摘要

药物性肝损伤是患者抗结核治疗过程中最常见的药物不良反应之一，为提高临床医师及结核病防控工作者对抗结核药所致药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）的正确诊断和处理能力，中华医学会结核病学分会于2013年组织相关专家制定了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》，2019年对该建议进行了更新，形成了《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》，上述建议和指南的出台对规范我国ATB-DILI的诊治以及提升临床处理能力起到了重要的指导作用。根据全球近年来的相关领域研究进展，更新现有的文献证据，中华医学会结核病学分会对指南进行修订和更新，形成了《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）》。本次指南更新内容主要包括以下几个方面：（1）流行病学：ATB-DILI发生率全球呈现明显的上升趋势，我国为9.5%~14.1%。（2）危险因素：强调减少或避免其他损害肝脏药物的合并应用，中药的合并应用需评估获益与风险。（3）发生机制：可分为固有型、特异质型和间接型。ATB-DILI的发生与多种机制相关。（4）ATB-DILI的诊断：提出肝脏生化诊断阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的诊断。伴基础肝病患者，当转氨酶较基线水平升高1倍或肝脏生化指标显著恶化无法用基础肝病解释时，应怀疑DILI的可能性。在RUCAM量表的应用基础上，建议结合专家意见进行因果关系评估，避免误诊及漏诊。（5）ATB-DILI的严重程度分级：调整为4级。（6）保肝药物：推荐根据ATB-DILI的肝损伤类型应用保肝药物。（7）抗结核药物：环丝氨酸和利奈唑胺可在不能组成有效抗结核治疗方案时应用；对于合并基础肝病或其他疾病的患者，可进行多学科会诊，在专业药师的参与下制定个体化方案。本指南共形成23条推荐意见，为ATB-DILI的规范诊治提供了临床证据和决策依据。

在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）最为多见，危害性极大，也是我国药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的常见原因之一。ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于抗结核药物或其代谢产物乃至辅料、杂质等引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对其变态反应所致的病理过程。可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎  ^［ 
1 ］ 
。ATB-DILI轻者表现为一过性血清转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响整体结核病的治疗效果。为提高广大临床医生对ATB-DILI的认识及其处理水平，中华医学会结核病学分会于2013年制定了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》，2019年制定了《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南》。上述建议和指南的出台对规范我国ATB-DILI的诊治以及提升临床处理能力起到了重要的指导作用。近年来，国内外有关药物性肝损伤领域的研究取得了较大进展，提出了一些新观点和新证据。抗结核药物作为亚洲最常见的导致药物性肝损伤的原因，近年来也累积了不少临床经验和证据。在过去的5年中，欧洲、美国、亚太肝病学会、国际医学科学组织理事会等国际组织纷纷发布或更新DILI诊疗指南，中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会也在2023年更新了《中国药物性肝损伤诊治指南》。因此，极有必要对抗结核药物引起的药物性肝损伤诊治指南进行修订与完善。鉴于此，中华医学会结核病学分会组织国内结核病学、肝病学、感染病学、病理学、药物学、流行病学、循证医学等多学科专家在原稿基础上，结合近年的国内外ATB-DILI的相关进展，经过反复讨论与修改，制定了“抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）”。本指南的推荐意见汇总见 表1
 ，指南的主要更新要点见 表2
 。

本指南的制定遵循国内外权威学术组织制定指南的基本流程和程序，采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（2011版）进行证据评估（ 表3 ， 4 ）。在国际实践指南注册与透明化平台（ http：//www.guidelines-registry.cn）的指南注册号为：PREPARE-2023CN502。指南工作组由结核病学、肝病学、感染病学、病理学、药物学、流行病学、循证医学等多学科专家组成，首先召开第一次专家讨论会确定指南范围及优先的临床问题；进行文献检索和证据评价；由结核病和感染病学相关专家初拟要点和推荐意见，撰写初稿。起草拟定初稿后，先后召开三次专家讨论会对要点和推荐意见进行审核修改并达成共识。

本指南采用“结核、药物性肝损伤、肝炎”等检索词系统检索Medline、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入ATB-DILI相关的系统评价、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和观察性研究等。应用系统评价偏倚风险评价工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）量表对纳入的系统评价、荟萃分析和网状荟萃分析进行偏倚风险评价；应用Cochrane偏倚风险评价工具（risk of bias，ROB）、针对RCT诊断准确性研究的质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价。

本指南旨在帮助临床医师在ATB-DILI的预防、诊断和治疗实践中做出合理决策，并不能解决ATB-DILI诊治过程中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应在充分了解相关临床研究证据、仔细考量患者病情及其意愿的基础上，根据专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。本指南同样适用于制药企业和药品监管部门从事新药研发、药品评价、药物警戒等专业的从业人员。

一、ATB-DILI的流行病学

世界各国ATB-DILI的发生率不同，据文献报道，ATB-DILI发生率为1.13%~35.07%，以非洲和亚洲国家较高，乌干达为35.07%，格鲁吉亚为19% ^{［ 2 , 3 ］} ，我国为9.5%~14.1% ^{［ 4 , 5 ］} ，印度为3.8%~10% ^［ 6 ］ ；欧洲和北美洲国家较低，意大利为1.13%，英国为4%，土耳其为3.2% ^［ 7 ］ 。这种差别具体取决于人群特征、涉及的药物治疗方案、ATB-DILI定义的阈值、监测和报告实践等因素。根据一项全球研究来源的荟萃分析，应用随机效应模型分析显示，1990—2022年全球ATB-DILI的发病率为11.50%，其诊断阈值范围为ALT>1~5×正常值上限（ULN）不等。若将诊断阈值范围由ALT>5×ULN降至ALT>2×ULN，其相应的发生率也从9.81%上升至15.00%。总体而言，ATB-DILI的发病率曲线在全球范围内显示出明显的上升趋势，由1999年的5.07%升至2020年的29.40% ^［ 8 ］ 。

