摘要

本文介绍1例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）伴侵袭性肺曲霉病（IPA）的病例。患者女，73岁，支气管肺活检病理示支气管黏膜急慢性炎症，嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润。肺泡灌洗液（BALF）培养烟曲霉阳性，血清总IgE、血清曲霉特异性IgE明显升高，BALF-GM试验阳性，结合病史、临床特征、影像学表现，临床诊断ABPA合并侵袭性肺曲霉病。ABPA长期激素治疗可出现免疫功能下降，继发IPA，需及早诊断、及时调整治疗方案，改善预后。

一、病情介绍

1. 一般情况

患者女，73岁，主因“反复咳嗽、咳痰、喘息20余年，加重1月”住院。

2. 既往史

既往曾诊断“慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘和支气管扩张症。

3. 体格检查

听诊双肺呼吸音低，伴呼气相明显延长，双肺可闻及低调哮鸣音。

4. 现病史

患者因胸闷、喘息症状迁延，长期（＞1年）不规律使用泼尼松片10～30 mg qd po，仍有胸闷，喘息、呼吸困难，急性发作时多次静脉应用糖皮质激素治疗。

2023年7月患者因“胸痛、咳嗽、咳痰”就诊于当地医院，胸部CT结果示双肺多发支气管扩张伴黏液栓，痰培养查见烟曲霉，未接受抗真菌治疗。

2023年9月13日患者因上述症状再次加重来我院就诊，查外周血白细胞计数9.83×10^9/L，嗜酸性粒细胞绝对数1.51×10^9/L，肺泡灌洗液（BALF）培养烟曲霉（+），痰培养白色念珠菌（+），外周血G/GM试验阴性，经支气管肺穿刺活检提示支气管黏膜急慢性炎症，伴黏液栓形成。诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重，支气管扩张合并感染。予伊曲康唑口服治疗（具体不详），门诊治疗期间症状反复，时有发热。

2024年5月4日再次入院，查血C反应蛋白146 mg/L，红细胞沉降率测定120 mm/h，白细胞计数16.86×10^9/L，嗜酸性粒细胞绝对数0.68×10^9/L，降钙素原0.051 ng/ml，肝素结合蛋白＞300 ng/ml，血清总IgE＞5000 IU/ml，BALF tNGS回报流感嗜血杆菌（1×10^4拷贝/ml）、烟曲霉（小于1×10^2拷贝/ml）、EB病毒和鼻病毒等，两次BALF-GM试验分别为2.1 μg/L和2.71 μg/L，诊断：社区获得性肺炎（烟曲霉合并流感嗜血杆菌），变应性支气管肺曲霉病（ABPA）不除外，嘱患者暂停口服激素治疗；改为奥马珠单抗300 mg biw皮下注射，伏立康唑200 mg q12h po、苹果酸奈诺沙星0.5 g ivgtt qd，患者胸闷、喘息症状明显好转并出院。通过哮喘症状评估，患者咳嗽程度（CET）评分13，哮喘控制测试（ACT）评分17，哮喘控制问卷（ACQ-5）评分2.8，肺功能示重度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阳性。

二、诊治经过

2024年5月26日为进一步巩固治疗患者再次来我院就诊，胸部CT示两肺多发支气管扩张伴感染，双侧胸膜增厚（图1），白细胞计数10.11×10^9/L，嗜酸性粒细胞绝对数0.34×10^9/L，C反应蛋白49.89 mg/ml，降钙素原0.248 ng/ml，血清总IgE＞2500 U/ml，纤维支气管镜下见双侧支气管腔内见到多量胶冻样黏液脓性分泌物，支气管黏膜水肿，管腔狭窄，左上叶前段支气管见稠厚的胶冻样黏液脓性分泌物阻塞，反复冲洗抽吸出黏液栓后，远端支气管通畅，未见到新生物及出血（图2）。BALF离心沉淀涂片行瑞吉染色，镜下见到45度分枝的有隔菌丝，培养发现灰绿色菌落，符合烟曲霉（图3），BALF-GM试验0.13 μg/L，BALF tNGS回报烟曲霉（1×10^2拷贝/ml）和EB病毒；血清曲霉特异性IgE 44 kUA/L。

图1  患者胸部CT变化情况

注：双侧肺气肿，双侧多发小支气管扩张病灶并结节病灶。2024年9月12日复查双肺病灶较2024年5月28日有吸收。

图2  纤维支气管镜下表现

注：纤维支气管镜下见双侧支气管腔内可见大量胶东样分泌物，左上叶前端黏液栓填塞。

图3 BALF涂片染色和培养结果

注：BALF涂片瑞吉染色见45度分枝有隔菌丝（左），培养可见灰绿色菌落（右），符合烟曲霉。

诊断：ABPA合并侵袭性肺曲霉病(IPA)。继续奥马珠单抗300 mg biw皮下注射、伏立康唑200 mg q12h po联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂320/9 μg bid吸入治疗，患者胸闷、喘息、呼吸困难症状逐步改善。

