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呼出气的一氧化氮（eNO）在呼出气体中的存在最早在1993年被发现，后来发现哮喘患儿中的eNO浓度高于一般患儿，在发作期间同样升高，而在ICS治疗后迅速降低。不同的检测方法所测得的eNO数值有显著差别，所代表的意义也不同。目前临床最常使用的呼出气流速为50ml/s时检测到的数值，是目前最常用的检测方法，习惯上称作FeNO。随着FeNO的检测方法的进步，可反映不同部位气道来源的NO浓度技术逐步用于临床，可分别检查小气道eNO（CaNO）、上气道eNO（FnNO）、呼出气流速为200ml/s的eNO（FeNO200）。其正常值范围和临床意义有别与常规的FeNO。为避免混淆，近期有把传统的FeNO（以呼出气流速为50ml/s检测）用FeNO50表示。目前，FeNO主要用于监测气道2型炎症和评估ICS治疗应答[1]。
呼出气一氧化氮检测指标及含义[1]
基于证据数量和临床实践，FeNO是目前临床最为广泛应用的eNO指标。
1、FeNO的来源和调控因素
气道中的NO主要由气道上皮细胞中的一氧化氮合酶（NO）催化L-精氨酸产生。人体内的NOS分为３类：诱导型NOS（iNOS）、内皮型NOS（eNOS）及神经细胞型NOS（nNOS）。其中iNOS在一定条件诱导下才会产生。2型炎症是指由辅助性Ｔ淋巴细胞2型（Th2）细胞因子介导的炎症。当气道受外界刺激诱时，各类致病因子刺激Th2细胞分泌产生白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，这些细胞因子上调iNOS，从而催化L-精氨酸产生大量NO，使FeNO浓度升高[2-4]。
2型炎症刺激FeNO水平上升示意图
FeNO有在线、离线两种测试方式。在线法与离线法两种测试方式对压力和流速的要求相同，均要求呼气压力达到5cmH2 O（1cmH2 O=0.098kPa）从而关闭软腭，避免上气道影响。 呼气流速为50mL/s，保持在±10%的流速范围内。 在线法要求一口气呼气完成，时间至少6s（＞12岁，成人模式）或至少4s（≤12岁，儿童模式）。 离线法为多口气测定，对呼气时间不作要求，可多次呼气直至采样完成。 ３岁及以上儿童如不能配合在线法测定FeNO，可采用离线法 [1] 。
2、FeNO在慢性气道疾中的应用
国内外多部肺部疾病的指南中被提出FeNO可用于慢性气道疾病监测[1,5-7]，其中2011年ATS制定了FeNO临床应用的相关指南，明确了12岁以上及12岁以下不同判断折点和对临床应用的指导意义[7]，具有辅助诊断疾病，以及监测已确诊为哮喘患者病情的作用。
FeNO在临床中的一般用法，其中症状指的是咳嗽/喘息或胸闷
注：FeNO以ppb（每十万亿）为计量单位。
ICS：吸入糖皮质激素
在FeNO所提示的诸多疾病中，其在哮喘中所发挥的作用是最为确切和显著的。与我国的指南和共识一致，GINA不推荐单独采用FeNO作为诊断或排除哮喘的指标，建议结合治疗反应等进行综合评估的联检模式[5]。此外，FeNO还可以作为评估是否启动ICS治疗的指标。在未行激素治疗、有非特异性呼吸道症状的哮喘患者中(主要为非吸烟者)，FeNO>50 ppb 提示ICS短期疗效佳，同时对于确诊或疑诊哮喘，FeNO高水平患者尽早启动含ICS的治疗方案，可降低严重急性加重的风险；但对于初始低FeNO水平的患者，目前尚无研究证实停用ICS治疗的安全性，仍需进一步探索[5]。
关于FeNO在儿童哮喘的预测中，Cochrane分析指出，学龄前儿童高FeNO水平可以作为学龄期喘息发作、诊断哮喘及需要使用ICS的预测指标[8] ，针对反复咳喘的学龄前儿童，若超过4周测得的FeNO均高于正常参考值，即可预测学龄期哮喘的诊断。在中国的指南中指出，对于儿童哮喘，依据指南建议的管理与FeNO检测的联合管理策略，较单纯指南管理组的哮喘急性发作次数明显减少[9] 。GINA指南以A类证据支持推荐儿童哮喘管理中使用联合FeNO评估的联合管理策略。
在重度哮喘中，FeNO水平和血嗜酸性粒细胞计数可联合监测，这两者都是可靠的2型炎症的指标，两者联合的检测结果与哮喘控制不佳、中重度支气管高反应相关，同时也与频繁的严重发作有关。此外，FeNO水平升高也是哮喘发作的预测因子之一，FeNO水平升高与发作次数增加有关；基于FeNO水平对哮喘治疗方案进行调整可显著减少未来的发作[10] 。
在慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）中，FeNO的研究远不如哮喘。慢阻肺患者中FeNO的增加幅度和比例明显低于哮喘患者。慢阻肺的气道炎症表型存在异质性，2型炎症的比例低于1型炎症的比例。此外，吸烟可以明显掩盖2型炎症所导致的FeNO水平升高的趋势。尽管如此，仍有数项研究结果显示，慢阻肺患者中FeNO水平上升也可能是对ICS治疗应答的相关指标。此外，与稳定期慢阻肺患者相比，部分慢阻肺急性加重期的FeNO水平升高。近期有研究报道提示，FeNO增高是慢阻肺急性加重患者嗜酸性粒细胞炎症的良好生物标志物[11] 。
COPD患者中FeNO水平变化所提示的疾病[11]
↑：>20ppb；=：10-20ppb；↓：<10ppb
AAT：α抗胰蛋白酶
慢性咳嗽作为临床最常见的呼吸道症状和就诊原因之一，FeNO检测在病因判断和治疗方案选择方面的作用备受关注。在咳嗽患者中，FeNO与血嗜酸性粒细胞和痰嗜酸性粒细胞之间有较好的相关性，且FeNO水平与咳嗽次数呈显著正相关[12]。关于FeNO指导慢性咳嗽患者的用药方面，近期一项研究显示，FeNO水平高的慢性咳嗽患者对于ICS的应答高于FeNO水平一般的患者[13]。
FeNO作为呼出气中标志物的检测，临床使用具有快速、无创、安全等优势。《2017年肺部疾病呼出气标志物欧洲呼吸协会技术标准》等新的共识在近数年陆续刊出，推荐FeNO用于上、下气道（联合FnNO）和大、小气道（联合CaNO）多部位eNO检测，以提高FeNO用于哮喘辅助诊断或慢性咳嗽的病因诊断的精确性[14] 。我国的专家共识同样认为，FeNO可帮助判断哮喘的气道炎症类型，也可作为哮喘用药选择和调整的参考指标。而且，有研究报道显示，在指南建议的常规管理措施的基础上，结合FeNO监测，可以提高哮喘控制的水平。在咳嗽方面，FeNO可有助于判断咳嗽的类型（激素敏感性或激素非敏感性）。