住院患者中的ATB-DILI发生率显著高于门诊患者。近年来在西方国家部分地区及医院的非大样本研究中，ATB-DILI发生率的报道可达6% ^［ 9 ］ ，我国部分研究结果提示，住院患者中的ATB-DILI发生率为8.1%~40.7%，具有肝脏的基础病变的患者更易发生严重的ATB-DILI，包括合并HBV感染、非酒精性单纯性脂肪肝等 ^{［ 10 , 11 ］} 。

二、ATB-DILI的危险因素

【推荐意见1】明确危险因素可以预防和早期发现ATB-DILI。NAT2慢乙酰化基因型和GSTM1基因变异、高龄、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、HIV感染、营养不良和酒精（乙醇）摄入是ATB-DILI的危险因素（2，B）。

明确危险因素可以预防和早期发现ATB-DILI。世界不同地区ATB-DILI的危险因素不同，但是高龄、酒精（乙醇）摄入、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等是其共同的危险因素 ^{［ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ］} 。老年人胆汁淤积型DILI患病率较高；女性和年轻DILI患者更易进展为急性肝衰竭 ^{［ 17 , 18 ］} 。ATB-DILI的危险因素可分为宿主因素、药物因素。

（一）宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素

1. 遗传学因素 ^{［ 19-35 ］} ：药物代谢酶、药物转运体、抗氧化和免疫反应在DILI发生发展过程中均起着重要作用，体内炎症-抗炎反应的失衡方向，决定肝细胞是发生损伤反应还是修复反应，参与这些代谢过程的相关基因多态性与DILI易感性密切相关。许多抗结核药物代谢酶基因多态性与DILI相关，包括：N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase，NAT2）、细胞色素P4502E1、谷胱甘肽S-转移酶、超氧化物歧化酶、醌氧化还原酶、羧酸酯酶基因1、尿苷葡萄糖醛酸转移酶、诱导型NOS合酶、信号转导和转录激活子、人类白细胞抗原、微小RNA、白细胞端粒长度、白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-10等。但由于地区、人种、抗结核治疗方案、试验设计、基因多态性分析方法等因素的不同，难以获得一致的结论。在汉族人中，ATB-DILI与NAT2、GSTM1基因变异具有较高的相关性，NAT2慢乙酰化基因型和GSTM1基因变异者发生DILI的风险增高 ^{［ 36 , 37 ］} 。

2. 非遗传性因素：（1）高龄：普遍认为，高龄是ATB-DILI的重要危险因素之一，可增加异烟肼导致肝损伤的风险 ^［ 38 ］ ；大于60岁的患者ATB-DILI的发生率为其他人群的2倍 ^［ 18 ］ 。（2）肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病：乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群；在抗结核治疗过程中，病毒性肝炎患者发生DILI的危险性是非病毒性肝炎患者的3~5倍。结核病合并或不合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，两组患者DILI的发生模式相似，但抗结核治疗前未给予抗病毒治疗的乙型病毒性肝炎患者更容易发生严重的DILI、肝衰竭甚至死亡 ^［ 39 ］ ；亦有研究表明，HBV感染仅与短暂的肝功能损害相关，而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）才是ATB-DILI的真正独立危险因素 ^［ 40 ］ 。因此，患者抗结核治疗前需进行病毒性肝炎的筛查并及时给予必要的抗病毒治疗 ^{［ 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ］} 。当患者合并酒精性肝病或脂肪肝等基础肝病时，ATB-DILI的风险也相应增高 ^{［ 10 ， 49 ］} 。（3）HIV感染：结核病是HIV感染者最常见的机会感染之一，HIV感染患者抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%，黄疸发生率为0~7%；抗逆转录病毒治疗药物本身造成的肝损伤是影响患者发病和死亡的重要因素 ^{［ 50 , 51 ］} 。HIV感染后体质下降和免疫异常也可能是导致DILI发生率高的重要原因 ^{［ 2 ， 52 ］} 。（4）营养不良：营养不良或低蛋白血症是ATB-DILI的独立危险因素 ^{［ 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ］} 。（5）酒精（乙醇）摄入：过量饮酒可能增加ATB-DILI的风险，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2~4倍 ^［ 58 ］ ，并可增加异烟肼的DILI风险 ^［ 59 ］ 。（6）女性、抗结核药物联合治疗、复治是影响抗结核药物DILI严重程度的危险因素 ^{［ 18 ， 60 ］} 。

（二）药物因素：在抗结核药物中，异烟肼、利福霉素类、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等发生DILI的频率较高，氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、亚胺培南-西司他丁、美罗培南等发生DILI的频率较低，氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道 ^{［ 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 ］} 。

药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素。据报道，可导致肝损伤的药物有1 000余种，我国引起肝损伤的最常见药物为：草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物、免疫调节剂等 ^{［ 12 ， 68 , 69 , 70 ］} 。亚太地区有应用草药和膳食补充剂的传统，包括：天然草本植物类补充剂及其制剂（我国中草药属此类）、维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂、含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂等。草药和膳食补充剂的固有成分及其代谢产物均可诱导DILI的发生，因此抗结核治疗时应避免盲目应用 ^{［ 12 ， 71 , 72 ］} 。抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加 ^{［ 66 , 67 ］} 。