2024年6-9月患者在门诊随访，胸部CT示双肺病灶较前部分吸收（图1），炎性标志物降至正常（表1），FeNO及外周血嗜酸粒细胞明显下降（表2），哮喘症状评估，患者CET评分7，ACT评分25，ACQ-5评分0.8，肺通气功能较前明显改善（表3）。

表1  外周血炎症标志物

表2 FeNO、外周血嗜酸性粒细胞和血清IgE检测

表3  奥马珠单抗联合伏立康唑片治疗前后哮喘控制症状评分和肺功能变化

三、讨论

曲霉是一种常见的腐生性丝状真菌，广泛存在于自然界中，吸入曲霉孢子是其致病的主要原因；肺部是最常见的受累器官，根据机体免疫状态的不同，曲霉与宿主在肺部可出现侵袭性感染、寄生状态和曲霉致敏等不同的状态，ABPA和IPA分别为致敏和侵袭的主要临床类型[1, 2]；ABPA和IPA的治疗方案有显著差异，诊治不当会严重影响患者预后[3]。

ABPA是由曲霉引起的肺部变态反应性炎症性疾病，以体内嗜酸性粒细胞和IgE明显升高为特点，临床多以咳嗽、咳痰、喘息、胸痛为主要表现，易发生于哮喘、囊性纤维化及支气管扩张患者，急性发作时常表现出哮喘控制不佳、反复肺部浸润和支气管扩张[4]。反复发作的支气管梗阻、炎症和黏液嵌塞又可导致支气管进一步扩张、肺纤维化和呼吸功能受损[5]。经国际人类和动物真菌学会（ISHAM）的不断更新修正，2024年发布了最新的ABPA诊断标准[6]；将哮喘、囊性纤维化、慢阻肺和支气管扩张等作为ABPA的易感因素，主要诊断标准包括血清总IgE≥500 IU/ml和烟曲霉特异性IgE≥0.35 kUA/L，次要标准有三项：①烟曲霉特异性IgG（+）；②外周血嗜酸性粒细胞总数≥500个/μl；③薄层CT符合ABPA影响特点（支气管扩张、黏液栓与高密度黏液）或与ABPA胸片一致的游走性阴影。根据ISHAM的诊断标准，本例患者有哮喘、支气管扩张，血清总IgE及曲霉特异性IgE升高，血嗜酸性粒细胞升高，BALF NGS查见烟曲霉，BALF培养烟曲霉阳性，胸部CT存在支气管扩张，黏液嵌塞表现，符合ABPA的诊断标准。

ABPA治疗主要以激素为主，抗真菌药物治疗是以降低真菌负荷为目的，推荐使用伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等三唑类药物，疗程3个月至半年不等。从2019年开始，以奥马珠单抗为首的生物制剂指导哮喘患者的治疗作为指南推荐的治疗药物，且使大多数哮喘患者受益[7]。徐金富等通过流式细胞分析发现ABPA患者血液和BALF中存在Th2型外周T辅助细胞，且可以诱导B细胞产生IgE[8]，为ABPA的发病机制和治疗提供了理论依据。一项临床随机对照研究表明奥马珠单抗能显著降低ABPA患者病情恶化的发生率及血清总IgE和FeNO水平[9]。多项荟萃分析也证实奥马珠单抗可以改善ABPA患者的肺功能和哮喘控制，减少激素的用量，甚至停用[10, 11]。ISHAM指南[6]也将奥马珠单抗作为治疗推荐用药。美泊利单抗、度普利尤单抗以及本瑞丽珠单抗因循证医学证据较少而未过多提及。

IPA是曲霉属侵袭肺组织及血管引起一系列炎症反应的肺部感染性疾病。中性粒细胞减少、器官移植、≥0.3 mg/kg的皮质类固醇使用超过3周、使用免疫抑制剂以及长期使用广谱抗菌药物都是罹患IPA的危险因素[12, 13]。IPA患者早期症状不典型，可单纯表现为咳嗽、咳痰，与普通呼吸道感染症状类似，其临床诊断需要微生物学证据、影像学特征，以及临床症状和体征，诊断相对困难。BALF-GM试验是重要的早期诊断方法。该患者在胸闷气促和咳嗽咳痰症状加重的同时，胸部CT可见明显浸润影，有长期大量全身应用糖皮质激素治疗史，BALF-GM试验2次阳性（＞2.0 pg/ml），BALF NGS查见流感嗜血杆菌和烟曲霉，根据EORT/MSG标准[14]，符合IPA临床诊断。美国感染学会推荐伏立康唑作为IPA首选方案，其次为泊沙康唑；当无法应用唑类抗真菌药物时，两性霉素B脱氧胆酸盐及其含脂制剂可作为替代治疗用药，抗真菌治疗的疗程至少6～12周[15, 16]。

