表明，吸烟状况的变化会对肺功能下降的范围和死亡率产生影响，因此在未来的治疗试验中，应关注既往吸烟史及当前主动吸烟的状况，并在研究中有所调整。鉴于戒烟的有益作用，应鼓励戒烟，并通过许多干预措施促进戒烟。值得注意的是，世界上大约有三分之一的慢阻肺患者从不吸烟，许多其它环境危险因素与终生的肺功能低下有关。例如，对电子烟的早期研究显示，电子烟会导致肺功能和结构的改变。同样，职业暴露和空气污染与呼吸道疾病有关，应在研究设计、实施和分析中加以考虑。因此，非常必要进行研究的是，早发的从不吸烟者是否接触到其它已知的或未知的环境因素，以及那些在20岁之前受肺发育异常的影响。

非呼吸系统药物

非呼吸系统药物可能会影响慢阻肺本身的发展或其并发症的发展。如，目前还不清楚他汀类药物是否会对慢阻肺的非心血管并发症产生有利的影响。二甲双胍的临床前数据表明，其可以改善肺气肿的发展。因此，在治疗试验中，仔细记录患者的非呼吸系统药物很重要。

结局指标

任何试验的结局指标都应该随着时间的推移而具有可重复性，具有已知的生物学变异性，对治疗有反应，并与目标特征相关。对于早发患者，可以考虑对以下结局指标进行测量。

（1）肺功能

FEV1是一种简单、相对便宜、可重复的测量方法，被包括美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）在内的机构认可。此外，传统上，FEV1下降被当作衡量慢阻肺进展指标。然而，在早发患者中，还需考虑一些其它的要因素。首先，在这些患者中，FEV1值的降低可能是由于肺发育异常和/或早期衰退增强所致（图1），然而，在缺乏既往数据的情况下这两种轨迹难以定义。第二，在气流受限较轻的患者中（他们可能更早发），FEV1的绝对值下降速度更快。如果是这样，这可能有助于研究干预措施对早发患者FEV1下降的影响。肺脏初始大小也会对FEV1绝对值下降的程度造成偏差，而肺起始大小又受身高和性别等因素的影响。表3列举了针对平均年龄为50-65岁的轻至重度慢阻肺患者的RCT中FEV1的变化。一项对RCT的系统综述表明，与安慰剂相比，积极治疗组FEV1的下降率减少了5.0ml/年（95%CI 0.8-9.1ml/年）。可以说，早发人的FEV1下降速度更快，因为他们有更大的肺功能下降空间，而这可能更适于研究干预措施对FEV1下降的影响。然而，单一的FEV1测量并不能很好地预测FEV1的轨迹，而只能通过回顾才能发现快速的FEV1下降。因此，通过使用FEV1加速下降的替代标志物，包括慢性黏液分泌过多、既往频繁出现急性加重，或下文中描述的影像学特征，来丰富研究人群可能更具实用性。实施时间在3年以上的研究（监管机构目前要求的最低时间）减少了FEV1下降的多变性，从而减少了样本量。表3所示，评估下降率的研究持续时间通常较长，而较长时间的试验会减少可变性。进行三年试验的常规方法仍然需要一个相对较大的样本。例如，当标准差为100ml/年时，并希望检测到12ml/年的差异，α=0.05需要大约1500人/组以获得90%的功效，而当标准差为80ml/年，效应大小为15ml/年，那么获得90%的功效时样本量将减少为600/组。更长时间的临床试验的优势需要权衡保留足够的研究对象所带来的挑战及由研究对象退出而产生的偏倚的问题。无论如何，应当在早发患者中评估FEV1的下降，分析人群特征，并评估潜在的疾病改变。其它的肺功能测量方法，如新的肺功能参数、吸气能力、体描、振荡测量法、DLCO，可能也值得在早发患者群中进行研究。