另外，抗结核药物与其他对肝脏有损伤的药物合并使用时，DILI的发生率也增加。美国LiverTox（ https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/）和我国Hepatox（ http：//www.hepatox.org）网站有具体信息可供查阅，LiverTox自2012年建立以来持续更新中，信息更为详细，包括药物结构化概述、引起肝损伤的诊断、原因、频率、模式及病例报道和参考文献等 ^［ 67 ］ 。

三、ATB-DILI的发生机制

ATB-DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别，主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素有关。根据发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型 ^{［ 12 ， 16 ， 72 ］} 。多数抗结核药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但DILI的最终发生与多种机制相关；同一抗结核药物在不同用药环境和个体上导致DILI的机制亦不尽相同。

固有型DILI：由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成，呈剂量依赖性，达到一定剂量阈值或暴露水平的个体可发生肝损伤，具有可预测的特点，潜伏期较短（数日）。此类机制常见的药物为：对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。

特异质型DILI：仅在接触该药物的少数人群发生，常呈非剂量依赖性，具有不可预测性，是DILI发生的主要机制，其发生主要与独特的宿主特征相关，包括免疫特异质和代谢特异质，潜伏期不等（数日至数年）。特异质型传统上被认为与剂量无关，但亦有研究认为，特异质型DILI的发生可能需达到一定的剂量阈值 ^［ 70 ］ 。此类机制常见的药物为：氟喹诺酮类、碳青霉烯类等 ^［ 67 ］ 。

间接型DILI：常呈非剂量依赖性，药物通过改变或加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，潜伏期常延迟（数周至数月）。此类机制常见的药物为：糖皮质激素、免疫检查点抑制剂、抗肿瘤药、单克隆抗体、蛋白酶抑制剂等。大剂量激素或某些单克隆抗体可导致病毒性肝炎再激活、激发免疫介导的肝损伤；免疫检查点抑制剂可导致肝损伤；药物可诱导自身免疫性肝炎等 ^［ 69 ］ 。

异烟肼导致肝损伤的主要机制为异烟肼及其毒性代谢物质的累积。其代谢的主要途径是NAT2参与的乙酰化反应，N-乙酰化基因或CYP 2E1（异烟肼第二代谢通道）变异后，乙酰化状态较慢的患者出现DILI的概率更高。异烟肼代谢中通过直接和间接途径产生肼，肼在动物模型中是被公认的肝毒性物质，可以直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝毒性。目前认为异烟肼可能有两种肝毒性机制，多数学者接受异烟肼及其代谢产物的直接肝毒性与肝损伤明显相关的观点，即固有型DILI，也有学者认为尽管缺乏超敏反应的显著特征，但再次给药后损伤可能会迅速复发，这表明损伤至少部分是由免疫介导的，呈特异质型，但目前尚缺乏直接的证据 ^{［ 73 , 74 ］} 。

利福平导致肝损伤的发生机制还不明确，其主要代谢途径为去乙酰化反应。利福平有导致过敏反应的可能性，但只占全部病例的1%~3%。利福平为细胞色素P450的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢，当利福平结合异烟肼（特别是慢乙酰化者）时，可诱导异烟肼水解酶增加肼产物；利福平可以诱导微粒体中酶的产生，理论上可以增加毒性代谢产物的生成 ^［ 75 ］ 。尽管如此，异烟肼和利福平合用导致的肝毒性是叠加作用还是协同作用目前仍不确定 ^{［ 74 , 75 ］} 。

吡嗪酰胺单药治疗导致肝毒性发生的证据非常有限，通过微粒体脱氨酶和黄嘌呤氧化酶途径代谢导致肝脏损伤，其引起的DILI缺少过敏的依据和症状，可能为药物的直接毒性作用所致。有研究表明，延长吡嗪酰胺的治疗时间和增加剂量可以增加肝毒性的风险 ^{［ 76 , 77 ］} 。

需要注意的是，抗结核治疗往往需要多药联合治疗，患者的DILI发生率比接受单药治疗时明显增加，目前很难精确评估是某种单药的毒性，抑或是不同药物毒性反应的叠加或是协同作用。

四、ATB-DILI的病理表现

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴 ^{［ 12 ， 16 ］} 。DILI发生时的最常见类型是急性肝炎样损伤，约占39%；肝炎伴胆汁淤积样损伤约占32%；主要病理损伤类型包括急/慢性肝炎、急/慢性胆汁淤积性肝炎，共约占83% ^{［ 78 , 79 , 80 ］} 。

DILI缺乏特征性组织学改变，DILI病程的不同阶段其组织学改变可能不尽相同，因此，病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。组织病理学损伤类型有助于判定相关药物的诊断方向，例如利福平常表现为急性肝炎、带状坏死及胆汁淤积性肝炎；异烟肼为急/慢性肝炎、急性重症肝炎；吡嗪酰胺为急/慢性肝炎，肝细胞坏死等 ^{［ 81 , 82 ］} 。

五、ATB-DILI的临床分型

【推荐意见2】疑似ATB-DILI患者需计算 R值， R值=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN），ALT、ALP值应在同一天获得，最多间隔不超过48 h，在病程中的不同时间计算 R值，有助于准确判断DILI的临床类型及其预后（2，C）。

