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今天给大家讲解驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的规范治疗，从两方面和大家分享，第一，驱动基因阴性NSCLC概述及探索；第二，驱动基因阴性晚期NSCLC的规范。在讲解之前，我想和大家强调一下，在许多晚期肺癌的规范化治疗中，我们作为呼吸医生、作为肺癌的防控的第一线医生一定要更加重视早期肺癌的诊断以及肺癌的预防，从而真正能够把我国的肺癌患者降到最低，也希望呼吸与危重症医学科、肿瘤科、影像科、放疗科、病理科携手并进，能够将我国肺癌的防治水平真正走入国际一流。
一、驱动基因阴性NSCLC概述及探索
驱动基因阴性NSCLC的定义与内涵
Pan-negative（广泛阴性）一词最早被用于描述黑色素瘤的分子分型：无BRAF、NRAS、KIT、GNAQ、GNA11等已知驱动基因的黑色素瘤类型。在非小细胞肺癌中也存在Pan-negative的概念，非小细胞肺癌中有腺癌、鳞癌，但是驱动基因富集于肺腺癌，所以在患有腺癌且不吸烟的女性中，EGFR突变高达60%，这是在2亿人群中的百分比。仍有相当一部分患者突变类型未知/阴性。
在饼图中得知，虽然肺腺癌未知的比例占比34%，肺鳞癌未知的比例占比56%，但如果乘以肺癌绝对数来讲，实际上是临床广泛存在驱动基因阴性的非小细胞肺癌的患者。我们如何定义为驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者？现有分子检测条件下，无法确定驱动基因，或虽然存在罕见突变位点，但现阶段无靶向治疗方案（包括相关临床研究方案）的患者群体，均可归为驱动基因阴性NSCLC。
驱动基因阴性为生存不利预后因素
这是一项回顾性研究，纳入2010.1-2014.12期间939例手术切除病灶并行EGFR突变状态检测的NSCLC患者，比较伴或不伴EGFR突变患者OS及RFS（无复发突变）情况。结果发现，不伴EGFR突变患者，其OS与RFS均显著短于伴EGFR突变患者。所以对于驱动基因阴性的患者而言，他们的生存期更短，我们更应该规范化治疗。
真实世界：驱动基因阴性NSCLC患者生存情况
这是美国真实世界研究：自国家医疗数据库收集2012.11~2015.1期间2014名无EGFR/ALK突变鳞癌（N=436）或非鳞NSCLC（N=1578）患者数据，对患者临床特征、一线治疗方案与生存情况进行比较分析。非小细胞肺癌中鳞癌患者总体生存短于非鳞癌患者，因为非鳞癌患者的EGFR突变率/ALK融合基因的表达更高一些，所以它的总生存期长于鳞癌。
驱动基因阴性NSCLC患者治疗决策演变
我们来看看驱动基因阴性NSCLC患者的治疗发展。时间轴从2001年开始直到2020年，红色竖线代表有治疗飞跃的两个阶段。一个进展在2006年提出，如果对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者联合抗血管生成治疗，患者获益，即基于E4599研究结果，安维汀联合含铂双药化疗被FDA批准用于NSCLC一线治疗；另一个进展是在2016年免疫治疗开始应用于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者中，即基于KEYNOTE-024研究结果，帕博利珠单抗单药被FDA批准用于PD-L1≥50%的NSCLC一线治疗。所以对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者来看，它的治疗学上仍然有进步，只是进步的不像驱动基因阳性的有靶向药物治疗的进展迅速。
1、化疗进步
相比二代，三代化疗一定程度提升了NSCLC治疗获益
既往对于驱动基因阴性的患者而言，首先在医学的治疗上先革新化疗药物，把化疗药物从传统的二代药物提升到三代药物，也就是从传统的长春地辛、异环磷酰胺、丝裂霉素等提升到三代化疗药物，包括现在临床常用的紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依立替康。使用三代化疗药物，在一定程度上提升了非小细胞肺癌的治疗效果，不论从治疗缓解，还是从1年生存率来看，第三代化疗药物优于第二代化疗药物。
不同铂类+三代化疗方案一线疗效相近，但仍不理想