（2）症状/健康状态/PROs

由于CAT可从多个维度进行评估，无论研究对象是否因粘液分泌过多、呼吸困难或活动受限而入组，在大多数情况下，因此，CAT很可能是首选的选择。由于当CAT评分值<10分时，则认为对患者的日常生活无显著影响，因此，除非研究对象有症状，否则症状评分、PROs和HRQL将无法检测到由干预措施带来的改善。然而，现有证据表明，早发患者并非没有症状，而伴有轻度气流阻塞的慢阻肺患者的SGRQ和CAT评分确实略有升高，这表明他们的病情具有被改善的可能。EMAX研究的亚组分析（平均年龄65岁）显示，与单支气管扩张剂治疗相比，在CAT评分为10分、20分的患者中，双支气管扩张剂的症状获益程度相似。除此之外，也可以考虑进行体力活动的测量（如，慢阻肺每日体力活动（D-PPAC）。哪些因素构成了低水平症状患者的最小临床重要差异（MCID），以及治疗干预在这些患者中能否产生足够大的可被检测到的效果尚不确定。总之，需根据纳入标准确定合适的评估工具。最后，考虑到卫生资源对患者及卫生系统的影响，卫生资源的利用也应作为一个评估终点。

（3）急性加重

慢阻肺急性加重（AECOPD）仍然是充分评估临床疾病和治疗需求的一个中心、有效和重要的原则，而对于RCT，它们是一个重要的测量结局。它们在早发患者中的患病率和严重程度仍不明确，但早发患者的急性加重确实存在。早发患者的急性加重可能受到症状报告的影响。反过来，这也可能受到个人感知差异的影响，并进一步受到解释和报告呼吸道症状的社会和文化规范以及地方初级医疗机构及其与三级医院的衔接的影响。尚不明确的是，在早发患者中是否存在频繁的「急性加重者」表型，因此对这类人群进行更多的流行病学研究将有助于开展干预性研究。

（4）肺部影像

影像生物标志物既可用于识别疾病进展的高危个体，也可用于识别早发患者治疗试验的终点。特别是，小气道异常的CT指标可能最有助于丰富具有较高疾病进展风险的早发患者的研究人群。基于密度的指标具有再现性，而这使它们成为了具有吸引力的临床终点，尽管它们可能只与某种治疗干预相关。胸部CT上的一些气道异常与呼吸困难、生活质量和肺功能相关，并且预示着肺功能下降。Pi10是一种测量中型气道厚度的方法，与3-5年的慢阻肺事件有关，并且随时间进展而容易出现变化，即便在很短的随访时间内也是如此。参数反应图（PRM）与吸气和呼气图像相匹配，可估计非肺气肿性气体陷闭或功能性小气道疾病（PRMfSAD），也能预测肺功能的下降。总气道计数与微型CT上的末端细支气管数量相关，并与FEV1下降相关，尤其是轻中度疾病患者。气道分形维度（AFD）是一种衡量气道分支复杂性的指标，在气流受限较严重的患者中含量较低，也与FEV1下降有关。气道表面积/体积反映了气道损失和气道狭窄，也与FEV1下降相关，可用于表型为主要气道数量减少和狭窄的个体。

肺气肿测量也与肺功能下降和死亡率相关。CT上肺气肿会随着时间的推移而进展，特别是在当前吸烟者中。肺密度测定已经用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者中，这是早发慢阻肺的一个已知原因，是评估针对减缓疾病进展的干预措施的主要终点。与小气道异常指标相比，肺气肿与肺功能之间的相关性较弱，但PRM肺气肿（PRMEmph）的重现性较高。这可以进行更小样本的RCT试验。使用肺生物力学的CT测量的研究表明，一旦肺气肿开始，机械传导可以加速肺气肿的进一步发展；因此，评估肺生物力学改变的CT指标与FEV1下降和BODE相关。胸部CT上黏液栓的定性评估与慢阻肺急性加重相关。其它的成像技术也很有希望。例如，极化气体MRI可以识别弥散和通气的异常，而这可能先于临床显性疾病的发展。