患者诊断ABPA后使用口服激素和吸入糖皮质激素（ICS）+长效β2受体激动剂（LABA），但症状仍控制不佳，生活质量未改善，且外周血炎性标志物明显升高，结合BALF-GM试验阳性，诊断需考虑ABPA合并IPA。虽然IPA最常见的危险因素包括免疫功能低下、长期应用激素和慢阻肺等[17, 18]。但ABPA合并IPA比较少见。尽管长期使用糖皮质激素（＞3周）被认为是发生IPA的危险因素，但ABPA患者也很少发展为IPA[2, 19, 20]。有研究者认为使用多种广谱抗菌药物改变了局部微生物菌群，使曲霉成为优势菌，尤其在结构性肺病和使用激素的患者中更易发生[21]。因此，ABPA合并IPA可能与激素和广谱抗菌药物的使用相关。该患者早期使用伊曲康唑以及口服激素治疗，伊曲康唑能够减少类固醇代谢，增加激素的血浆浓度和半衰期，两者联用可增加相关不良反应[22, 23]，这也可能是该患者发生曲霉侵袭性感染的原因。有文献报道了激素联合伊曲康唑治疗ABPA后发生IPA的病例[24, 25]。所以，针对单一疾病的治疗并不能为患者带来更好的预后，ABPA合并IPA的治疗应综合考虑，以积极改善患者的临床症状和生活质量。

为防止应用激素进一步导致支气管黏膜受损和免疫功能降低，我们将治疗方案调整为奥马珠单抗联合伏立康唑。ABPA疗效主要通过嗜酸性粒细胞和血清总IgE评估，血清总IgE在治疗后通常不会回归正常值范围，但仍以下降至少25%作为治疗有效的依据[6]。该患者在使用奥马珠单抗治疗后IgE水平仍然高于2500 IU/ml，这可能与患者治疗前血清总IgE远远大于2500 IU/ml相关；但患者临床症状好转，血嗜酸性粒细胞下降（表1），仍可视为治疗有效。在治疗3个月后的随访，患者IgE水平＞5000 IU/ml，IgE水平高居不下的原因值得思考与探索，可能是IgE的产生大于经奥马珠单抗的消耗；IgE的产生涉及多种细胞类型和分子，奥马珠单抗通过特异性结合IgE来发挥作用，但不能阻断其形成；度普利尤单抗通过特异性结合IL-4受体减少促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE释放，从而对IgE水平产生影响。目前已有间接性证据表明度普利尤单抗降低哮喘急性发作的总体风险优于奥马珠单抗，并能更好地改善FEV1[26]，且可以使哮喘患者全身激素处方减少25%[27, 28]。这也表明度普利尤单抗对嗜酸性粒细胞增多或IgE高的患者效果更佳。经过考量，该患者在9月更换奥马珠单抗为度普利尤单抗。目前患者哮喘症状控制良好，仍在进一步随访中。对于并发的IPA，通过治疗后，BALF-GM试验结果从2.7 pg/ml降至0.7 pg/ml，说明针对IPA的抗真菌治疗同样有效。后续的门诊随访发现患者症状和肺功能均有明显改善。

总之，IPA的发生是ABPA患者一种相对少见但可能危及生命的并发症，临床医师应意识到这种可能性。ABPA患者在标准治疗方案疗效不佳时，应警惕是否发生侵袭性肺曲霉感染，及时结合临床、微生物学、影像学和实验室检测结果等鉴别IPA，做到早诊断、早治疗。ABPA并发IPA时，生物制剂的使用可有效避免激素治疗两难选择，并能取得较好的疗效。

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作者简介

孙禾

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，副教授，美国加州大学旧金山分校访问学者，中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会全国委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员，中国研究型医院学会空间微生物学与感染专业委员会委员。主编专著2部，参编高等医学教育统编教材3部，国家级指南3部；参与研究的课题获省级科技成果奖2项，获国家级发明专利4项，实用新型专利2项；发表SCI论著10余篇，国家核心期刊论著30余篇。专业研究方向：呼吸系统感染与免疫的临床和基础研究。擅长：疑难、重症及免疫抑制患者下呼吸道感染的综合救治；肺部肿瘤及慢性气道性疾病的综合管理。

赵庭瑞

绵阳市第三人民医院(四川省精神卫生中心)，医学硕士， 初级药师；发表SCI论著3余篇，中文核心1篇，发明专利1项。擅长：慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸系统疾病、咳喘用药指导和管理，常见慢性疾病用药、药物不良反应的判断与防治、药物相互作用用药咨询等。

陈愉恺

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，主治医师，发表SCI论著1篇，擅长呼吸系统重症感染及呼吸衰竭的综合救治。

阿纳尔古丽·麦麦提

新疆维吾尔自治区喀什地区莎车县人民医院呼吸与危重症医学科 住院医师，医学硕士，发表中文核心期刊文章1篇，擅长呼吸系统常见病的综合救治。

本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）

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