但是不同铂类+三代化疗方案一线疗效相近，仍不理想。中位生存期仅为1年左右，基本上在11.4~13.9个月；两年生存率不及1/3；3个月即发生治疗失败占比较大。因此，在传统化疗中，虽然我们不断在革新化疗药物，但它带给非小细胞肺癌治疗的瓶颈仍然是难以突破。
2、化疗+抗血管进步
E4599首次证实：安维汀+化疗一线治疗NSCLC患者的OS超过1年
随着E4599的研究证实，对于晚期非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者，使用化疗药物联合抗血管生成治疗，OS首次突破一年。这是一个经典的实验，针对晚期非小细胞肺癌患者中非鳞癌的患者，一组是经典的化疗，另一组是化疗联合抗血管生成治疗，并且应用抗血管生成治疗进行维持治疗。主要研究终点是总生存期，次要研究终点是无进展生存期以及客观缓解率、安全性等。
与单纯化疗相比，安维汀+化疗一线治疗非鳞癌NSCLC，延长OS和PFS
与单纯的化疗相比，抗血管生成治疗联合化疗，OS增加2个月，PFS也增加将近2个月， P值分别为0.003和＜0.001。研究结果表明，一线治疗中，抗血管生成治疗联合化疗，患者的总生存期和疾病无进展生存期是获益的。
贝伐珠单抗时代：不断突破非鳞NSCLC含铂双药一线疗效局限
随后在周彩存教授的引领下，2015年国内开展专门针对于中国人群的大型Ⅲ期RCT研究。在BEYOND研究中，如果用Bev+卡铂/紫杉醇，生存期可达到24.3个月。随后的SAiL研究等，对于化疗联合抗血管生成治疗的前瞻性研究的数据越来越多，更多结果能够支持我们在临床一线的工作中，对于晚期非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者，更应该应用化疗联合抗血管生成治疗，让患者获得更长的获益。
3、免疫治疗进步
免疫治疗成为NSCLC新选择
很高兴这几年不断有免疫治疗的新药出现，K药、O药、T药、I药这四种免疫治疗药物，正推动非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗，也部分实现了患者的PFS和OS的获益。
二、驱动基因阴性晚期NSCLC的规范
整体按照非鳞癌和鳞癌两大主线来介绍，先讲解非鳞癌的一线治疗，其次为鳞癌的一线治疗，随后再进入二线治疗和三线治疗，为大家分享最近的一些新数据。
晚期非鳞NSCLC一线治疗
IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC治疗一线治疗
2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，我们更加关注一些新药的循证医学证据，包括我们熟悉的贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗已经进入CSCO指南中非鳞癌的晚期非小细胞肺癌的一线治疗，并且循证医学证据达到1A类及2A类证据。在二级证据中推荐帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%），也达到1A类证据；帕博利珠单抗联合培美曲塞达到1A类证据。三级证据推荐紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗，我们称为「豪华套餐四药治疗」，也属于1类证据。由此可见，未来对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者来说，可选择的治疗范围越来越广，免疫单药治疗以及免疫联合治疗开始进入到临床医生的视野中。
我们再回归经典，抗血管生成治疗对于中国人群的效果如何？
BEYOND研究证实：安维汀+化疗在中国患者中获益更高
这是周彩存教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。在BEYOND研究中，主要研究终点是疾病无进展生存期，次要研究终点是总生存期，其中加入贝伐珠单抗单药的维持治疗。
安维汀联合化疗一线治疗中国患者：显著延长OS，达到24.3个月，PFS/ORR也改善
在一线治疗中，一线安维汀+化疗较单纯化疗PFS延长2.7个月、OS延长6.6个月，达到了24.3个月。并且，一线安维汀+化疗较单纯化疗ORR翻倍。如果不联合抗血管生成治疗，即使把二代化疗药物提升到三代化疗药物，总生存期也就在一年多一点的时间。所以，抗血管生成治疗在一线治疗中的循证医学证据的级别比较高，过去可能由于药物的上市时间比较短或者由于医保的限制等，有时候可能不被临床医生重视。
