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小细胞肺癌早期发现十分困难，从一个病例讲起：曾接诊一位 COPD（慢性阻塞性肺病）的患者，早期症状只有 轻微咳嗽，常规COPD治疗无效，直到气候炎热时病情仍无好转。 转至我院后，薄层CT检查发现内支气管管腔略狭窄，
气管镜检查发现管腔内有新生物。病理活检证实：肺内的炎症阴影是肿瘤导致的阻塞性肺炎，最后患者确诊为小细胞肺癌。患者发现时仅是早期，实属幸运。
临床上，小细胞肺癌以中央型居多，早期筛查不易发现。经规范化治疗症状仍未得到缓解的患者，医生须提高警惕性，用各种手段明确诊断。呼吸科医生有综合性优势，需要积极投入肺癌全程管理-从诊断、药物治疗、内镜介入治疗、急危重症抢救、呼吸系统合并症治疗等多方面进行综合诊治，最大程度改善患者生存。
缺乏特异性针对某种驱动基因变化的药物是小细胞肺癌治疗效果有限的原因之一
小细胞肺癌在过去几十年里治疗手段有限，治疗方面无太大突破。过去，以放化疗为主要治疗手段，极早期小细胞肺癌无淋巴结转移才可选择手术。小细胞肺癌因其进展迅速，总体生存率很低。尤其广泛期小细胞肺癌死亡率极高。早期一线化疗客观缓解率约为60-70%，但容易复发转移。一旦耐药，二线治疗手段有限，化疗药物疗效亦不佳，这也是导致小细胞肺癌生存期较短的原因之一。
非小细胞肺癌治疗领域，对有驱动基因改变的患者，采用靶向治疗可让患者生存改善。但在小细胞肺癌治疗领域，目前为止没找到驱动基因，且多基因变化同时存在，这也是小细胞肺癌治疗效果有限的原因之一。因此，综合性的多学科团队合作非常重要。
小细胞肺癌免疫治疗的探索过程异常艰辛，同时也充满希望。目前探索较热的方向包含：①免疫检查点抑制剂，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂；②和免疫检查点抑制剂联用的一些药物，例如PARP抑制剂；③被动免疫治疗，例如CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。
伊匹单抗是第一个上市，用于恶性黑色素瘤的治疗，通过阻断T细胞上的「刹车」蛋白CTLA-4的活性，恢复免疫系统对抗癌细胞的能力；但伊匹单抗在小细胞肺癌治疗领域，目前只有与纳武利尤单抗（简称「O药」）联用的数据；靶点为PD-1的O药和K药（帕博丽珠单抗），通过打破肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，重新激活免疫细胞，从而达到控制癌细胞的目的，但两者目前在小细胞肺癌均为后线的研究数据。
广泛期小细胞肺癌一线EP化疗联合阿替利珠单抗是目前标准的一线治疗方案，免疫治疗一旦有效的患者，DOR时间较长，免疫放在一线起始联合效果最显著
对于广泛期的小细胞肺癌患者而言，胡洁教授认为目前一线治疗只要没有禁忌症，都可以选择免疫联合化疗。免疫药物的应用，给中国患者多了一种治疗选择，让他们早点接受较好的治疗，增加有效治疗的选择机会；同时医生也积累用药体会以及不良事件管理的经验。
一线EP化疗联合阿替利珠单抗，是目前广泛期小细胞肺癌一线标准治疗方案。IMpower133是全球首个、国内唯一一个免疫联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌取得OS和PFS双阳性结果的研究。我国相关部门已经批准其适应症及药物的上市，2020年CSCO指南将其作为1类Ⅰ级证据推荐。广泛期小细胞肺癌标准治疗已进入免疫治疗时代。因此，临床医生以往的治疗思路需要改变。
免疫治疗的有效性体现在与化疗之间的协同作用，能够进一步提高疗效。T细胞抗肿瘤免疫具有放大性和记忆性，就有效的患者，其DOR时间就会比较长，能让初始的联合治疗疗效能进一步保证、巩固及扩大。能够早用的患者，应该将免疫放在一线的起始联合，效果最为显著。
IMpower133和CASPAIN两个临床研究药物类型一样，其研究的设计也有相似之处和不同之处……小细胞肺癌和非小细胞肺癌中选择双免的病人可能不太一样
小细胞肺癌的一线免疫治疗方案是目前广大临床医师和患者最为关注的，两种PD-L1抑制剂一线治疗的异同点在哪呢？
IMpower133研究药物是阿替利珠单抗，其临床研究设计采用随机对照的双盲法，相对来说它的循证级别更高。对照组采用安慰剂联合化疗，研究设计是双终点（OS和PFS），对于检验效能的要求更高。该研究允许患者在化疗以后接受PCI预防性脑照射。IMpower133研究结果部分地回答了，如果做预防性的脑照射，再联合阿替利珠单抗，安全性怎么样？研究结果告诉我们，阿替利珠单抗组没有增加不良反应事件。
