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在纤维化间质性肺疾病（ILD）的范围内，有一部分患者尽管接受了治疗，但仍有不可避免的肺纤维化进展，这就是众所周知的进行性纤维化分型。虽然进行性纤维化ILD的概念已经在很大程度上应用于特发性肺纤维化（IPF）患者，但现在越来越多的人开始关注不可逆的进行性纤维化，而这些患者有一系列未明确的ILD诊断。已有证据表明在这些患者中进行抗纤维化治疗可能起到的作用。在这份意见书中，我们讨论了在多学科团队中保留诊断性检查的重要性，并提出了进行性纤维化的多领域定义。我们认为抗纤维化药物可在治疗进展性非IPF的 ILD的患者时作为二线药物应用。我们强调了可能使个体发生进行性纤维化的危险因素。最后，我们讨论了未来研究和临床实践的不确定性和方向。
要点
1、进行性纤维化间质性肺疾病，是一种尽管进行了常规治疗，患者仍在继续进展的疾病类型；进行性纤维化的定义应该综合肺功能下降、CT表现和患者症状这三个方面。
2、做出准确的诊断很重要，用以确保在确定进展性纤维化之前患者能得到最佳治疗。
3、多学科团队应该在建立基础诊断以及评估常规治疗下的疾病行为方面发挥核心作用。
4、非特发性肺纤维化间质性肺病的抗纤维化治疗可以考虑作为常规治疗后进行性纤维化的二线治疗。
5、考虑到许多患者和疾病因素，在缺乏临床试验数据的情况下，启动抗纤维化治疗和免疫抑制联合治疗的决定应该由一个多学科小组在个案的基础上做出。
6、我们将需要一系列方法，包括流行病学研究、随机对照试验和深度学习算法，以解决进行性纤维化表型鉴别和管理中的不确定性。
前言
纤维化间质性肺疾病（ILD）是一组具有不同的病因、治疗方法以及一系列的疾病表现的异质性疾病。特发性肺纤维化（IPF）是典型的进行性纤维化性ILD，几乎每个患者的肺功能都会持续下降。尽管其他纤维化间质性肺疾病，如慢性过敏性肺炎，那些与结缔组织疾病相关的疾病，包括系统性硬化相关ILD，肌炎相关ILD，以及类风湿性关节炎相关的ILD和特发性非特异性间质性肺炎（NSIP），在适当的治疗下，有改善和稳定病情的潜力。但部分患有这些疾病的患者尽管接受了免疫抑制治疗和致病刺激的消除，仍将继续出现进行性纤维化。
抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已被证明可将IPF患者的肺功能下降（用力肺活量[FVC]）的年速率降低约50%。在2019年的SENSCIS试验中，尼达尼布在减缓系统性硬化相关ILD的功能衰退速度方面是有效的。虽然直到2019年，抗纤维化治疗在治疗其他纤维化肺部疾病中的作用还只是假设的，但是已经有几项正在进行中的或已经完成的关于进行性纤维化ILD患者的潜在治疗的研究（表1）。发表于2019年的INBUILD研究提供证据表明，在一系列尚未明确的诊断中，除了维持治疗，尼达尼布对进行性纤维化性ILD患者是一种有效的治疗方法。一项重要的INBUILD研究的亚组分析表明，无论CT上未明确的纤维化类型为何，尼达尼布在减缓疾病进展方面的效果在不同的诊断中保持一致，其主要包括五个诊断：过敏性肺炎、自身免疫性ILD、特发性NSIP、无法分类的特发性间质性肺炎和其他ILD。此外，虽然由于家庭肺活量测定的不稳定性，吡非尼酮没有达到主要终点，但其也在未分类的ILD中显示出一定疗效。有学者在一系列进性的非IPF的ILD中的RELIEF研究，进行了吡非尼酮的研究，但由于招募人数太少而提前终止，但最终的发表结论则令人期待。