可根据患者的病程、受损靶细胞类型、发病机制对ATB-DILI进行不同的临床分型，对DILI的正确处理和预后判断有重要意义。

1. 急性和慢性 ^{［ 83 , 84 ］} ：根据病程DILI分为急性和慢性。急性DILI定义为：由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程在6个月以内。慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及总胆红素（total bilirubin，TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上ATB-DILI中绝大多数为急性，其中7%~13%可发展为慢性，胆汁淤积型DILI成为慢性的可能性相对较大。

2. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型 ^{［ 85 , 86 , 87 , 88 ］} ：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，ATB-DILI常见于前3型。以ALT或AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型约占42%~59%，是DILI最常见的临床表型；以ALP和（或）谷氨酰胺转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型约占20%~32%。疑似 ATB-DILI患者需计算 R值， R值=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN），ALT、ALP值应在同一天获得，最多间隔不超过48 h，在病程中的不同时间计算 R值，有助于准确判断DILI的临床类型及其预后，亦有利于针对性的调整治疗。

肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高。患者主要表现为ALT显著升高，通常先于TBil和ALP升高，临床表现不典型，可伴有过敏症状。

胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且 R≤2；血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显。

混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2< R<5。如果符合海氏法则（Hy′s law），即血清ALT或AST≥3×ULN，同时血清TBil升高≥2×ULN，则预后较差 ^［ 89 ］ 。这种情况下病死率可高达14% ^{［ 90 , 91 ］} 。

肝血管损伤型：相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、巴德-基亚里综合征、可引起特发性门静脉高压症的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生等。

六、ATB-DILI的临床表现

ATB-DILI的临床表现多样且无特异性，可以为无症状性转氨酶增高，也可以表现为肝炎样症状甚至肝衰竭，多发生在用药后1周至3个月内，分别在1~2周和2个月左右出现高峰期，临床上常几种表现同时存在且呈动态变化。

1.肝适应性反应 ^{［ 1 ， 88 ， 92 , 93 ］} ：患者在接触某些抗结核药物后触发了肝适应性反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应，出现无临床症状的一过性血清转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异常，ALT为2~3×ULN，此后可自行完全恢复，转氨酶在30 d内降至正常水平。

2.急性肝炎或肝细胞损伤 ^{［ 1 ， 7 ， 90 , 91 ］} ：患者的肝细胞损伤进一步加重，并出现急性肝炎的临床表现，轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状（如腹胀、肝区疼痛、食欲不振和呕吐）外还伴有全身症状，如发热、乏力等，如有胆红素增高，则表现为皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。可出现肝区压痛、肝脏增大等体征。实验室检查符合肝细胞损伤型改变。

3.急性胆汁淤积表现 ^{［ 83 ， 94 ］} ：轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似，主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征。实验室检查表现符合胆汁淤积型改变。

4.超敏反应性肝损伤 ^{［ 95 , 96 , 97 ］} ：部分抗结核药物可引发机体的超敏反应，继而出现肝损伤，患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等过敏症状，起病较急，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。部分病例有可能引起自身免疫性肝炎，实验室检查抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性。

5.急性肝衰竭和亚急性肝衰竭 ^{［ 1 ， 7 ， 90 , 91 ］} ：患者的病情进展迅速，且与使用抗结核药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝衰竭，因多器官受累，病死率较高。主要表现为：（1）黄疸：皮肤和黏膜深度黄染，尿色深黄，血清TBil升高，并进行性加重；（2）腹腔积液：患者的白蛋白持续下降，出现低蛋白血症，继而出现腹腔积液；（3）出血：凝血功能障碍，可出现黏膜、皮下和消化道出血，重者可合并颅内出血和弥漫性血管内凝血，实验室检查发现凝血酶原时间延长、血小板减少和凝血因子降低，其中凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5判断为凝血功能下降，可作为监测肝功能变化的指标；（4）肝性脑病：早期表现为性格改变，如情绪激动、谵妄和嗜睡等，以后可出现扑翼样震颤、阵发性抽搐，继而进入昏迷；神经系统检查可发现病理反射阳性；（5）肾功能不全：患者的血清肌酐水平持续升高，出现少尿或无尿。

6. 慢性肝损伤 ^［ 98 ］ ：临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病及肝脏肿瘤等。肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病可呈急性，并有腹腔积液、黄疸、肝脏肿大等表现。

七、ATB-DILI的诊断和鉴别诊断

（一）诊断思路 ^{［ 12 ， 16 ， 69 ］}

【推荐意见3】完整的病史采集应包括：既往用药史、临床特征、肝脏生化指标动态改变特点、药物再刺激反应、伴随疾病和基础肝病等（4，B）。

【推荐意见4】肝脏生化检查至少包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白，必要时测定凝血酶原时间或INR（3，B）。

【推荐意见5】疑似ATB-DILI患者应常规行腹部影像学检测（3，B）。

【推荐意见6】肝活组织检查有助于DILI的诊断和鉴别诊断。下列情况应考虑肝活组织检查：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是不能排除自身免疫性肝炎且考虑应用免疫抑制剂；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~2个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤（4，B）。

由于目前仍缺乏诊断DILI的特异性生物学标志物，患者潜伏期的体差异显著，临床表现与用药的关系常不明确，所以临床DILI的确诊十分困难。ATB-DILI的诊断绝大多数是排除性诊断，主要思路为怀疑发生DILI时，排除其他引起的肝脏损伤的因素，然后进行用药因果关系的评估，其临床分析思路如下。

1.药物暴露史：详细全面的病史采集对评估因果关系，最终诊断DILI至关重要：应充分了解患者所使用的抗结核药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、抗结核药物相关危险因素如高龄、酗酒、营养不良等信息，全面细致地追溯可疑药物应用史。