CASPAIN的临床研究结果，再次验证了免疫联合化疗的理念在广泛期小细胞肺癌里的结果是可信的。它的研究设计与IMpower133研究不一样，它是随机开放标签的研究。这种情况下对于主要研究终点OS的判断并不影响。但对于一些其他的研究终点判断，比如AEs和客观缓解率的判断，可能会存在一些偏倚。
CASPAIN研究设计了三个队列。其中一个队列是双免疫联合化疗，即PD-L1加CTLA-4再加化疗。2020年ASCO会议公布了两个免疫药联合化疗的数据，结果并未优于英非凡联合化疗数据。这也告诉我们，尽管双免联合治疗在非小细胞肺癌里结果不错，但在小细胞肺癌的研究结果不尽人意。提醒我们，小细胞肺癌和非小细胞肺癌中双免获益的病人可能不太一样。
但是否意味未来双免治疗方案在小细胞肺癌里这条路就走进了死胡同？需要从研究中去细分人群，选择特殊的人群。现在仅公布了一个初步的总体数据，在未来会不会根据一些biomarker筛选双免治疗的获益人群？很期待这些能给我们结果。目前小细胞肺癌治疗领域，PD-L1抑制剂在国内获批的是阿替利珠单抗，国际上是阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗。PD-L1抑制剂联合化疗对小细胞肺癌的治疗来说，它的地位是巩固的，疗效也是确切的。
从IMpower133和CASPAIN两个临床研究的生存曲线看，后部分曲线分开并不能说明是后期免疫的效果，前部分曲线纠缠也不能说明前4个周期加免疫无效
IMpower133研究组中18个月的OS率为34%，说明患者在接受免疫治疗有效的情况下，生存的长期的获益是非常明显的。
IMpower133和CASPAIN临床研究的两条生存曲线可见，初始研究组（免疫加化疗）与对照组的曲线没有分开，而化疗停止后从第四五个月开始，曲线分开了。是否说明前面的免疫其实不用加？加免疫也没有效果？这种极端的理解是不对的。
Checkmate-451等研究结果证实，小细胞肺癌维持治疗的研究是失败的。其实也是跟免疫和化疗之间的协同作用，以及化疗药跟免疫药之间的作用机制不同有关。化疗药起效很快，杀的是生长很快的肿瘤细胞。免疫治疗作用于免疫细胞，它前期让免疫细胞达到活化，再让活化后的免疫细胞杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞被化疗药物消灭后，会释放更多的肿瘤特异性抗原，使免疫细胞的活化作用会进一步加强。如果早期没有使用免疫检查点抑制剂，免疫细胞处于未活化状态，即使被杀灭的肿瘤细胞释放再多的抗原，免疫细胞也无法活化。因此，我们需要早期使用免疫检查点抑制剂，活化免疫细胞，让释放的新抗原进一步增强T细胞的活性，从而使得免疫细胞有一段时间活化、成熟、分化，持久发挥作用。
为什么PD-1抑制剂在小细胞肺癌的研究是失败的？今年ASCO大会公布的KEYNOTE-604研究，设计与IMpower133相似，由于该研究统计学设计的原因，虽然PFS是阳性结果，而OS与统计学的对照擦肩而过，结果是阴性。现在还有一种观点，认为小细胞肺癌的生长速度太快，也可能因此导致其生物学行为与非小细胞肺癌不一样，从而导致PD-L1/PD-1抑制剂在疗效上的差异。
PD-1/PD-L1抑制剂从安全性数据上来看也有差异。PD-1抑制剂作用于淋巴细胞，毒性可能略高；PD-L1抑制剂作用于肿瘤细胞，使得T细胞能够维持免疫微环境的稳态，所以免疫相关的AEs发生率可能会略低。两者在安全性之间的差异或者博弈是否也对疗效产生影响。
KEYNOTE-604研究两组的人群略微有些不均衡，比如脑转移的病人比例，后续接受治疗的患者人群比例。可能是多个因素共同导致其临床研究结果阴性。从绝对数字上看，KEYNOTE-604的中位OS没超过一年。纳武利尤单抗今年仅报道小细胞肺癌二期临床研究的结果。因此，PD-1抑制剂在小细胞肺癌临床研究的证据级别以及数据的完整性，低于IMpower133临床研究。阿替利珠单抗联合EP是目前国内广泛期小细胞肺癌一线的标准方案。
免疫和化疗联合用药的疗效与肿瘤PD-L1的表达状态，TMB高低无相关性，不能单纯以研究数据选择免疫用药人群，但可通过相对或绝对禁忌症反向排除用药人群
在广泛期小细胞肺癌患者的临床治疗中，是否有存在免疫治疗的优选人群？IMpower133研究中有数据表明（该研究入组40%肝转移人群），对于60%非肝转移患者使用阿替利珠单抗+EC方案使OS可延长至16.8个月，较对照化疗组提高5.6月。是否仅凭此数据筛选优选人群？答案是还不能。需要我们在标准的一线化疗基础上更多应用免疫治疗，在做好安全性管理前提下，精细化的管理患者，多学科综合治疗相配合，从而给患者带来一个长生存机会。同时也在真实世界的应用中不断发现规律，积累宝贵经验。