（5）死亡

在后期对早发患者的研究中，需要考虑死亡率的潜在结果。研究显示，慢阻肺的死亡率正在下降，并有望继续下降。但是，世界各地人群的预期寿命差异较大，因此在任何针对早发患者的研究中都必须考虑地理因素的差异。早发患者（20-50岁）的死亡率明显低于研究中的老年慢阻肺患者，这可能对样本量的估计有直接影响。如，2017年美国35-54岁年龄组的死亡率约为300/10万人年。如果假设慢阻肺可能会使死亡风险增加两到三倍，则早发患者的死亡人数将在600-900/10万人年。而如果一个给定的治疗干预目标是将死亡率降低30%，那么，以死亡率为主要终点的RCT则需要招募约8万名患者，这明显多于TORCH、UPLIFT及SUMMIT研究的患者数（从16000名患者中随机招募6000人）。以上考虑使死亡率成为早发患者治疗试验中不太可能有用的结局指标。

（6）复合终点

复合终点结合了不同个体的终点事件来增加事件的频率，这能让我们进行小样本和/或更短周期的RCT。复合终点还可以对疾病的不同方面进行共同评估，可能提供更为广泛的评估视角以评估治疗干预的影响，并减少研究对象过早退出研究而引起的偏倚。但是，需仔细选择复合终点的构成，各构成需足够独立并具有相似的临床相关性。理想情况下，每个事件的频率应当相似，这样频率高的事件就不会占主导地位。或者，可赋予每个事件进行不同的权重。如，在老年慢阻肺患者中进行的试验中，尽管慢阻肺急性加重可能比死亡更普遍，但两者都可能是一个潜在的复合终点的组成部分。相反，早发患者的预期死亡率较低，那么这种复合终点可能更多由慢阻肺急性加重主导，即使早发患者中急性加重不如老年慢阻肺患者中的普遍。UPLIFT试验对随机接受噻托溴铵治疗与常规治疗的5992名慢阻肺患者进行了队列后分析，研究进展4年后显示，由死亡、呼吸衰竭、住院恶化和急性加重构成的复合终点可将达到显著结果所需的患者数减少一半。临床重要恶化事件（The clinically important deterioration，CID）复合终点，包含了PROs和急性加重中FEV1的恶化，被用于短期慢阻肺临床试验，并且在一些研究中显示出了显著的治疗差异。此外，更长时间的研究表明，在研究的前6个月发生的CID事件可以预测后期的死亡率，这表明在短期试验中改变CID频率的药物干预可能有更长期的益处。在早发患者的研究中使用CID需要考虑几个方面。目前尚不清楚老年患者的MCID阈值（SGRQ恶化4个单位，FEV1下降100ml）是否对早发患者有效。同样，CID构成的频率和变异性在不同特征的队列之间有所不同，因此需要在早发患者队列中建立CID，因为它们决定了未来研究的样本量大小。总之，CID为早发患者的潜在复合终点提供了一个框架，但需要进行方法学工作来确定最合适的事件并确定适当的MCID阈值。在该人群中需要考虑的其它潜在的复合终点包括早期临床重要改善（the Early Clinically Important Improvement，ECII）和COPD CompEx（见上文）。使用复合终点的另一种替代方法是联合建模显示病情恶化的相关终点，该方法已应用于肿瘤学研究中。

可治疗的特征、内型和生物标志物

由于慢阻肺起病复杂并具有异质性，因此，其临床管理具有个体差异。为此，有学者提出了一种基于可治疗特征（TTs）的管理策略。可以根据其临床特征（即表型）和/或通过肺、肺外和行为/环境领域的特定病理机制（即内型）的有效生物标志物来识别TTs。TTs可在同一患者中同时存在、相互作用并随时间而变化（自发或由治疗产生的效果）。由于TTs指导下的管理可以改善临床结果，未来早发患者治疗试验的设计需要考虑是否存在TTs。同样，需要注意的是，由于内型可能随着年龄的增长而不同，因此它们可能在早发和老年患者中可能有所不同，从当前的早发慢阻肺患者的研究中获得的更好的理解可能为未来的治疗指南提供指导。