虽然已有关于进行性纤维化ILD的多篇综述和评论被发表，但大多数是早于这些关键的研究以及随后的亚分析发表的。虽然这些研究的数据强调了进行性纤维化性ILD分型的重要性，并且提供了抗纤维化治疗对这类患者有效的证据，但在定义、诊断和处理方面仍存在不确定性。为了就目前存在证据不足或缺乏的问题达成一致，在第三届国际间质性肺病峰会上成立了一个由ILD医生组成的工作组。在撰写本立场文件期间，专家们就与定义、诊断和管理进行性纤维化ILD相关的关键问题达成一致意见，并进行进一步讨论，其中包括对现有证据的审查。本文的目的是提供与这些中心问题相关的证据，为循证管理提供建议，并强调研究的重点。
建议的发展
2019年12月9日至12日，ILD医生专家组在意大利埃赖斯召开了第三届国际间质性肺病峰会。详细讨论了进行性纤维化性ILD的专题，目的是找出达成共识的领域，以及存在知识差距和证据不足的领域，以得出明确的结论。会议以利弊辩论开始，重点是在进行性纤维化性ILD的背景下是否还需要特定的诊断，这是在会议之前准备的，由PMG和UC提交，随后有一个问答环节。然后，在所有被点名的作者之间进行了一次更大范围的小组讨论，进一步讨论了进行性纤维化表型的各个方面，并仔细审查了已发表的数据。确定了讨论的优先领域，以期在会议上达成共识。这些包括进行性纤维化表型的定义，其流行病学，预后不良的危险因素，诊断难题，治疗选择，以及未来的研究重点。随着手稿的撰写和修改，会议上商定的观点以及文献的更新有了更进一步讨论。这份立场文件代表了Erice的 ILD工作组的观点的提炼。
进行性纤维化应该如何、何时定义
在INBUILD研究发表之前，对于进行性纤维化ILD的定义没有明确的共识。这项研究在定义临床和研究前景方面具有变革性，因此研究的细节需要进一步描述。INBUILD研究招募了除IPF外的任何进行性纤维化性ILD患者。在52周内，服用尼达尼布的患者的FVC平均下降了81ml，而安慰剂组的FVC下降了188ml。在所有患者中，无论纤维化分型如何，尼达尼布在降低肺功能减退率方面都是有效的。这项研究的目的是利用生理学、放射学和症候学三个不同领域的标准，最大限度地增加招募在过去24个月内有进展性纤维化证据的患者的机会。具体地说，要有资格参加这项研究，患者需要在接受标准治疗的情况下有进展，定义为FVC预计值相对下降至少10%；或FVC预计值相对下降5-10%，并伴有呼吸道症状加重或高分辨率CT（HRCT）扫描显示纤维化增加；或呼吸道症状加重，HRCT显示纤维化增加。按照这些标准，安慰剂组患者的FVC在52周内平均下降了188ml，这一事实表明，按照此标准，确实招募到了进行性纤维化ILD的患者。正如预期的那样，安慰剂组中，患有普通型间质性肺炎（UIP）的患者与其他纤维化类型相比， FVC年下降幅度更大 （211mL vs 154mL）。
这些入选标准对于确保在临床试验设计中选择合适的患者至关重要，但在实践中，临床医生使用其他特征来考虑进行性纤维化的诊断。在吡非尼酮的CAPACITY研究中，肺一氧化碳（DLCO）的扩散容量减少至少15%被认为是定义无进展生存期的终点的一个组成部分。DLCO的下降通常被认为是进展性ILD的指征，特别是当伴随着FVC的下降或HRCT上纤维化程度随着时间的推移而增加时。在肺血管病变的情况下，DLCO可能出现单独的持续性下降，而肺纤维化的程度没有任何改变，因此当单一的受其他疾病影响的指标下降时，应谨慎判断。此外，与FVC相比，DLCO更容易受到实验室间和实验室内测量变异性的影响，因此在这项多国临床试验的背景下没有使用DLCO。然而，在适合的临床条件下，有了定期内部校准的肺功能实验室，DLCO可以提供进展性纤维化的支持证据，特别是当伴随着FVC下降时。6分钟步行距离试验（6MWD）是一种方便和可重复的测试：6MWD的下降可以为进展性纤维化提供证据，并且有较多的测量方法在这方面有帮助。