基于IMpower133及CASPAIN研究，肿瘤细胞PD-L1表达的状态，以及TMB的高低，并不能够指导我们选择用药。免疫和化疗联合用药的疗效与肿瘤PD-L1的表达状态、TMB的高低没有相关性。因此，对于哪些患者可以用，哪些不可以用，哪些患者效果更好？等等这样的问题，实际上应该反向地去看待和选择。
广泛期小细胞肺癌患者都可以使用免疫加化疗方案，但要反向选择合适患者。目前使用免疫检查点抑制剂可能会有相对或者绝对禁忌症？比如存在免疫抑制状态的、器官移植的病人；有自身免疫系统疾病没得到控制的患者；存在乙肝病毒活动的、病毒滴度很高的患者，都是不能使用免疫检查点抑制剂。还有一些短期内的禁忌症，比如患者存在一些感染，因为前面讲了小细胞肺癌是以中央型为主，很多患者可能会合并阻塞性肺炎，阻塞性肺炎也是活动性感染，发热，黄痰，细菌是阳性的，这些情况下首先是控制感染。这时冒然使用免疫检查点抑制剂，可能会带来一些安全性事件增加的风险。因此有活动性感染没有控制住的，应当感染控制住以后，才可以用免疫检查点抑制剂。
未来我们会做一些探索性研究，对现有的已经有疗效的患者，从分子层面，免疫微环境的状态进行不同的分析，再把两者结合起来进行探索，知道哪些患者效果非常好，哪些患者是原发耐药的。这同样也是现在临床面临的较大的挑战，一切都是未知的状态，困难重重。
对免疫治疗不良反应的管理必须建立在对患者有整体治疗的策略制定，而这些都基于对患者有全面的诊断基础之上
由此，不得不谈及 小细胞肺癌免疫治疗的安全性，以及对 免疫治疗不良反应的管理。在IMpower-133研究中，研究组在维持阶段允许应用PCI治疗（有10%左右的患者接受PCI治疗，没有显著增加不良反应），CASPIAN研究组在维持治疗阶段并未应用PCI。因为维持治疗阶段和放疗往往是存在时间上的重叠, IMpower-133研究提供了一些联合放疗的供临床参考的安全性数据。
对免疫治疗不良反应的管理，必须基于对患者全面的诊断基础之上，制定一个整体治疗的策略。从患者的临床情况到病理、分子、各种biomarker等对肿瘤进行诊断；需要对患者全身的生理状态和功能做全面的评估，掌握肿瘤究竟造成了多大的影响，了解患者目前的基础状态，基础生理的功能，能不能够耐受多种治疗以及有没有机会接受后续治疗？
比如同样的小细胞肺癌，一位40岁的男性和一位80岁的男性，治疗选择会不一样。同样都是70岁的小细胞肺癌男性患者，一位有冠心病、高血压、糖尿病；另一位健步如飞，没有任何基础疾病，治疗也不一样。治疗取决于对患者全面的诊断，不仅要诊断肿瘤，还得诊断患者其他的合并症，重要脏器功能基本状态。取到基线数值，相当于有了参考值；未来患者在接受治疗时发生任何改变，可以有预判。而对于免疫治疗，不良事件可累及全身各个器官，因此对于筛查环节，从理念上较于过去就要有更新，需要筛得更全面，每一项都要收集留底，未来发生AEs时也可知道哪个环节出了问题。包括定期接受免疫治疗的患者，必须进行定期复查，有些患者可无症状，但他指标已经出现改变。这样的基线思维适合于所有癌症患者，不仅仅是小细胞肺癌患者。
前几天我们团队正治疗一位免疫相关性心肌炎病人。患者一点症状都没有，情况看起来很好，即将进行免疫维持治疗。好在既往我们定期对他进行常规相应检查，这次发现cTnT肌钙蛋白，心电图发生动态改变。我们开始警惕，进一步行其他相关检查，最终确诊为免疫相关心肌炎，经激素治疗后好转出院。分享这个病例想说明什么呢？
要进行重要脏器的定期检查。发生皮肤的改变还能看得见，但ICIs不良反应可累及重要脏器如心脏、肺脏、神经、垂体等，这些重要脏器的改变可在短期内出现快速进展，有时甚至来不及抢救。比如，免疫相关性心肌炎死亡率达50%以上。
预防为先，早防早治。要掌握哪些人可能会发生AEs高风险，治疗前就要全面检查，比如有间质性肺病的、COPD的患者，发生免疫相关性肺炎风险会略微增高。这些人群在治疗时需要密切监测，定期检查，及早发现问题。发现轻度AEs可及时停药，积极治疗，病情容易逆转、直至恢复。假如发展到3度或4度，不仅治疗难度大，对患者的生命威胁、死亡风险也会加大。因此，早发现、早诊断的基础，就是定期监测、及时监测、做好患教。
我想强调患教的重要性。患者必须清楚地告诉医生自己出现了什么症状，千万不能在家里硬扛、死扛。别等在家里连气都喘不上来了，再来就医，已经来不及了。医生也要定期随访，督促患者复查。早发现、早治疗、鉴别诊断，多学科协作。包括AEs的管理，也涉及多学科协作。免疫不良事件，涉及人体各个系统，几乎所有科室全有干系。要邀请相关专科医生定期参与会诊，这也是综合医院的优势。因此，建议患者到综合医院就诊。复旦大学附属中山医院不仅有肺癌MDT门诊，还有免疫不良反应这样的多学科专科门诊以及肺癌免疫治疗专病门诊等。