野生型人群中，一线安维汀+化疗的获益与ITT人群一致
在野生型人群的没有EGFR突变的人群中，一线安维汀+化疗的获益与ITT人群一致，同时能够把疾病的进展风险降低67%，死亡风险降低43%。
BEYOND研究奠定了中国人群的数据和全球的数据一致。在一线治疗驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，标准治疗方案是化疗联合抗血管生成治疗，患者无论从OS、PFS、ORR等方面都是明显获益的。
贝伐珠单抗维持治疗：可进一步延长生存获益
一线治疗后的维持治疗用什么？如果用贝伐珠单抗进行维持治疗，无论是PFS还是OS都有延长的趋势，OS从17个月延长到21个月。这个数据不只来自于E4599临床RCT研究，还来自于美国社区的实践，既有临床研究，还有真实世界的数据。
维持时间：贝伐珠单抗维持治疗是否存在最佳疗程数？
我们知道免疫治疗可以做两年，观察四年生存期；化疗可以做4~6个周期，后面再维持治疗。那么，使用贝伐珠单抗用于维持治疗，多少个周期是一个最佳疗程数？现在没有标准答案，但是从ARIES研究观察性队列中发现，贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后，贝伐珠单抗维持治疗时间越久，OS获益越显著。因此，在临床工作中，患者如果能够耐受贝伐珠单抗的不良反应，而且经济上能够承受贝伐珠单抗带来的医保费用的话，在临床中肯定是希望长期使用，能让患者的OS、PFS和ORR更加获益。
单药 vs 双药维持：胜负难定
肺癌的治疗已经进入「豪华套餐期」，可以使用靶向药物联合抗血管生成药物。对于驱动基因阴性来说，使用化疗联合抗血管生成治疗药物，再联合免疫治疗，似乎生存期更好。那么维持治疗是否也存在着双药联合比单药联合更好？从目前的临床数据来看，胜负难定。
如果用培美曲塞单药做维持治疗，与安慰剂组比，PFS增加1个多月。如果用贝伐珠单抗联合培美曲赛和贝伐珠单药维持相比，没有获益。我们可以从这四个研究中依次往下来看，结果有相互否定的一面，所以单药维持治疗和双药维持治疗的胜负难定。对于单药维持或双药维持没有结果，在临床工作中，医生可以更多的倾向于单药维持治疗，当患者的疾病进展时，我们可能会再联合双药。
2019两项循证更新：单药/双药维持疗效可能存在人种差异
单药维持和双药维持没有分出胜负的时候，还有什么样的研究可以来支撑我们对疾病的判定？2019年有两项循证医学证据更新，单药或者双药的维持治疗可能存在人种差异。在欧美人群中的双药治疗和单药治疗，以及在亚洲人群的单药维持和双药维持，他们的趋势不同。在亚洲人群中，用双药维持的总生存期可以达到23.3个月，但是在欧美人群中并没有看到显著差距。所以，有学者提出是否在维持治疗中由于欧美人群和亚洲人群不同的基因群，而出现了对于药物治疗不同的反应程度，这方面还需要更多的研究去证实。
两项中国真实世界研究：一线Bev/Pem双药维持治疗，PFS获益
2019年有两项来自于中国的真实世界的研究。如果一线使用双药维持治疗，疾病无进展生存期获益。最上面的那条曲线都是双药维持治疗，印证了前面的研究是否对于亚洲人群而言，双药维持治疗或许优于单药维持治疗。无论从循证医学证据更新还是从真实世界研究来看，存在这种趋势。
贝伐珠单抗联合ICI协同治疗机制
2006年开始使用抗血管生成治疗到现在已经14年了，近几年免疫治疗发展迅速，这两种治疗方法应该具有协同作用。理论上来说，抗血管生成药物联合免疫协同治疗机制，因为贝伐珠单抗可以通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）；并且贝伐珠单抗降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）；贝伐珠单抗正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）；阿替利珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强（免疫功能恢复）。从机制上讲，抗血管生成药物联合免疫治疗药物应该具有更好的叠加作用。
IMpower150研究
第一个Bev+ICI 的3期试验
IMpower150研究是第一个抗血管生成治疗联合免疫治疗的Ⅲ期试验，入组人群是未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者，具有可供生物标志物检测的肿瘤组织，任何PD-L1 IHC状态都可以入组。A组、B组、C组分别为化疗联合免疫治疗、化疗联合免疫治疗再联合抗血管生成治疗、化疗联合抗血管生成治疗，在维持治疗中分别使用免疫治疗、免疫治疗联合抗血管生成治疗、抗血管生成单药去做维持治疗，在维持治疗里不允许交叉。