综上所述，FeNO可反映气道2型炎症的严重性、有助于指导临床用药。FeNO在哮喘中的应用最为广泛和确切，而在其他慢性气道疾病，如慢阻肺、慢性咳嗽等，FeNO可在一定程度上帮助判断炎症类型和指导治疗方案的选择。
参考文献
[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组. 儿童呼出气一氧化氮检测及临床应用专家共识(2021版) [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(6) : 417-423.
[2] Nathan C, Xie QW. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell. 1994 Sep 23;78(6):915-918.
[3] Wan XC, PG Woodruff. Biomarkers in Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2016 Aug; 36(3): 547–557.
[4] Lipworth B, Kuo C, Chan R. 2020 Updated Asthma Guidelines: Clinical utility of fractional exhaled nitric oxide (FENO) in asthma management. J Allergy Clin Immunol 2020;146:1281-2.
[5] GINA Executive and Science Committee. Global Strategy for asthma management and prevention 2021. Available from: www.ginasthma.org
[6] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（2020年版） [J].中华结核和呼吸杂志，2020，43（12）：1023-1048.
[7] Dewik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Sep 1; 184(5): 602–615.
[8] Petsky HL, Kew KM, Turner C, et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 1;9(9):CD011440.
[9] 中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组, 《中华实用儿科临床杂志》编辑委员会. 儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南(七)：呼出气体一氧化氮监测 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2017,32 (21): 1622-1627.
[10] Menzies-Gow A, Mansur AH, Brightling CE, et al. Clinical utility of fractional exhaled nitric oxide in severe asthma management. Eur Respir J. 2020; 55(3): 1901633;
[11] Malerba M, Radaeli A, Olivini A, et al. Exhaled Nitric Oxide as a Biomarker in COPD and Related Comorbidities. BioMed Res Int. 2014;2014:271918.
[12] Sadeghi MH, Wright CE, Hart S, et al. Does FeNO Predict Clinical Characteristics in Chronic Cough? Lung. 2018; 196(1): 59–64.
[13] Lamon T, Didier A, Brouquières D, et al. Exhaled nitric oxide in chronic cough: A good tool in a multi-step Approach. Respir Med and Res. 2019; 76: 4–9
[14] Horváth I, Barnes PJ, Loukides S, et al. A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017; 49: 1600965
专家介绍
陈荣昌
教授，主任医师、二级教授、博士生导师；国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献青中年专家；深圳市呼吸疾病研究所 所长；广州呼吸健康研究院 前任院长；中华医学会呼吸病学分会 前任主委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组 组长/慢阻肺联盟 主席；中国医师协会 理事；中国医学装备协会呼吸病学装备委员会 主任委员；广东省医学会呼吸病学分会第七届主委（2011-2015）；国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任；慢阻肺全球防治倡议（GOLD）理事会理事；主要从事呼吸力学与机械通气、呼吸与危重症医学、慢性阻塞性肺疾病等领域的工作。近5年以第一或通讯作者共发表SCI论文100余篇，共计影响因子超过200分，先后获得国家科技进步二等奖和三等奖、教育部自然科学奖一等奖等奖项，获得2018年第十一届中国医师奖、2017年全国卫生计生系统先进工作者、2016年第五届广州医师奖、2015年全国医德标兵、2014年度全国优秀科技工作者等荣誉称号。