然而，应该注意的是，在与全身症状可能并存的进行性纤维化ILD患者中，6MWD的下降可能提示肌肉骨骼受累、贫血或左心室功能不良，因此运动时氧气需求量的增加是一个确凿的发现，此外，还应考虑继发性肺血管疾病的潜在作用。急性加重是IPF预后不良的并发症，其患者的疾病进展速度加快，死亡风险很高。虽然没有对其他ILD的急性加重的公认定义，但人们普遍认为，非IPF 的ILD的危及生命的急性加重事件也是具有类似临床表现的。由于急性加重后肺功能不可逆转地下降，这一事件可被认为是进行性纤维化的指标。随着IPF的进展，患者的生活质量下降，而这与临床相关终点关系密切，它包括肺功能、住院和死亡率的改变。虽然需要确证数据，但我们有理由认为，在非IPF 的ILD中，生活质量下降和进行性纤维化之间存在同样的联系。
进行性纤维化的定义是，尽管进行了最大限度的常规治疗，患者仍表现出疾病进展，这意味着根据定义，抗纤维化治疗是二线治疗（图）。从已发表的研究中发现，关于患者在登记前几个月接受的治疗是没有详细信息可用的。然而，重要的是要清楚地说明，只有当疾病在适当的治疗下继续恶化时，患者才能被贴上进行性纤维化的标签。此外，由于医学的本质，适当管理的概念是动态的，并将在新疗法出现之前不断演变。
最早可以确定进展的时间还需要进一步研究。在慢性过敏性肺炎和NSIP患者中，如果疾病在病程早期（6-12个月内）不能稳定下来，患者的肺功能就会持续下降并会增加死亡率。因此，建议一旦排除如呼吸道感染等的其他原因并且已经接受过治疗的，且符合panel 1提出的标准的患者可被认为是纤维化进展。
尽管接受了治疗，进展性纤维化的患病率是多少？
进展性纤维化的流行病学研究是具有挑战性的，目前只能通过回顾性分析来估计。例如，在35名NSIP患者的队列中，26名（74%）患有特发性疾病，5名（14%）患者有疾病进展，尽管进行了免疫抑制剂治疗。在另一项研究中，在112名接受治疗的纤维化过敏性肺炎患者中，有35名（31%）在6-12个月后FVC预计值下降了10%或更多。那些在治疗时肺功能下降的患者的中位生存期为53个月，明显少于那些在最初的6-12个月内病情稳定的患者的139个月。研究还显示，43名特发性NSIP患者中有26名（60%），26名未分化结缔组织病患者中有13名（50%），23名明确结缔组织病患者中有10名（43%），尽管接受了治疗，但在平均随访时间为4-6年（SD 3∙9）至5-6（3∙8）年之中发生了进展。在一项对162名系统性硬化性ILD患者的研究中，71名（44%）患者在12个月内用力肺活量下降超过10%，死亡率的预测为HR 1∙84。在一项国际的ILD调查中，估计有18-32%的被诊断为非IPF的ILD的患者发展为进行性纤维化表型，并且这些患者从症状出现到死亡的时间仅为61-80个月。
是否需要准确的ILD诊断？肺活检是否有作用？
尽管表现为UIP的纤维化分型与最坏的结局有关，但一些进展超过6-12个月的NSIP患者的肺功能下降率与UIP患者相似；然而，NSIP更有可能对免疫调节治疗产生反应，且具有稳定甚至逆转的潜力。在鉴别纤维性NSIP和UIP时，组织学评估可能受到抽样误差和观察者间变异性的限制。此外，UIP可能与NSIP共存，当单独考虑HRCT而不结合肺活检时，容易忽略这一现象，特别是对于不确定的病例。新的分子技术可能会提高诊断的准确性，因此肺活检（手术活检和经支气管冷冻活检）在未来仍具有贡献。INBUILD试验提供了基于HRCT结果的纤维化ILD的UIP样特征的数据，尽管免疫抑制或抗纤维化治疗对其有反应，但没有组织学数据来说明活检中是否存在UIP，以及这在多大程度上可以预测疾病的进展。