研究人群和研究终点
在ITT（意向性治疗分配）所有随机患者中，第一，没有预设PD-L1的高低表达；第二，更多的是野生型患者，也就是驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者。EGFR/ALK+患者仅占13%，在野生型患者中又分为高表达和低表达，来观察高/低T细胞表达不同对于药物的反应。
ICI+Bev/化疗延长野生型患者的PFS
在野生型的患者中，三药联合优于抗血管生成联合化疗的两药联合。使用三药联合（即B组: atezo+bev+CP），疾病无进展生存期是8.3个月；使用两药联合（即C组: bev+CP）的疾病无进展生存是是6.8个月。在经典化疗联合抗血管生成治疗上，再联合抗免疫治疗的话，在野生型的患者中，疾病无进展生存期是获益的。
野生型人群中Teff-高表达患者的PFS更获益（B组 vs. C组）
并且，野生型人群中Teff-高表达患者的PFS的获益更好。B组的PFS提高到11.3个月，C组的PFS为6.8个月，而且P＜0.0001。因此，对于化疗联合抗血管生成治疗，在高表达的患者中再联合免疫治疗，患者的疾病无进展生存期是获益的。
2020 AACR OS最终结果
ICI+Bev/化疗显著延长总体人群及野生型患者OS
在2020年，AACR OS最终结果公布。B组和C组的OS分别为19.5个月和14.7个月，提高了将近5个月。这个实验结果比较完美，不仅患者疾病无进展生存期延长，同时患者的总生存期也实现了很好的转换。换言之，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，如果能使用化疗联合抗血管生成治疗，在我们已经熟悉的一线治疗上，再去联合上免疫治疗，患者不仅有疾病无进展生存期的获益，同时还有总生存期的转换。
ICI+Bev/化疗OS获益富集于PD-L1阳性人群
对于AACR OS最终结果又进行了亚组分析，发现OS获益富集于PD-L1阳性高表达人群中。这个数据是24.4个月对比16个月，换言之，高表达患者是更加获益的人群。
ICI+Bev/化疗安全性可预期可耐受
化疗联合抗血管生成治疗，再联合免疫治疗，安全性如何？
我们可以看到这个实验结果，总体上发生严重的不良反应事件在临床上是可以耐受的。
KEYNOTE-024研究
帕博利珠单抗 vs 含铂双药一线治疗PD-L1 TPS≥50%人群
KEYNOTE-024是一项开放性、Ⅲ期RCT研究，关键入选标准有未治疗的Ⅳ期、PD-L1 TPS≥50%、除外EGFR突变或ALK融合的患者、无未经治疗的脑转移等。对于这样的病人，如果一线治疗明确不想使用三药联合，直接使用帕博利珠单抗对比经典的化疗来观察疾病无进展生存期以及OS等。
帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性人群带来显著PFS、OS获益
使用帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达人群带来显著PFS、OS获益，总生存期可达30个月。对于非小细胞肺癌患者的新药的研发速度以及它的靶标越来越明确，患者的总生存也在不断延长。在未来的非小细胞肺癌治疗中，我们要探索更多、更准确的靶标，让患者真正能够从不同的治疗中获益，并且能让患者的医疗保险以及经济花费能够达到最低。
帕博利珠单抗VS交叉调整后的化疗，降低51%死亡风险
帕博利珠单抗相比与交叉调整后的化疗，降低51%死亡风险。在临床工作中，我们对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，应该常规检测患者的PD-L1的表达，对于PD-L1高表达的患者，应该优选免疫治疗，这样优于那些化疗进展后再选免疫治疗，相比它的单药放在一线治疗可以降低到51%死亡风险。
也就是说我们在临床工作中已经习惯给中晚期非小细胞肺癌患者进行EGFR、ALK等检测，甚至给患者应用二代测序来进行400多个基因的检测。随着研究的深入，还提醒我们要开始把免疫靶标的检测作为临床工作中药物治疗方案选择中的首选指标。
KEYNOTE-042研究
帕博利珠单抗一线单药治疗 TPS≥1%的晚期NSCLC
KEYNOTE-042研究和KEYNOTE-024研究有什么区别？