外周嗜酸性粒细胞是一种极具价值的生物标记物，对中度至极重度慢阻肺患者进行的RCT研究显示，外周血嗜酸性粒细胞基线计数较高的患者与吸入糖皮质激素（ICS）的更大获益相关。其现在被用以指导急性加重患者的ICS使用。对慢阻肺患者的支气管镜和痰研究表明，较高的嗜酸性粒细胞计数与肺嗜酸性粒细胞数量增加和T2炎症有关，为ICS效果上的差异提供了解释。此外，较低的血液和痰嗜酸性粒细胞与变形菌门的存在有关，这些个体更容易患细菌感染和肺炎。利用血嗜酸性粒细胞计数来选择具有不同炎症和微生物组学特征的亚组以在早发患者中开展慢阻肺研究，并且对于嗜酸性粒细胞较高的早发患者，ICS或其它针对T2炎症的干预措施可能有相当大的治疗可能性。

干预的类型

药物干预可能是早发慢阻肺治疗试验的核心，但也可以考虑其它类型的干预，如，单独或与药物干预相结合。例如，戒烟措施必须被纳入任何研究设计，甚至要获得伦理委员会（IRB）的批准。同样，也必须考虑促进健康的生活方式（运动、饮食、睡眠、避免吸入性物质）。

安慰剂或对照

已批准的慢阻肺治疗方法并没有较低的年龄限制，但在老年人群中已经产生了支持它们的科学证据。因此，早发患者的治疗往往没有证据证明其对慢阻肺的有效性。由于没有专门批准的针对慢阻肺早发患者的治疗方法，因此没有特定年龄的治疗比较标准。

统计功效

由于相对缺乏早发患者中的结果测量数据，统计功效计算将依赖于观察队列，如英国的Early COPD，美国的ECLIPSE，COPDGene或者SOURCE，欧洲的CADSET以及日本的TRAIT，或者联合研究都会包括一部分早发患者（表4），电子病历和/或盲法样本量再评估/适应方法和更好地定义临床试验持续时间。同样，尽管预期可能气流受限较轻的早发患者的治疗差异可能更大，但预期的治疗效果大小也没有很好地确定。

平台型临床试验

人们越来越看重开发创新的方法以提高临床试验的效率，同时测试多个问题，可以采用不同的研究设计；如伞式设计（在单一疾病背景下的多种靶向治疗）、篮式设计（在多种疾病或疾病亚型的背景下研究单一的靶向治疗）和平台设计试验（在单一疾病的背景下，可以永久地进行多种靶向治疗）。考虑到患者群体的潜在异质性，平台型临床试验可考虑作为一种替代方案，因为它们可以调用适应性设计，定期重新评估进展，将研究对象从无效的治疗中重新分配，以对总体结果有所贡献。包括平台型临床试验在内的主方案（master protocl）方法主要用于肿瘤学，但在COVID-19大流行的背景下却大幅增加。可以通过主方案设计对早发患者进行初步探索性研究，这具有评估多种治疗的优势。在COVID-19时代这种方法被成功应用，它也将得益于包括行业合作伙伴和监管机构在内的多个利益相关者之间的合作。

在长期的临床试验中遵守对研究对象的承诺

由于早发的慢阻肺患者可能有工作，需要照顾家庭，不太可能有限制生活的症状，而且更有可能搬家，因此他们可能不太愿意参加RCT。所以，与研究对象建立牢固的关系，建立覆盖广地域的方法是关键（表4）。虽然主要结果评估可能是基于临床的，但使用信息技术进行中期评估、监测试验用药依从性和数字试验通信可能有帮助。定期与研究对象联系并检查症状，提供试验进展的最新情况，提供适当的补偿对减少研究对象在随访期间的退出非常重要。可以使用适当的匿名的电子医疗记录来跟踪结果，以提高数据的质量，并评估干预措施的成本-效益。

