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Quantitative analysis of airway obstruction in lymphangioleiomyomatosis
介绍
淋巴管肌瘤病（LAM）是一种主要累及肺部的罕见疾病，主要表现为肺部弥漫性囊肿，由于囊肿的缓慢破坏，患者最终出现呼吸衰竭。LAM细胞是淋巴管肌瘤病的罪魁祸首，淋巴管内异常增殖的LAM细胞，导致淋巴管生成紊乱，LAM细胞浸入肺内，刺激基质衰退及正常细胞死亡，最终导致囊肿形成。另外，气道周围的LAM细胞导致气道狭窄，空气潴留，也是肺部囊肿形成的重要原因。
LAM患者的肺功能多表现为混合性通气功能障碍。早年研究发现气道周围的囊肿导致气道支撑结构破坏，进而出现气道狭窄及闭塞，气道内并无LAM细胞增殖。但是最近研究表明LAM细胞可以累及支气管，同时支气管内存在慢性炎症，导致气道壁增厚，气道狭窄。
虽然很多证据表明LAM患者存在气道阻塞，但是没有研究对气道阻塞程度进行定量分析。本文通过体外肺部CT对LAM患者气道阻塞程度进行定量分析。
研究方法
使用离体CT，microCT和组织学相结合的方法，将LAM患者移植切除的肺与匹配的对照肺（n=5）进行比较。比较两组的气管总数，每一级气管数，终末细支气管数和表面密度。
研究结果
【图1】 a）LAM肺大体标本；b）LAM肺体外CT影像；c) LAM肺microCT影像；d）对照肺大体标本；e）对照肺体外CT影像；f）对照肺microCT影像
【图2】 基于体外CT的气道测量。a）从第7级到第10级气管，LAM的每级气管数量均低于对照组；b）与对照相比，LAM的终末细支气管（TB）数量减少；c）与对照相比，LAM的表面密度更低；d）与对照相比，LAM肺组织百分比降低；e）与对照相比，LAM的终末细支气管的管壁厚度增加。
【图3】 基于microCT的气道测量，LAM的气道可视性地减少。a）对照组右肺气道（2074个气道）；b）LAM患者右肺气道（695个气道）；c）与对照相比，LAM的每级气道数量减少，且自7级气道后更明显；d）将气道按其直径分层，可见小气道的数目减少更明显；e）但是在某一特定直径气道中，气道的占全部气道数量的比例与对照组相比并无明显变化。
【图4】 连续小样本的microCT图像，显示了一根支气管随后分支为两根支气管的过程。囊性结构上的气道塌陷。a）主干；b）分叉；c）两条独立的气道；d）一条气道（黄色）管腔狭窄，另一条气道（白色）管腔完整；e）黄色的气道管腔逐渐丢失；f）管腔完全闭塞，但相邻的气道管腔通畅；g）microCT图像（3D），可见黄色气道的截断现象。
【图5】连续microCT（a–d）与相对应的组织病理切片染色的比较。H＆E(e-h)；EvG (Elastica van Gieson) (i-l)，及HMB-45(m-t)。
microCT成像最初显示一个开放的支气管（a），其中支气管被压缩（b），另外的连续层面显示管腔被进一步压缩（c-d）。
相应的H＆E和EvG染色证实囊的形成（f和h中的箭头）导致支气管管腔逐渐被完全压扁，囊之间保留的支气管上皮证明了这点。
相应的HMB-45图像显示，在保留的支气管（m和q）管壁上HMB-45+，在完全压缩的气道（r–t）壁中也有大量HMB45+的LAM细胞（洋红色染色的细胞）浸润，LAM细胞浸润气道也导致气道闭塞。Scale bars: (a–d) 500 μm; (q–t) 100 μm。
【图6】 连续 microCT图像显示纤维化可导致气道丢失。 a）主干； b）支气管周围纤维化的气道； c）管腔变窄； d）纤维化区域的管腔丧失； e）气道阻塞的3D重建； f）microCT图像显示开放及阻塞的细支气管（矩形）； g）H＆E图像显示呼吸道充满渗出液（包括水肿液，纤维蛋白和血液）； h）高倍放大图像显示气道充满渗出液； i）在气道周围有含铁血黄素细胞（提示慢性的反复出血）。 Scale bars: (g) 800 μm;(h) 100 μm; (i) 50 μm.
【图7】 LAM的结构形态和血管。 （a）与正常肺扫描电镜相比（a），LAM的扫描电镜照片显示大的囊性蜂窝影（b）。 囊壁交织在一起，可见梭形细胞增殖（蓝色箭头），而囊壁内可见大量肺泡II型细胞（红色箭头）（c，d）。 e）微血管侵蚀投射显像描绘了健康对照肺组织的薄壁肺泡丛f）LAM的微血管结构显示明显的血管异常，有血窦样血管和血管层级结构消失。 Scale bars: (a and b) 100 µm; (c–f) 20 µm。
结论
从第7级支气管开始，LAM肺内气道数量减少了3-4倍。由于囊肿所致的气道塌陷和气道阻塞，导致各种大小的气道均会丢失。肺实质受损程度与气道数量密切相关。本文是对LAM气道阻塞程度的首次定量分析，从而解释了为何LAM的肺功能会持续下降。我们迫切需要抑制气道丢失的药物，从而改善LAM的预后。
译者介绍
徐文帅
北京协和医院呼吸与危重症医学科2018级博士研究生，师从徐凯峰教授，主要从事呼吸罕见病的临床研究，已在国内外期刊发表论文数篇。
文献来源：Eur Respir J. 2020 Jul 2；翻译：北京协和医院2018级博士，徐文帅。审核：田欣伦
本文转载自订阅号「帅府园论坛」（ID：微信号: shuaifuyuanluntan）
原链接戳：文献导读：淋巴管肌瘤病（LAM）气道阻塞程度定量分析