KEYNOTE-042研究设计：在既往未经治疗PD-L1表达≥1%，EGFR突变阴性和ALK阴性的晚期NSCLC患者中的Ⅲ期，随机，开放标签，对照，多中心试验。并且，在分层因素中又包括PD-L1 TPS（≥50% vs 1-49%）。
帕博利珠单抗vs 化疗，达到了主要研究终点
从研究结果中发现，当PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%，HR从0.69降到0.77，再降到0.81，所以存在这样的趋势，越是高表达的患者，使用帕博利珠单抗的效果越好，对于低表达的患者也可以使用，也有获益的趋势，但没有高表达的获益那么明显。
中国人群（TPS≥1%），帕博利珠单抗 vs 化疗，中位OS延长了6.3个月
对于中国人群而言，当PD-L1 TPS≥1%，最终结果，使用帕博利珠单抗和使用化疗的OS分别为20个月和13.7个月，延长了将近6.3个月。
KEYNOTE-189研究
帕博利珠单抗+化疗一线治疗任何PD-L1状态NSCLC
KEYNOTE-189研究和上述两种研究不同，它是免疫联合化疗来对比化疗。关键入选标准与上述研究类似，非鳞状NSCLC、无EGFR或ALK敏感性突变、任何PD-L1 IHC状态等。
帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗可实现PFS获益
在ITT、PD-L1≥50%、PD-L1=1-49%、PD-L1＜1%人群中，帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗均可实现PFS获益。
帕博利珠单抗+化疗的OS优于单纯化疗
2020年的更新结果，在TPS≥50%人群中，两年的时候，双药联合的OS为51.9%，单药的OS为39.4%，TPS 1%~49%和TPS＜1%也都有获益的趋势。
晚期鳞癌NSCLC一线治疗
IV期驱动基因阴性、鳞癌NSCLC治疗
2019年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，对于IV期驱动基因阴性、鳞癌的非小细胞肺癌患者，帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）以及帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类都是1A类证据。
对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，有越来越细致的药物选择方案用于临床患者身上，而不再是既往的对于驱动基因阴性的患者就使用化疗，进展后更换化疗方案，再进展又更换方案。可以给患者进行免疫靶标的检测、考虑在抗血管生成治疗上是否联合免疫治疗。
Keynote-407研究
帕博利珠单抗+化疗一线治疗肺鳞癌可实现生存获益
KEYNOTE-407研究，一项双盲、安慰剂对照、3期RCT，纳入559名未经治疗的转移性鳞癌NSCLC患者，1：1随机分为2组，在卡铂/紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）基础上，分别联用帕博利珠单抗或安慰剂。主要终点为OS与PFS。在鳞癌中，帕博利珠单抗的OS为15.9个月，安慰剂组为11.3个月，mPFS分别为6.4个月和4.8个月。换言之，对于鳞癌的一线治疗中，使用化疗联合免疫治疗优于单药组。
有效改善中国人群OS
中国扩展研究中的OS似乎更优于全球研究结果。在全球研究中，使用帕博利珠单抗+化疗组的HR是0.71，但在中国人群中能够达到0.44。换言之，免疫治疗可能对于中国人群来讲是一个更好的选择。
有效改善中国人群PFS
中国扩展研究的PFS也明显优于全球研究。全球研究数据中使用帕博利珠单抗+化疗组的HR为0.57，中国人群中HR为0.32。
有效提高中国人群ORR
除了能提高总生存期、疾病无进展生存期，还能提高中国人群的ORR（客观缓解率），可以高达36.8%，全球数据为24.1%。
IMpower131：Atezolizumab+化疗一线治疗肺鳞癌3期RCT
阿替珠单抗是针对PD-L1的药物，这是Atezolizumab+化疗一线治疗肺鳞癌3期RCT研究。
IMpower131最终OS：总体生存获益富集于高PD-L1水平人群