未来「联合治疗」是大思路、手段以及可遵循的原则，但更需动态评估以权衡诊断，及时更新治疗流程，建立全面的治疗方案
对小细胞肺癌免疫相关不良反应的安全性确实没有太多可参考的临床循证依据。是否可根据一些治疗的指南加以引导？大部分AEs发生的情况差不多。就发生率而言，小细胞肺癌里PD-L1的安全性比PD-1好一些，相对而言比较安全。但是未来，「联合治疗」只是大思路、手段以及可遵循的原则，更需动态评估以权衡诊断，及时更新治疗流程，建立全面的治疗方案。现在还出现了一些难治性小细胞肺癌，进展飞速，用任何药都无效，如何对这部分难治性小细胞肺癌患者用药？它的分子机制如何？都是未知数。小细胞肺癌未来治疗的方向或许还能发现更多，因为小细胞肺癌与其他肿瘤一样，也有异质性。从分子角度看，目前已知可以把小细胞肺癌按照分子分型来进行区分，不一样的分子分型对不一样的药物反应也不同。
因此，无论是小细胞肺癌的免疫治疗、免疫用药的安全性，还是PD-L1效果的循证依据等等，决不能将眼光只落于一个点，不可能靠一个药物「包打天下」，一定是「强强联合」。在整个治疗全程，不同的治疗阶段可能采用不同的联合治疗模式。综合治疗以及多学科的团队协作的理念，一定是始终贯穿于治疗全程。如何联合，取决于对患者小细胞肺癌疾病分子状态的全面把控，对肿瘤进行全面的多维度的了解，以及对患者个体病理生理状态的全面了解。
随着治疗时间的推移，肿瘤也会发生适应性的改变，这时就需要我们对患者进行动态的评估，来及时更新治疗方案。这些都需要在对患者初始治疗之前，对患者进行全面诊断，建立一个全面的治疗方案。好比打造一个大的战略思想，要想打赢整场战役，首先思想正确，其次是每场战斗的战术。不一样的阶段，也要采用不一样的、合适的、成功率最高的战术。最后，让每一场战斗的胜利能够叠加，最终转化为战略的胜利果实。对于患者而言，最终的胜利果实就是让他们的生活质量好一点，生命更长一点，让他们有更多的时间和机会，去完成他们没完成、想完成的事情。让他们尽可能地生活得有质量、有尊严。
基于此动力，促使我们不断地去开展临床研究。目前，对小细胞肺癌的治疗，总体建立于指南基础之上，再进行个体化的优化治疗方案的选择。我们希望有更多的中国学者能发起研究，根据临床所遇到的问题，群策群力，资源共享，尤其是涉及到免疫治疗。综合性医院的专病医生需要提升自己在肿瘤治疗方面的规范性和学术方面的进步，以及管理能力，加强多学科相互学习，相互合作。对肺癌的诊治，我认为呼吸医生有很大优势。呼吸科医生熟练掌握肺的基础生理病理知识，掌握肺的合并症，能抢救呼衰、重症患者，会做诊断，会治疗肺癌合并症。因此，应当呼吁呼吸科医生积极投入到肺癌的综合管理中，最大程度改善患者生存。
专家介绍
胡洁
复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任；上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任；美国胸科医师学院ACCP资深委员（FCCP）；中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会 委员；中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会 委员、秘书；中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委；上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会 常委；上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委；上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员；上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员；上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员；JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委；专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术。承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题。