2.临床特征：掌握肝脏血清学指标改变的时序特征，通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常。

3.再激发反应：再次服用该药后肝脏生化指标又明显异常，这是评价DILI相关性的最可靠诊断依据，但应注意，再次服用可疑肝毒性药物是有害的，临床必须慎重。

4.排除其他引起肝脏损伤的病因：ATB-DILI需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色素沉着症、肝结核等各类肝胆疾病相鉴别（ 附表1 ）。基础肝病会增加ATB-DILI的发生概率及肝损伤程度，失代偿期肝硬化可影响药物的肝脏代谢以及急性肝损伤后的肝细胞再生，发生急性重症DILI或延迟恢复的风险增大 ^{［ 67 ， 87 ， 99 ］} ，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，临床甚至难以区分。当转氨酶较基线水平升高1倍或肝脏生化指标显著恶化无法用基础肝病解释时，应怀疑DILI的可能性。诊断DILI的Roussel Uclaf因果关系评估（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）量表评分（ 附表2 ）在这一特殊人群中的可靠性较低，常需结合专家意见进行综合判断。

5.辅助检查指标：（1）肝脏生化指标检查：在基线和服药期间应常规监测的肝脏生化指标为ALT、AST、ALP、GGT、TBil、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、白蛋白，必要时测定凝血酶原时间或INR，有助于判断肝损伤的严重程度。ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，是诊断DILI的主要指标；ALP、GGT和TBil是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的重要指标；GGT在急性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能；TBil升高、白蛋白水平持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，均提示肝功能损伤较严重，预后欠佳。（2）影像学检查：酌情选择超声、CT或MRI等影像学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病。必要时可考虑进行肝脏瞬时弹性成像、磁共振胰胆管造影（MRCP）或内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）。（3）病毒学检查：包括各型病毒性肝炎血清标志物，病毒基因检测等。（4）自身抗体：自身抗体阳性不仅表示自身免疫功能异常，还能提示自身免疫性肝病。（5）其他实验室检查：嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标，淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤。

6. 肝活组织检查 ^{［ 69 ， 100 ］} ：最近的研究指出，肝活组织检查可显著影响RUCAM量表评分 ^{［ 100 ］} 。肝活组织检查虽然是肝脏损伤的诊断金标准，但其大多数情况下无法独立做出DILI的诊断，需结合临床和实验室检查进行鉴别诊断。下列情况应考虑肝活组织检查 ^［ 69 ］ ：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是不能排除自身免疫性肝炎且考虑应用免疫抑制剂；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~2个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。

（二）ATB-DILI的肝脏生化诊断阈值标准

【推荐意见7】诊断急性ATB-DILI时，肝脏生化检测需达到下列2个阈值标准之一：（1）ALT≥3×ULN和（或）TBil≥2×ULN；（2）AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项≥2×ULN（4，C）。

ATB-DILI的肝脏生化诊断阈值标准为：ALT≥3×ULN和（或）TBil≥2×ULN；或AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项≥2×ULN ^{［ 71 , 72 ， 101 , 102 , 103 , 104 ］} ，尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病及胆管疾病引起的ALP水平升高。未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生化指标异常。上述肝脏生化阈值标准仅适用于急性DILI时的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。

（三）诊断标准

【推荐意见8】ATB-DILI的诊断标准：（1）有使用可能引起肝损伤的抗结核药物暴露史。（2）停药后异常肝脏生化指标迅速恢复：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降≥50%为高度提示，在30 d内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或TBil峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。（3）排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再激发反应阳性。上述诊断标准中的3项符合即可确诊为ATB-DILI，（1）、（2）两项符合为疑似病例，实践的中的ATB-DILI绝大多数为疑似病例（3，B）。

【推荐意见9】对于造成严重肝损伤的药物，尽量避免再次应用（4，B）。

【推荐意见10】推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，l~2分为不太可能，≤0分为可排除。在联合应用多个肝损伤抗结核药物、伴随基础肝病、新药临床试验等情况下，按照RUCAM量表评估ATB-DILI的可靠性会降低，造成漏诊或误诊，建议结合专家意见进行因果关系评估（3，B）。

1.确诊病例：（1）药物暴露史：有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律相一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5 d至2个月，有特异质反应者可发生在5 d以内。（2）临床特征：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降≥50%为高度提示，在30 d内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或TBil峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再激发反应阳性 ^［ 16 ］ ：再次用药后出现肝功能损伤，且ALT>3×ULN。再激发反应阳性是疑似DILI因果关系的最有利证据 ^{［ 105 ］} 。对大多数药物而言，再激发试验具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严重的再次肝损伤甚至急性肝衰竭，尤其是首次药物暴露已导致严重肝损伤，如符合海氏法则（Hy′s law），或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤患者。因此，除了药物对挽救患者生命可能有益且无其他替代治疗方案，通常不建议对DILI患者进行再激发。但抗结核药物在一定程度上被认为是不可替代的基本药物，可实施加以控制的药物再刺激试验，且一般并不引起严重肝损伤的发生。在2项独立的前瞻性对照临床试验中，共纳入220例有ATB-DILI既往史的患者，再次给予包括异烟肼或利福平，联合或不联合吡嗪酰胺或乙胺丁醇的抗结核方案治疗后，DILI的发生率为0~24%（治疗方案去除吡嗪酰胺后无DILI再发生） ^{［ 106 ］} ，与初次ATB-DILI发生率相比，同时或依次重新应用抗结核药物后的DILI复发率未见明显上升，差异无统计学意义 ^{［ 107 ］} 。