最后的实验结果的趋势和前面的研究一样，无论是PD-1的药物，还是PD-L1的药物，总体生存获益富集于高PD-L1水平人群，对于中低表达的患者来说，获益的趋势没有非小细胞肺癌中非鳞癌患者的获益趋势明显。
晚期NSCLC二线治疗
IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC的后线治疗
二线治疗相比于一线治疗更简单。在二线治疗中，更多的免疫药物已经开始取代我们既往所熟悉的化疗药物。在2019年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，Ⅰ级推荐中的纳武利尤单抗（即O药）是1A类证据，多西他赛是1类证据，培美曲塞是2A类证据。Ⅱ级推荐中的帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥1%）也是1A类证据，包括今年在中国上市的阿替利珠单抗也是1类证据。从1类证据中我们可以知道，在二线治疗中有更多的免疫药物可以选择，不仅有针对PD-1的K药和O药，还有针对PD-L1的T药。
CheckMate 078研究
在中国人群中证实纳武利尤单抗二线治疗疗效
在CheckMate 078研究中，使用纳武利尤单抗与多西他赛比较二线治疗的疗效。要注意的是，在二线治疗中不可以再联铂使用，因为一线治疗中已经进展了，换用二线治疗时就不要再去联合顺铂、卡铂或者奈达铂等铂类药物。
纳武利尤单抗二线治疗NSCLC可实现显著PFS获益
在二线治疗中，使用纳武利尤单抗和单纯的化疗相比，疾病无进展生存期都是2.8个月，但它的风险比是0.77，P值是0.01。也就是说纳武利尤单抗二线治疗NSCLC具有获益的趋势，但这个趋势没有前面提到的一线治疗的趋势那么明显。
纳武利尤单抗二线治疗NSCLC可实现显著OS获益
从研究数据，我们可以看到使用纳武利尤单抗的OS的效果非常好，HR值可达0.68，总生存期能够达到12个月；使用多西他赛做二线治疗的总生存期只有9.6个月，两者相差将近3个月。并且，无论是对于鳞癌还是得非鳞癌来说，二线治疗中使用免疫的单药治疗，患者都是获益的。所以在临床工作中，二线治疗可选择的范围的精准程度不像一线治疗区分的那么细致。
KEYNOTE 010研究
帕博利珠单抗vs多西他赛二线治疗NSCLC
关键入选标准也是PD-L1 TPS ≥1%。
2年OS更新：不同PD-L1表达水平OS情况
研究结果发现，使用帕博利珠单抗和多西他赛二线治疗NSCLC的总生存期均获益，但是对于PD-L1 TPS ≥50%的患者而言，它的总生存期的获益趋势更明显，使用帕博利珠单抗能达到35%的获益人群，使用多西他赛做二线治疗的获益人群只有13%。从这些数据我们可以看到，在二线治疗中使用针对PD-1的药物，包括O药、K药，患者的获益都是优于化疗的。
但是现在临床医生困惑于使用K药或者O药去做二线治疗，患者可能无法承受经济花费，同时带给国家医疗保险的负荷增加，也是临床医生非常顾及的一方面。我们也希望在每年的国家药价谈判中，这些免疫药物能够不断降价，能让更多患者获益。
OAK研究
Atezolizumab vs多西他赛二线治疗NSCLC
ITT人群及不同PD-L1水平OS获益情况
从研究结果中发现，不同PD-L1水平的均可从阿替利珠单抗二线治疗中实现OS获益，也就是说 阿替利珠单抗 二线治疗的疗效优于多西他赛。使用免疫药物阿替利珠单抗做二线治疗可以达到13.8个月的总生存期，化疗则为9.6个月，并且死亡风险降低27%。换言之，针对PD-1的药物以及针对PD-L1的药物用于二线治疗，对于PD-L1 TPS≥1%的人群来讲，它都是优于传统化疗的二线治疗方案。
各亚组人群OS获益情况
不同组织学类型OS获益情况
不同组织学类型包括非鳞癌和鳞癌，从这两条生存曲线看，非鳞癌的阿替利珠单抗 二线治疗和多西他赛的OS分别为15.6个月和11.2个月，鳞癌分别为8.9个月和7.7个月，似乎非鳞癌比鳞癌的效果好。
LUX-Lung 8：阿法替尼用于经铂治疗进展肺鳞癌的临床疗效
这是一项开放性、国际多中心、3期RCT，纳入795名经铂治疗进展的鳞癌NSCLC患者，1：1随机分为2组，分别接受阿法替尼或厄洛替尼单药治疗。主要终点为独立中心评审PFS。生存终点：相比厄洛替尼，阿法替尼用于二线治疗可显著改善PFS及OS。
晚期NSCLC三线治疗
讲完二线治疗，再来看现在患者的生存期已经越来越久。我记得十几年前晚期肺癌的患者的生存期基本是半年到一年，现在越来越多的晚期非小细胞肺癌的患者的生存期大于5年。所有的临床进步都源自于新药的研发以及新药在临床中怎样更精准的使用。对于患者来讲，以前接受一线治疗、二线治疗，现在还有更多的患者也可以接受三线治疗。三线治疗中有中国的安罗替尼，不仅抑制VEGFR、PDGFR、FGFR，因此安罗替尼的抑瘤效果强。