抗纤维化治疗充其量可以减缓肺功能下降的速度，但对于纤维化NSIP25或慢性过敏性肺炎患者，早期进行免疫调节治疗可以改善肺功能并获得良好的远期预后。在慢性过敏性肺炎的背景下，回避抗原在稳定疾病病情或减缓疾病进展和提高存活率方面起着至关重要的作用；对于结缔组织疾病相关的ILD，用霉酚酸酯、硫唑嘌呤或环磷酰胺进行免疫抑制可以稳定大多数患者的肺部和肌肉骨骼疾病。在进行免疫抑制治疗之前，必须确定进行性纤维化的表型来获得逆转ILD的机会，而对于慢性过敏性肺炎，则要在回避抗原的效果得到评估之前。
因此，在基线水平做出准确的ILD诊断仍然是至关重要的。在正确的临床环境下，肺活检有助于确定适当的初始疗程，特别是在临床和放射学不能确定的情况下。抗纤维化治疗被批准用于ILD不能脱离一个事实——即在许多非IPF的ILD病例中，不需要抗纤维化治疗——从而免除了患者所有随之而来的副作用，并减轻了卫生保健系统的额外资源负担。目前诊断ILD的指南仍然有效，多学科小组应该继续努力吸收所有可用的临床信息、血清学、HRCT表现和病理学（包括支气管肺泡灌洗，适当时，外科肺活检或经支气管肺冷冻活检），以达成一致的诊断。
哪些患者有发生进行性纤维化的风险？
有些高风险因素会使某些患者易成为进展性纤维化（Panel 2）。已有研究表明，不管具体的ILD诊断如何，UIP型肺纤维化患者下降的速度最快，存活率最差。例如，类风湿性关节炎相关ILD和UIP类型患者的存活率可能与IPF患者相似，此外，慢性过敏性肺炎患者在肺活检或HRCT显示广泛牵引性支气管扩张或蜂窝的存活率接近IPF患者。在慢性过敏性肺炎中，高龄是一个独立的预后因素，因为生存率随着年龄的增加而下降。胸膜肺弹力纤维增生症是一种罕见的ILD，特征是明显的胸膜和实质受累，以上叶为主，在18-30%的病例中可以是特发性的，也可以与纤维性肺部疾病如IPF、系统性硬化症或慢性过敏性肺炎共存。胸膜肺弹力纤维增生症与进行性肺功能下降和生存不良有关，因此患有这种疾病的患者可能被认为有更高的进行性纤维化风险。
患者肺部广泛的纤维化病变也是疾病进展的最大风险，这支持了纤维化导致纤维化的概念。在系统性硬化性ILD患者中，那些有广泛病变的人——在HRCT上定义的ILD范围超过20%，或者，如果HRCT上不确定，FVC低于预测值的70%——死亡风险比那些范围较小的增加三倍以上。在基于人群的系统性硬化症队列中，这一发现得到了验证，HRCT上纤维化程度超过10%与死亡率相关。同样的观念已经在类风湿性关节炎相关ILD患者中得到证实。系统性硬化症患者病情进展的风险最高的是那些确诊时年龄较大、病程较短的美国黑人。在ILD患者中，胃食管反流病（GORD）可能是通过反复微吸入而与进行性纤维化有关的。
这种联系的最有力证据是在系统性硬化症患者中，GORD被认为是肺纤维化的致病驱动因素，IPF患者中，裂孔疝的存在——GORD的已知危险因素——与肺功能的快速下降和死亡率增加相关。由于GORD和裂孔疝与至少两个不同原因的ILD的较差预后相关，他们可能在其他ILD中具有更高的发展为进行性纤维化表型的风险；然而，这种仍有争议的观点需要专门的前瞻性研究证实。
端粒功能障碍现在被认为是IPF和非IPF的 ILD患者（包括NSIP、慢性过敏性肺炎和结缔组织疾病相关的ILD）纤维化进展和存活率的关键病理决定因素。慢性过敏性肺炎和端粒功能障碍的患者在HRCT上更有可能出现更广泛的纤维化、蜂窝状和牵引性支气管扩张，无论病因、影像学表现和纤维病理亚型如何，生存率都较差。此外，端粒功能障碍的非IPF的ILD，包括结缔组织病、胸膜肺弹性纤维增生症、NSIP和无法分类的疾病，平均每年FVC下降约300mL，与IPF的中位生存期相似为3年。