上述诊断标准中的3项符合即可确诊为ATB-DILI，（1）、（2）两项符合为疑似病例，实践中的ATB-DILI绝大多数为疑似病例。

2.疑似病例 ^［ 7 ］ ：对于疑似病例，建议采用RUCAM量表进行量化评估 ^{［ 108 ］} ，RUCAM量表包含多个因素，包括药物使用时间、病程、危险因素、伴随用药、除外其他肝损伤原因、药物既往肝损伤信息和再用药反应等。通过对这些因素进行评分，可以判断药物与肝损伤之间的因果关系：>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，l~2分为不太可能，≤0分为可排除（ 表4 ）。尽管存在某些评分标准的界定模糊和可靠性较低等缺陷，但RUCAM适合非肝病专业医生应用，是所有DILI因果关系评估方法中应用最广泛的工具 ^{［ 16 ， 108 ］} 。需注意的是，RUCAM不应成为诊断DILI的唯一依据，在联合应用多个肝损伤抗结核药物、伴随基础肝病、新药临床试验等情况下，按照RUCAM量表评估DILI的可靠性会降低，造成漏诊或误诊，应结合专家意见进行综合评价。专家意见是重要的DILI因果关系评估方法之一。对疑似DILI的个体患者，专家意见在综合考虑所有相关信息后做出专业判断，可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于特殊表型DILI的诊断 ^{［ 109 , 110 ］} 。诊断流程见 图1 。

图1  抗结核药所致药物性肝损伤（ATB-DILI）的诊断流程

注：ALT：丙氨酸转氨酶；ULN：正常值上限；TBil：总胆红素；AST：天冬氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；RUCAM量表：Roussel Uclaf因果关系评估量表

（四）DILI的严重程度分级

目前国际上通常将急性DILI的严重程度分级，根据国际DILI专家工作组指南、美国胸科学会指南、2021年亚太肝病学会共识指南、2022年美国肝病学会实践指南及2023年中国药物性肝损伤诊治指南等 ^{［ 1 ， 71 , 72 ， 111 ］} ，将急性ATB-DILI进行分级（ 表5 ）。

（五）ATB-DILI 的规范诊断格式

完整的 ATB-DILI 诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM 量表评分和（或）专家意见评估结果、严重程度分级。诊断举例：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 4分（可能），专家意见：极可能，严重程度3级。

八、ATB-DILI的预防

【推荐意见11】建议所有患者在开始抗结核治疗前进行基线肝脏生化、HBsAg（如HBsAg阳性，进一步查HBV DNA）、抗-HCV检测，以及腹部影像学检查（3，B）。

【推荐意见12】无高危因素者，建议每个月监测1次肝脏生化指标（4，C）。有高危因素者或联合应用肝损伤药物者，在抗结核治疗的前2个月，每2周监测1次肝脏生物化学指标；其后每个月监测1次（2，B）。

【推荐意见13】减少或避免其他损害肝脏药物的合并应用，中药的合并应用需评估获益与风险（4，C）。

【推荐意见14】ATB-DILI患者合并病毒性肝炎，如具有抗病毒治疗指征，建议尽快给予抗病毒治疗（3，B）。

【推荐意见15】可根据NAT2的基因多态性指导异烟肼剂量（4，C）。

【推荐意见16】对于有肝损伤高危因素的人群，可考虑预防性应用保肝药物（4，C）；但不建议在普通人群中常规应用（2，B）。

ATB-DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。

1.抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物、肝脏胆囊影像学检查等。

2.有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物 ^{［ 112 ］} 。合并肝脏基础疾病时仍要遵循结核病基础化疗原则，但需强调在治疗前评估患者的肝脏功能，应避免遴选可致肝损伤的多个药物联合应用，降低重度DILI的发生 ^{［ 113 ］} 。

3.在结核潜伏感染或者活动性结核病治疗过程中严密监测肝脏生化指标的变化 ^{［ 101 ， 114 ］} 。（1）有高危因素：前2个月每1~2周检测肝功能1次，此后若肝功能正常可每个月监测1~2次。（2）无高危因素：每个月检测肝功能1次。出现肝损害可疑症状时应及时检测肝功能。发生ATB-DILI后，根据肝功能损伤程度每周检测肝功能相关指标1~2次。（3）对于多个抗结核药物联合的治疗方案，或者联合应用其他易导致肝损伤药物，即使患者不合并肝脏基础疾病或者不存在高危因素，也应该在前2个月每2周进行1次肝功能监测，然后每个月1次直至疗程结束 ^{［ 71 , 72 ， 115 , 116 , 117 ］} 。

4.应尽可能避免其他损害肝脏药物的联合应用，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等。在抗结核药物使用期间应禁止饮酒。结核分枝杆菌/HIV双重感染患者DILI的发生率较单纯结核病患者增高，若无法耐受标准抗结核治疗，需要适当调整抗结核治疗方案 ^{［ 118 , 119 ］} 。在我国，中药与抗结核药物的合并应用需引起重视 ^{［ 71 , 72 ］} 。中药在疾病的预防和治疗中应用广泛，但亦是最为常见的DILI原因之一，在我国占比为20~30% ^{［ 12 ， 69 ， 120 , 121 ］} 。目前已发现100余种草药相关药剂存在肝毒性，证据最强的是含吡咯生物碱的草药，主要有要有天芥菜、千里光属、猪屎豆属、聚合草属和土三七；其他容易导致DILI的常见中药为：何首乌、雷公藤、淫羊藿、补骨脂、八角莲等。应避免在抗结核药物治疗期间应用 ^{［ 12 ， 16 ， 71 , 72 ］} 。