ALTER0303研究：不分组织学类型
安罗替尼用于晚期NSCLC三线及以上治疗的中国3期临床研究
ALTER0303是中国多中心、安慰剂对照、随机双盲3期临床研究，排除空腔特征中央型鳞癌、无法控制或疾病控制＜2个月的脑转移的患者。
安罗替尼三线治疗带来显著生存获益
使用多靶点的抗血管生成药物安罗替尼与安慰剂相比，总生存期分别为9.6个月和6.3个月，增加3.3个月，可能大家觉得仅仅多3.3个月有意义吗？但是我们要考虑到，如果在三线治疗中还能增加3.3个月，并且再乘以肺癌患者的基数的话，真正获益的人群也很多。疾病无进展生存期增加4个月。在三线治疗中能有这样好的两组数据，给临床带来了一个非常好的选择的策略。
肺腺癌亚组疗效结果
对于肺腺癌的亚组分析，无论是总生存期，还是疾病无进展生存期，相比安慰剂，安罗替尼可显著改善PFS与OS。
肺鳞癌亚组疗效结果
对于肺鳞癌的患者也一样，三线治疗使用安罗替尼的总生存期可以达10.7个月，安慰剂为6.5个月，这是非常好的数据。使用安罗替尼相比于安慰剂的疾病无进展生存期增加了2.1个月。
无论是腺癌还是鳞癌，还是从组织学类型来看，如果在三线治疗中使用多靶点抗血管生成药物，能让患者获益。这就突破了我们以前的认识，以前很多病人到了三线就放弃治疗了，用到最佳支持治疗了，但现在有药物可以去选择。
安罗替尼治疗安全性
在临床工作中，我们还关注安罗替尼有这么多靶点，是否会带来严重的不良反应？安罗替尼的不良反应主要为高血压与手足综合征。在临床工作中，对于这些顽固性的高血压以及手足综合征的患者，可以通过减药或者停药以及加对症药物来把不良反应降低，并且能够让药物能起到正性的药效，而且不会因为不良反应而使患者难以耐受而终止治疗。
总结
总体而言，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者来说，一线冲锋、奠定胜局。对于非鳞癌的驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者患者中，贝伐珠单抗+铂双药以突破性生存获益取代传统化疗成为一线治疗新标准。多类ICI单药或联合方案亦成为一线/治疗新选择，未来随着K药、O药、T药、I药这四种药物的价格不断在国谈中降价，我们将会有更多的患者获益。
在PD-L1低表达人群中，贝伐珠单抗联合化疗的OS具有优势，且性价比超高，安全性良好。
对于鳞癌的驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，ICI单药或联合方案大幅拓展一线选择。
免疫治疗二线治疗均可全面改善PFS、ORR、OS；阿法替尼在二线治疗中可实现生存获益。免疫治疗是我们所要面对的晚期非小细胞肺癌二线治疗的必选的策略。二线治疗是个阻击战，要节节抗击，从二线治疗现有的数据可以看到，免疫治疗二线治疗均可全面改善PFS、ORR、OS；免疫治疗之外的阿法替尼在二线治疗中可实现生存获益，也是备选的策略。
如果一线治疗和二线治疗失败了，三线治疗有安罗替尼这个多靶点的抗血管生成药物，源自于我国的临床实验数据，与最佳支持治疗相比，安罗替尼可显著改善OS、PFS及ORR，不良事件可耐受。
综上，面对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，临床医生可选择的方案越来越多，随着越来越多的RCT研究结果不断更新，我们需要把这些药物在临床应用得更加精准，才能让这些患者真正的获益。
专家介绍
张艰
空军军医大学（原第四军医大学）第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，博士研究生导师；美国哈佛医学院麻省总院胸部肿瘤中心访问学者；熟悉呼吸慢病及呼吸重症之外，主攻肺癌的早期筛查及个体化治疗；负责5项国科金，3项国家重大研发及省临床研究重点课题。第一作者或通讯作者在Clinical Cancer Research（IF 10.6）等国际知名杂志发表论文19篇，获中国抗癌协会科技奖一等奖。主要学术任职：陕西省医师协会呼吸医师分会 会长，中华医学会呼吸分会肺癌学组 副组长，中华医学会呼吸分会 9th青委会副主委，中国肺癌联盟肺癌全程管理委员会 副主委，中国抗癌协会肺癌专业委员会陕西分会 副主委，中国肺癌联盟陕西分联盟 副主委。