家族性肺纤维化患者可能出现在更年轻的年龄（这种现象被称为遗传早现），因此应该考虑对更年轻的进行性纤维化ILD患者进行基因检测。虽然外周血白细胞端粒长度和端粒酶基因突变检测尚未广泛用于临床常规用途，但我们支持提供资源，以促进这些检测的应用。端粒功能障碍的检测增加了更多的临床联系，如果出现进行性纤维化，应密切监测并及早考虑抗纤维化治疗。端粒功能障碍对肺移植后免疫抑制剂应用的影响在经过更广泛地检测后，进一步得到证实：与那些没有端粒缩短的患者相比，端粒缩短的患者在应用防止器官排斥的免疫抑制剂后，患骨髓抑制和严重副作用的风险更高。
与那些FVC下降更快、存活率更低的未被识别抗原的患者相比，有已识别的激发抗原的纤维性过敏性肺炎患者更有可能有更好的临床表现，而后者的FVC下降更快、生存率更差。因此，缺乏已识别的抗原是慢性超敏肺炎预后不良的风险因素，并具有更高的进行性纤维化风险，并且再次强调了在评估ILD患者纤维化时，确定具体病因和诊断的重要性。在NSIP、未分化结缔组织病、明确的结缔组织病和慢性过敏性肺炎的混合队列患者中，治疗无反应是预后不良的指标。因此，在3个月后重新评估患者对治疗的反应是合适的，因为在这个阶段肺功能未稳定的患者死亡风险增加。
进展性纤维化性ILD患者的最佳治疗方案是什么？
为确保进展性纤维化患者获得最佳结局，其关键是早期、准确的诊断，患者回避抗原、合适水平的免疫抑制治疗、早期临床随访3个月后进行肺功能测试。药物、给药途径、剂量的选择，以及是否使用单一或联合免疫抑制治疗，应以患者的意愿为决策过程的中心，逐一做出决定。如果在病程的这个阶段，或者实际上在任何一个阶段，都有进行性纤维化的证据，那么最好的治疗方法可能是抗纤维化和免疫抑制剂的联合治疗。霉酚酸酯与尼达尼布（在系统性硬化性ILD患者的SENSCIS试验中）或吡非尼酮（在无法分类的进行性ILD患者的UILD试验中）联合治疗是可耐受和安全的。然而，由于免疫抑制与IPF患者的伤害和死亡风险增加相关，多学科小组将需要考虑IPF进一步鉴别诊断，并在个案的基础上考虑联合治疗的风险和好处。
同样重要的是要认识到，在某些情况下，如果患者因口服免疫抑制而临床病情恶化，可能会有机会通过升级到静脉治疗来稳定疾病，例如使用甲基强的尼龙、环磷酰胺或利妥昔单抗。因此衡量这种方法的风险和益处必须在个人基础上考虑。对于进展性纤维化患者的最佳治疗方案是加强免疫抑制，引入二线治疗和抗纤维化治疗，还是将这两种方法结合起来，这一决定可能是具有挑战性的。多个多学科小组讨论提供了一个机会，根据初始诊断置信度和治疗的疾病行为重新考虑原始诊断，然后考虑经验性联合治疗与抗纤维化治疗，以及如果诊断仍然安全，则使用适当水平的免疫抑制剂。一个重要的问题是如何确定合适的免疫抑制水平，因为治疗小组必须要同时考虑几个变量。支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增多的存在增加了慢性过敏性肺的诊断可能性，并与特发性间质性纤维化肺炎的患者存活率的改善有关，虽然有观点认为支气管肺泡灌液中淋巴细胞增多的存在也决定了对免疫抑制的反应，但支持这一观点的数据还有待于研究。影像模式也将决定治疗策略；例如，CT上出现机化性肺炎可能与良好的预后相关，受影响的患者可能对免疫抑制的增加有反应。同时还需要考虑自身抗体谱；例如，系统性硬化症患者不应该使用大剂量皮质类固醇治疗，因为他们有发展成硬皮病肾危机的风险。在决定免疫抑制剂的强度时必须仔细斟酌，特别是在进行性纤维化的情况下。这些考虑因素包括年龄、患者意愿、合并症、病理结果（如果有）、感染易感性、治疗的副作用，以及外周血白细胞端粒长度的测量（如果有）。