未来计划

显然，对早发患者或慢阻肺前期高危患者的早期干预将是管理慢阻肺的关键模式。现在最关键的下一步是在早发患者和慢阻肺前期患者中设计和开发特定的RCT。表5列举了在其设计中需要考虑的潜在问题和方法。

结语

在早发慢阻肺患者和慢阻肺前期人群中设计治疗试验是复杂的。然而，本文中提到的障碍是可以克服的，通过进行成功的试验，在知识和改善健康方面的潜在回报很可能是巨大的。而现在是时候改进合作倡议的方法了。这需要企业和政府资助者以及不同国际利益相关者之间的合作，利用统一的方法和标准结果测量来实施平台型临床试验，从而产生稳健的数据。这些因素可以整合到开发基于循证的个性化预防和治疗干预措施，根据风险因素和/或可治疗的特征来改变疾病进展。在早发患者和慢阻肺前期患者中共同合作和早期行动可以减轻慢阻肺的全球负担。

表1：本文中的名词定义

表2：使慢阻肺RCT研究复杂化的历史因素

1. 疾病及其严重程度的定义主要集中在单一参数（肺功能测定）

2. 缺乏监管机构可接受的“合格”中间疗效终点和经过验证的生物标志物

3. 重要试验结果的非正态分布

4. 疾病进展的不同模式

5. FEV1缓慢下降，这进一步加剧了病情最严重的患者的退出或死亡

6. 疾病异质性：描述为不同的表型和内型（如肺气肿、气道疾病、肺微生物组、中性粒细胞和嗜酸性炎症、异常组织修复）

7. 终点及其混杂因素的变异性，如背景药物的洗脱情况、日变异率、季节效应 

表3：FEV1下降率研究结果

1可变长度随访 NS-未说明

UNK未知

表4：参与在早发慢阻肺患者人群中开展治疗试验的各方组织

表5：对早发慢阻肺患者或慢阻肺前期风险患者设计和实施干预研究的未来步骤。

1可变长度随访

NS-未说明，UNK-未知

循环嗜酸性粒细胞、微生物评估（见文本）

*如临床重要的恶化(CID)检查FEV1下降、加重或症状恶化的时间。

图1：从出生到死亡的肺功能轨迹示例。

红色阴影区域突出显示了要纳入治疗试验的早发慢阻肺人群。

灰色阴影区域表明这些年龄限制有些随意（基于正常峰值+平台肺功能），因此一些年龄变化可能是可以接受的。

另请注意，此年龄范围包括正常肺功能峰值（100%参考值）的轨迹和肺功能峰值降低（<80%参考值）的轨迹，并且两者都可以随时间正常（病情稳定）下降或加速下降（病情进展）。

图2：中国普通人群中早发慢阻肺（20-49岁）的患病率。

【原文】Fernando J. Martinez, Alvar Agusti, Bartolome R. Celli.et al. Treatment Trials in Pre-COPD and Young COPD: Time to Move Forward. AJRCCM Articles in Press. Published October 21, 2021 as 10.1164/rccm.202107-1663SO

作者简介

陈亚红

主任医师，教授，博士研究生导师。北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任、科研伦理综合办公室主任。研究方向：慢性气道疾病。担任第11届中华医学会呼吸病学分会肺功能学组副组长，第8～10届中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组委员，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会委员，中国基层呼吸疾病联盟副主席，《中国医学前沿杂志(电子版)》编委。承担多项国家级和省部级科研基金，获得北京市科技新星计划支持和教育部新世纪优秀人才支持计划。研究结果获得北京市科技进步三等奖和中华医学科技奖三等奖。

潘子涵

北京大学第三医院呼吸与危重症医学临床博士后，合作导师 陈亚红教授；主要研究领域为慢阻肺筛查与早期发现。为国际慢阻肺合作项目Breathe Well中方主要研究人员。目前发表论文16篇，其中中文核心11篇，SCI 5篇。

本文完

排版：Jerry