5.对合并慢性乙型病毒性肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快进行抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对HBeAg阳性病毒载量阳性的HBV患者，抗病毒治疗有益于降低DILI风险 ^{［ 122 ］} 。对合并丙型病毒性肝炎的患者，可根据其肝功能状况、HCV RNA定量水平和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗时序 ^{［ 103 ］} 。利福平为强有力的CYP450酶诱导剂，抗HCV药物更多依赖CYP酶代谢，故不推荐利福平与抗HCV方案联用。可替换为CYP酶诱导作用较弱的利福布汀 ^{［ 123 ］} 。

6. 有条件的情况下，可根据NAT2的基因多态性指导异烟肼剂量 ^{［ 124 , 125 , 126 ］} 。慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者常规剂量 ^{［ 127 ］} 。

7.建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗 ^{［ 103 ］} 。有研究显示，预防性保肝治疗有一定的作用 ^{［ 128 , 129 , 130 ］} ，但亦有多项研究提示，预防性保肝治疗并不能降低ATB-DILI的发生风险及全因死亡率 ^{［ 131 , 132 , 133 , 134 ］} ，故对于一般人群，预防性保肝治疗的依据尚不充分。

九、ATB-DILI的处理

抗结核药物治疗过程中，ATB-DILI的正确认识、及时发现和恰当处理，不仅能有效避免肝损伤进一步加重，促进其恢复，亦有助于提高结核病疗效，防止耐药结核病的发生。

（一）ATB-DILI的处理原则 ^{［ 71 ， 101 ， 103 ］}

【推荐意见17】发生ATB-DILI应立即停用可疑药物（4，A）。

首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物。

1.综合评估患者的结核病病情、肝功能损伤程度、相关危险因素及全身状况等。

2.若ALT<3×ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切监测下保肝治疗，并酌情停用部分肝损伤发生频率高的抗结核药物。

3.ALT≥3×ULN，或总胆红素≥2×ULN，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗并密切监测。

4.ALT≥5×ULN，或ALT≥3×ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3×ULN，应立即停用所有肝损伤相关的药物，积极保肝治疗，重度及肝衰竭患者应在综合治疗的基础上实施抢救。

（二）ATB-DILI的治疗

【推荐意见18】早期静脉注射N-乙酰半胱氨酸有利于成人药物引起的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭。儿童患者暂不推荐（4，D）。

【推荐意见19】糖皮质激素的应用需慎重，不能作为ATB-DILI的常规治疗（4，C）。可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI（3，B）。

【推荐意见20】对于ALT/AST明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI，推荐应用双环醇和（或）异甘草酸镁（2，B）。

【推荐意见21】对于ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI，可合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱等药物（4，C）。对于ALP/GGT/TBil升高的胆汁淤积型DILI，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸（4，C）。不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用（4，B）。

【推荐意见22】对药物性急性/亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭等重症患者，建议肝移植治疗（2，B）。人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为有益选择（4，C）。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平（4，C）。

1.一般处理：包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。

2.保肝治疗：整体上可归为两大类，一类以降低ALT/AST为主，另一类以降低ALP/GGT/TBil为主。

（1）降低ALT/AST的保肝药物很多，作用机制也有所不同：①以抑制炎症因子、抗炎、抗氧化、保护细胞器和细胞膜为主的药物。此类药物目前支持的证据级别相对较高。双环醇：是首个开展治疗急性DILI适应证注册研究的口服药物，最近包括RCT的系列研究表明，双环醇可有效降低急性DILI患者的ALT水平，促进ALT回复正常 ^{［ 135 , 136 , 137 , 138 ］} 。异甘草酸镁：是目前唯一具有急性DILI适应证的药物，在RCT研究中，异甘草酸镁可有效降低急性DILI患者的ALT和AST水平，促进肝损伤恢复 ^{［ 139 , 140 ］} 。此类药物还包括：甘草酸二铵、复方甘草酸苷以及垂盆草颗粒等。②兼有解毒和细胞保护功能的药物：谷胱甘肽、硫普罗宁提供巯基起到抗氧化作用；葡醛内酯结合含有羧基/羟基的药物形成低毒/无毒结合物排出体外。③以保护细胞膜为主的药物：多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、六维磷脂等。除外异甘草酸镁及双环醇，其他药物对DILI的有效性证据，多来自小样本RCT或回顾性研究 ^{［ 141 , 142 , 143 , 144 ］} ，安全性均较好，可应用于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者。④单纯降低转氨酶的药物：联苯双酯可降低转氨酶，但易掩盖肝脏的实际损伤情况，停药后可能反弹。⑤降低转氨酶的中成药：护肝片、五酯胶囊、五灵胶囊等。此类药物均为含五味子成分的复方制剂，五味子可抑制转氨酶，临床使用时需由中医医师辨证施治、专业药师审核后应用。

（2）降低ALP/GGT/TBil的主要药物有：①S-腺苷蛋氨酸：可促进肝内淤积胆汁的排泄，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。②熊去氧胆酸：具有明显的利胆作用，可增加胆汁引流 ^{［ 145 ］} ；③其他药物：茴三硫、茵栀黄等。上述药物可用于胆汁淤积型，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI患者。

对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，推荐经RCT研究证实的双环醇或异甘草酸镁治疗。尚无证据显示2种及以上保肝药物的联合应用疗效更佳，但对于混合型DILI，选择降低ALT和改善胆汁淤积的2种药物的联合治疗是可接受的 ^［ 72 ］ 。