在IPF患者中，有明确的证据表明，与安慰剂相比，免疫抑制治疗与较差的生存率有关，端粒功能障碍可能导致更糟糕的结果。在其他ILD中，目前没有证据表明短端粒综合征患者的预后较差是免疫抑制治疗的结果，但有人怀疑情况可能是这样，尤其是在那些具有UIP表型的患者中。这是一个迫切需要更多研究的领域。
未来的建议和方向
现在有令人信服的证据表明，抗纤维治疗对初始治疗无效的非IPF的进行性纤维化ILD患者有效，大大减缓了疾病的进展速度。还有证据表明，进行性纤维化表型在不同的诊断结果之间，无论HRCT成像如何都是一致的。虽然目前的抗纤维化治疗适用于一系列进行性纤维化性ILD，但不应假设未来的治疗也会如此，这些治疗应根据生物合理性来测试其个体价值。
为了使患者获得最好的结果，临床团队应该继续通过使用来自多个领域的数据来提供及时、准确的诊断，以便为治疗提供信息。在确定是否有疾病稳定性或进展性纤维化的证据，以及是否达到最大和适当的免疫抑制水平之前，需要对治疗反应进行审查；在这种情况下，免疫抑制和抗纤维化治疗的组合可能是最有效的，但还需要进一步的前瞻性研究。有几个因素将患者归入进行性纤维化的高危人群；这些人应该受到更密切的监测。未来，可能会出现风险预测算法的证据，即一部分患者在确诊时将接受免疫抑制和抗纤维化治疗的联合治疗，但目前，非IPF的ILD患者的抗纤维化治疗仍应被视为二线治疗。
为了解决表2中列出的不确定性，未来的研究应该从诊断的角度重点识别进展性纤维化的高风险个体。方法可能涉及HRCT深度学习算法和人工智能，以从基线扫描中识别进展性纤维化的预测因素。寻找生物标记物来预测进展性纤维化的风险将快速发展，临床实践中端粒长度和遗传学的整合也是如此。同样的道理也适用于预测个体患者对给定治疗的可能反应的生物标记物。在等待这些令人兴奋的进展的同时，多学科小组应该定期仔细和重新评估患者，使用现有的标准，以便尽早确定符合进行性纤维化表型定义的患者。通过这种方法，团队将能够调整受影响患者的疾病轨迹，并且改善长期结果。
Panel1：临床实践中进行性纤维化的建议定义
1、用力肺活量（FVC）在治疗后24个月内相对下降10%或更多。
2、治疗后用力肺活量（FVC）相对下降5%或更多，肺一氧化碳弥散能力下降15%或更多。
3、高分辨率CT（HRCT）上FVC相对下降5%或以上，高分辨率CT（HRCT）上纤维化增加（根据胸科放射科专家的评估）
4、在治疗后24个月内FVC相对下降5%或更多，症状进展超过24个月。
5、在治疗大于24个月后，HRCT上有进行性表现（根据胸科放射科专家的评估）。
Panel2：尽管接受了治疗，进展性纤维化的已确定的危险因素
一般风险因素
1、普通间质性肺炎（UIP）表现的肺纤维化。
2、高分辨率CT（HRCT）表现为广泛牵引性支气管扩张
3、疾病快速进展。
4、最初治疗无作用。
5、存在端粒短综合征。
6、年龄较大
特定条件下的风险因素
1、系统性硬化症：确诊时年龄较大，病程较短，美国黑人，胃食管反流。
2、类风湿性关节炎：吸烟状态。
3、类风湿性关节炎和系统性硬化症：HRCT表现为广泛性间质性肺疾病。
4、慢性过敏性肺炎：抗原不明，年龄增加。
图：进行性纤维化间质性肺病（特发性肺纤维化除外）的诊断和治疗探讨
表：建议的研究类型，以解决了解和处理进行性纤维性间质性肺病的不确定性
译者介绍
代华平
主任医师，教授，博士生导师；中日医院呼吸与危重症医学科三部主任；中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组组长， 中国医师协会呼吸医师分会秘书长。
胡怡楠
毕业于华中科技大学同济医学院 获得医学博士学位，目前就职于中日友好医院呼吸及危重症学科。主要研究方法为间质性肺疾病的基础与临床研究，在国外刊物发表多篇SCI论文。