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经支气管冷冻肺活检技术（Transbronchial Cryobiopsy，TBCB），是将冷冻探头经支气管深入到远端小支气管，利用冷冻探头在冷冻过程中的粘附性，将探头周围的肺组织暴力撕裂，获得组织学标本的一项技术。TBCB在国内外已得到了广泛适用。
TBCB的传统适用范围主要用于弥漫性实质性肺疾病、肺外周局部病变，以及肺移植后排斥反应监测。
经支气管冷冻肺活检技术用于以下各个方面表现良好，具有诊断价值，尤其用于肺移植后排异反应监测，但用于检测EGFR突变优势不显著
DPLD是TBCB的主要适应症，因DPLD病因复杂，很多通过临床-影像（CR）不能诊断，确诊依靠CRP多学科诊断。
2019年有一个综述，RP-EBUS辅助TBCB对于外周局部病变诊断ILD和PPLs的价值。能看到，有径向超声作为引导后，诊断力更高。
在肺移植排斥监测方面的一个研究提示我们，TBCB相比TBFB用于肺移植后监测可获得更高质量的标本。上图可见，出血伪影为0%，挤压为0%，而标本尺寸为16.6mm2，面积更大。因此对于肺移植，这项技术观察急性细胞排斥反应和淋巴细胞性细支气管炎效果更好。TBCB技术现也更多地用于肺移植。
肺移植领域，TBCB对于急性阶段排斥反应的分期，相比于TBFB也有显着性的差异。观察到对隐源性闭塞性支气管炎（COP）方面也有更好的效果。
有人将TBCB技术用于检测EGFR突变方面。看到外周的病变，用TBCB与TBFB比，检出率没有显著性的差异。因此，用于周围型肺癌取样意义不太大。
日本东京有一个研究纳入16例肺癌患者，在支气管镜下依次进行TBB（经支气管镜钳夹活检）和TBCB检测肿瘤细胞数量和PD-L1表达情况，看到用了TBCB以后细胞数量远远超过TBB。无论PD-L1≥50%的还是≥1%的，检测到阳性的水平都更高。但该研究数量较少，没办法作为统计学分析，只显示出一些趋势。
TBCB可将影像学难以分类的细支气管炎类型区分开，对结节病有较高的诊断价值，能帮助确定哮喘病理学诊断，帮助ARDS病因的诊断使80%的患者治疗措施发生改变
细支气管炎在临床中有三种类型较为多见，第一种是原发性的细支气管炎，第二种是间质性肺疾病所引起的细支气管炎，第三种是大气道疾病如慢阻肺、哮喘所引起的细支气管炎。这几大类疾病因类型不一样，治疗以及预后也不一样。要从影像学上来分类很难，但用TBCB技术来做，可以取得比较好的样本，在病理上把这几种类型区分开。
将TBCB用于结节病诊断，葡萄牙回顾了2014-2017年接受TBCB的32例患者，其中有21例高度怀疑结节病。通过TBCB诊断，有17例确诊，其余2例为真菌感染，1例为过敏性肺炎。还有2例TBCB检测虽为阴性，但最后通过手术进一步确诊为肉芽肿。可见，对于疑诊结节病的用TBCB诊断，有3例都得到了确诊，还有3例是矽肺、尘肺。此外还有5例原来不考虑结节病的，用TBCB取样本以后，均归为结节病。因此，通过研究可见，TBCB对结节病有较高的诊断价值。我们自己做的结果也如此。
TBCB用于哮喘病理学诊断也有研究。意大利将由于多种原因引起喘息的病人用TBCB进行诊断，看看他们是不是哮喘所引起的。从外周小气道可见一些典型的哮喘病理学的改变，证明TBCB能够帮助确定是哮喘所引起的喘息，排除了其他疾病因素。并且其安全性较高。
我国将TBCB用于ARDS病因的诊断，可以看到这些病人ARDS都是重度到中度，在镜像超声的引导下做TBCB，最后得到病理诊断，包括弥漫性的肺泡疾病、异物肉芽肿等等。研究团队认为，充足的病理学证据可能会帮助进一步明确ARDS的病因，使治疗策略发生改变或优化。
比如图中所提到的3号病人活检发现异物肉芽肿，就要考虑存在误吸，治疗策略因此发生改变。我们团队也遇到过类似的病例，2016年曾经有一个病人氧合只有80%多，ARDS，病情进行性恶化，我们在呼吸支持下完成了TBCB活检。
他们还进行了文献复习，认为TBCB能导致80%的患者其治疗措施发生改变。因此对于一些ARDS病因不明确的，也可以考虑做冷冻肺活检。当然，风险的问题也要防控好，比如包括出血、气胸等等。
TBCB与其它活检技术优势比较，与SLB在组织病理学诊断和MDD诊断方面高度一致，与传统TBLB比较在间质性肺疾病诊断方面有优势
TBCB与其他的活检技术相比较又是什么情况呢？首先澳大利亚做了一个研究，2016-2019 COLDICE多中心、前瞻性、对照研究，纳入65例诊断ILD病例，同一时间先后行TBCB和SLB活检，比较其病理诊断和MDD诊断一致性。得到的结论是：TBCB和SLB在组织病理学诊断和MDD诊断方面高度一致。对达到高诊断可信度的TBCB-MDD尤其可靠，且与SLB-MDD诊断具有良好的一致性。这些数据支持TBCB在间质性肺病诊断中的临床应用。因此，我们建议还是尽量先做TBCB，定义不明确的做MDD的诊断，再不明确的再做外科的肺活检，有一个顺序的问题。
李时悦教授团队对TBCB用于弥漫性实质性的肺疾病做了一个研究。研究发现，这一类疾病里与传统的TBLB比较主要是间质性肺疾病有优势，但间质性肺病以外的其他弥漫性肺病没有太大区别。
应用1.9毫米外径探头检测时气胸发生率可显著降低，而1.1毫米外径小探头可用于取肺尖的实性结节活检，对面对不同情况取活检块数以及如何精准定位皆有相应研究
关于TBCB技术要点更新方面，意大利做了回顾性研究，发现在不同部位活检诊断率明显高于同一部位。Chest也发表了关于TBCB的专家共识（2020），讲到对于间质性肺病至少推荐在2个部位取活检。
关于探头的大小，比较了2.4和1.9毫米外径，发现两者诊断效果无差别，但1.9毫米外径的探头检测时气胸的发生率显著降低。因此在专家共识里，出于安全性考虑，更推荐1.9毫米外径的探头。
有相关研究，用1.1毫米外径小探头可用于取肺尖的实性结节活检。因为这样的结节2.4和1.9毫米外径的探头都无法进入，无法取活检，而1.1毫米外径的小探头非常柔软，非常小，它在径向超声引导下能取到活检标本。
这是德国一项对确定冷冻时间的研究。
我们要关注的是应该取多少块活检标本？以前认为取3-5块，意大利有回顾性研究发现，当从取1块活检标本上升为取2块时，诊断效能就从67%提升到91%，但在取3块时，诊断效能为87%，无太大差别，多学科讨论结果也相似。因此认为不需要取到3块以上，建议最多取2-3块。
但是西班牙的一个研究发现，做了肺移植的患者，取3-4块以及4块以上，对于观察肺移植后有无排异反应，其效能已达到一个平台，再继续取活检的意义不大，诊断和组织学研究结论都是如此。因此，他们认为取4块就足够。
如何精准定位取活检标本呢？印度有一个回顾性多中心研究，2015-2017年纳入128例ILD患者，认为透视引导组气胸发生率（5/85，5.9%）明显低于无透视引导组（9/43,20.9%）。2020，Chest关于TBCB的专家共识建议，常规使用透视引导下TBCB，便于控制冷冻探头在胸膜下区域的位置，降低气胸和大出血的风险。
还有径向超声，美国的一项研究纳入40例病因不明DPLD患者接受TBCB，得到的结论是，在TBCB前应用R-EBUS对DPLD活检部位进行定位有助于提高诊断率。他们认为，活检的最佳区域是通过邻近目标区域的主要血管的缺失以及暴风雪或混合暴风雪模式的存在来确定的。
TBCB的出血风险更高，应考虑加强出血的预防措施和培训控制出血的能力；多个不同位置取活检能增加TBCB诊断效能，但同时提高气胸发生的风险……如何规避？
关于并发症防控方面的进展，主要是针对于出血和气胸这两大方面。2019年Meta-Analysis纳入27项研究，共1443名DPLD患者，总体诊断率72.9%，气胸发生率为9.4%，中重度出血发生率14.2%。
2019年德国一项多中心、前瞻性、随机、对照研究，纳入359例ILD患者，每例患者同时行TBCB和TBFB，但先后顺序完全随机。结果显示，与TBFB相比较，TBCB出血的风险更高。TBCB出血的风险和冷冻探头的直径相关，2.4mm探头更容易发生中-重度出血。因此，他们认为，与TBFB相比，TBCB的出血风险更高，应考虑加强出血的预防措施和培训控制出血的能力。
如何止血呢？建议使用预置球囊。2020年Chest发布的关于TBCB的专家共识也指出，不论是硬镜还是气管插管，建议常规预置球囊以降低大出血风险。此外，印度还有一项回顾性多中心研究，2015-2017年纳入128例ILD患者，接受预置球囊的患者中重度出血发生率（1.8%[2/114]）显著低于未预置球囊患（35.7%[5/14]）(P＜0.001)。
日本做了一个硅胶的导管，只有5毫米，使用方法是经鼻在目标叶或段支气管内置入。这项技术有四个优点： 1.直接桥接到主支气管中，利于软镜反复进出；2.防止血液反流至中央气道导致窒息；3.经鼻置入，患者舒适度更好；4.麻醉要求较低，适度镇静镇痛，患者意识清醒。但也有其缺点，一是不能使用有较大工作通道的治疗性支气管镜，不能使用2.4mm冷冻探头；二是不适用于肺尖部病灶。
关于并发症气胸的问题，意大利做了大型回顾性研究。
结果发现，多个不同位置取活检能增加TBCB诊断效能，但同时提高气胸发生的风险。而同一肺叶和不同肺叶活检相比，诊断效能和发生出血、气胸风险无差异。
还有活检取几次样的问题。结果发现，经1次活检取样，诊断率为67.6%，经2次活检取样病理诊断率提高到91%，如果采集超过两个以上的样本，诊断率不会进一步增加，气胸风险显著增加。使用更大直径的冷冻探头，并不会提高诊断效能，但是明显增加气胸的风险。
他们还对上下肺活检的并发症发生率进行了分析。结果显示，下肺出血和气胸发生的风险都显著高于上肺。因此认为，TBCB气胸发生的危险因素包括：多部位取活检，活检次数大于2次，使用2.4mm大直径的探头取样，和下肺取活检。
对TBCB年度进展进行小结：
适用范围：使用范围进一步扩大，包括肺癌EGFR突变和PD-L1表达取样、肺结核、哮喘、细支气管炎、ARDS、结节病等
与其他活检方式比较：与TBFB相比，诊断率更高，安全性相当；与SLB相比，诊断率略低，但通过MDD可以使之接近
技术要点：多部位活检，1.9mm探头安全性更高，标本数目至少2~3块，透视/r-EBUS/CLE引导精准定位
并发症：研究了进一步减少并发症的措施。
专家介绍
郭述良
重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科（国家临床重点专科）主任；重庆市医师协会呼吸医师分会会长；重庆市医院协会呼吸内科管理专业委员会主任委员。
中华医学会结核病学分会常务委员，呼吸内镜专业委员会主任委员；中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作委员会呼吸病血管介入学组组长；中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员；中国研究型医院学会呼吸病学分会介入呼吸病学组副组长。
从事呼吸病临床、科研、教学工作，擅长呼吸病的经气道、经肺血管、经皮经胸和经消化道微创介入诊治及呼吸危重症救治、呼吸疑难少见病诊治。开展国内外首例Hybrid刀切除气道肿瘤，国内首例经支气管冷冻肺活检、首例Onyx胶栓塞治疗大咯血、首例弹簧圈封堵支气管胸膜瘘等创新技术。主持国家“十一.五”、“十三.五”重大科技专项等各级科研项目10余项，获科研经费1500余万元，发表论文150余篇（其中SCI收录35篇），参编专著13部。主编、副主编、参编国家高等医学院校统编教材各一部。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢郭述良教授的审阅修改！