3.糖皮质激素的应用：糖皮质激素对ATB-DILI的疗效尚缺乏RCT研究，临床应用存在争议 ^{［ 146 , 147 , 148 , 149 , 150 ］} ，应严格掌握治疗适应证。适用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应 ^{［ 146 , 147 ］} 。

4.重度肝损伤及肝衰竭的治疗：重症患者在上述治疗的基础上，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好，被美国肝病协会及胃肠协会推荐用于急性肝衰竭的治疗 ^{［ 16 ， 69 ］} 。静脉注射NAC可显著提高Ⅰ~Ⅱ级早期昏迷患者的无移植生存率 ^{［ 151 ］} ，成人用法：50~150 mg·kg ^-1·d ^-1，至少3 d。但在儿童急性肝衰竭人群中应用NAC并未观察到显著获益，故不推荐应用 ^{［ 152 ］} 。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗 ^{［ 153 , 154 , 155 ］} 。重症DILI患者应用人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）支持疗法，可提高无移植患者生存率 ^{［ 156 ］} 。肝移植是目前药物性急性/亚急性肝衰竭（无肝病基础）/慢加急性肝衰竭（有慢性肝病或肝硬化基础）最有效的治疗手段，可在1~5年内获得约66.2%~80.0%的生存率 ^{［ 157 , 158 , 159 ］} 。

（三）肝功能损伤后抗结核药物的应用

【推荐意见23】在肝功能恢复中（后）应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，合理选择抗结核药物（4，C）。

肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准。对于这个问题国内专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并提出以下几点建议。

1.对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者：待ALT降至<3×ULN时，可选择加用氨基糖苷类、异烟肼、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁。

2.对于ALT升高伴有TBil升高或黄疸等症状的患者：待ALT降至<3×ULN及TBil<2×ULN时，可选择加用氨基糖苷类、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼。

3. 对于不能组成有效抗结核治疗方案的患者：可应用环丝氨酸和利奈唑胺，因为这两种药物不经过肝脏代谢。

4.对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者：待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。如考虑为利福平引起的超敏反应，不建议再次试用。

5. 对于合并基础肝病或其他疾病的患者：可进行MDT多学科会诊，在专业药师的参与下制定个体化方案。

十、ATB-DILI的预后

急性ATB-DILI患者大多预后良好，停抗结核药物后约90%患者可自行改善甚至痊愈；约7%~13%的患者进展为慢性肝损伤；极少数进展为急性/亚急性肝衰竭。急性重症DILI患者预后较差，病死率可达10%~50%。急性重症药物性肝损伤全国多中心调查分析的数据提示，抗结核药物导致的急性重症DILI，其病死率达27.3% ^{［ 160 ］} ；药物性急性/慢加急性肝衰竭的整体预后较差，无移植生存率仅为27.1% ^{［ 157 , 158 ， 161 ］} 。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月~3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响ATB-DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹腔积液、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与ATB-DILI预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹腔积液的患者病死率较高 ^{［ 162 ］} 。

十一、ATB-DILI的未来及展望

迄今，ATB-DILI仍是肝病及药物安全性研究领域的热点和难点，了解ATB-DILI的流行病学特征、筛查诊断和预后生物标志物、开发准确且可靠的因果关系评估工具、确定干预的节点降低发病率和病死率，以及进一步探索其分子发病机制等，均是未来研究的方向。今后应加强药物不良反应监测，建立全国范围的报告数据库，整合资源进行大数据分析，综合评估ATB-DILI在抗结核药物使用人群中的风险及应对措施及效果，结合药物流行病学分析性研究，评估各类抗结核药物导致DILI的风险及其对预后的影响，为患者、临床医生、结核病防治机构提供临床证据和决策依据。

编写组专家（单位按拼音排序，专家按姓氏拼音排序）

安徽省胸科医院（刘盛盛、王华）；北京佑安医院肝病中心（陈煜）；成都市公共卫生临床医疗中心（吴桂辉）；重庆市公共卫生医疗救治中心（李佩波、杨松、严晓峰）；重庆医科大学附属第一医院（郭述良）；广州市胸科医院（谭守勇）；杭州师范大学附属医院（徐金田）；杭州市红十字会医院（蔡青山）；陆军军医大学第一附属医院（朱研）；宁波华美达医院（张占军）；清华大学附属北京清华长庚医院（林明贵）；山西白求恩医院（常蕴青）；解放军海军医院（王晓今）；深圳市第三人民医院（陈雪融）；首都医科大学附属北京胸科医院（丁卫民、高孟秋、李亮、唐神结、于佳佳）；苏州市第五人民医院（唐佩军）；太原市第四人民医院（王利花）；天津市海河医院（梅早仙）；同济大学附属上海市肺科医院（曹婕、范琳、顾瑾、刘一典、罗恒、沙巍、姚岚）；武汉市肺科医院（袁保东、杜鹃）

独立第三方证据评估方法学专家（按姓氏拼音排序）

复旦大学公共卫生学院（蒋泓、徐飚）

执笔者：顾瑾、林明贵、唐神结

参考文献（略）

作者：中华医学会结核病学分会；通信作者：顾瑾，同济大学附属上海市肺科医院 上海市结核病临床研究中心；林明贵，清华大学附属北京清华长庚医院感染疾病中心；唐神结，首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所

引用本文: 中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1069-1090. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240614-00338.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【诊疗方案】抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry