引言

发热待查是临床中常见的疾病之一，引起经典型发热待查的病因超过200种，但总体可归纳为4类：感染性疾病、肿瘤性疾病、非感染性炎症性疾病及其它疾病。发热待查的病因复杂，临床表现多样，本案例提醒我们，临床诊疗过程中应在发散临床思维的同时关注细节，从蛛丝马迹一步步抽丝剥茧，才能找到真正的病因。

两次手术后，长达40天反复发热，抗感染治疗无效……感染性发热或非感染性发热的病因均有待排查

卷宗1

基本资料：男性患者，食堂锅炉工，主诉「反复发热40天」于2020年10月入住福建省立医院。

讲述者：林静

患者入院40天前，无明显诱因出现持续发热，当时正值9月初，患者行前列腺术后的第8天。此后的24天内，患者体温一直波动在37.3℃至38.6℃之间，第25天起体温超过38.0 ℃，夜间发热显著，发热主要时间段位为23:00至次日00:00。期间，患者偶有咳嗽，无其他系统症状。就诊于福建医科大学附属第一医院急诊科，考虑「泌尿系感染」，予「可乐必妥」治疗9天后，但发热未见明显好转，并且在治疗期间开始出现腹泻症状，每日3至4次，大多为软便，偶有水样便，之后未再诊治，但症状持续存在。

入院20天前，患者仍然反复发热，就诊于该院呼吸与危重症医学科，完善相关检查，无特殊治疗，期间输注白蛋白1次，诊断发热待查（非感染性发热？），之后出院，仍然反复发热，热峰较前有升高趋势。为明确诊断患者就诊于福建省立医院门诊，行全身PET-CT检查后，拟「发热待查」收住我科。

回溯既往史，发现患者于入院55天前曾因突发右眼视力下降，就诊于某市眼科专科医院，诊断为「白内障」，于8月20日行「右眼白内障手术」，术后视力无明显恢复（0.2），且逐渐下降，目前仅有少许光感。10月6日，患者到福建医科大学附属第一医院复查，眼科AB型超声：右眼玻璃体腔内可探及细小弱回声光点，聚集成片，不与球壁光带相连，左眼正常，考虑为「单纯疱疹病毒」感染所致「右眼视网膜坏死？」，口服伐昔洛韦加局部激素滴眼，视力无恢复。

继续回溯既往史，患者在入院48天前，又曾因「排尿困难6年」就诊于福建医科大学附属第一医院，诊断「前列腺增生」，行「前列腺电切术」，术后恢复良好，期间送检尿培养类酵母菌生长，术后病理结果回报：结节状前列腺增生。患者的个人史、家族史均无特殊。自此次发病的40天以来，患者食欲下降，并称近半年来大便的次数有增加，但体重下降5公斤。

入院查体、辅助检查以及入院后一系列检查及请见第二份卷宗：

卷宗2

入院查体：

T 37.5℃ P 103次／分 R 18次／分 BP 100／65mmHg；

全身浅表淋巴结未触及肿大；颜面部皮肤可见散在可疑「脐凹征」。

颈软，无抵抗。

双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹软，左腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及肿大；病理征阴性。

辅助检查：

外院：多次复查血常规中淋巴细胞计数低，波动在0.58-0.98×109/L；

生化、凝血筛查、自免全套、类风湿因子、抗CCP、抗心磷脂抗体均无异常；

EB病毒核酸（全血2020-09-24）：7.1×103 copies/ml；

EB病毒核酸（全血 2020-10-09）：2.84×104 copies/ml；

EBVCA-IgG>750U/ml、EBNA-IgG>430U/ml、EBEA-IgG>150U/ml；

真菌D-葡聚糖试验：22.1Pg/ml；

CRP、PCT、铁蛋白、TB-spot、粪便艰难梭菌、血培养等感染相关指标均阴性；

肺灌注显像：

右肺上叶部分尖端、部分前段、中叶内侧段、下叶前基底段及左肺上叶部分尖后段、部分前段、下叶内前基底段多发血流灌注减低区，考虑「肺栓塞」可能；

双肺多发结节，双侧胸腔积液；

腹部彩超：右肝囊肿，前列腺术后改变及前列腺结石；

心电图：不完全性右束支传导阻滞。

胸部CT（2020-09-25）：双肺多发结节，部分新增，考虑炎性结节，双侧少量胸腔积液；

入院后检查：

血常规：WBC 3.9×10^9/L，N 72.4%，Ly 0.7×10^9/L，Hb 137g/L，PLT 310×109/L。

生化：ALB 35g/L，Na+ 127mmol/L；

粪便常规：真菌（+）、脓球（+）；

TORCH：风疹病毒IgG（+）、CMV-IgG（+）、HSV-IgG（+）；

EBVCA-IgG 657U/ml、EBEA-IgG>150U/ml；

CD4+ 细胞计数 239，CD8+ 细胞计数241，NK细胞计数 37；

CD19+细胞计数 58；

CD45+ 634（均降低）；

ESR、CRP、PCT、铁蛋白均阴性；

真菌D-葡聚糖试验：<10Pg/ml、GM试验：0.15 S/CO（均阴性）；

粪便艰难梭菌（-）；

自免全套、类风湿因子、抗CCP、抗心磷脂抗体、HLA-B27均无异常；

尿、粪、血培养阴性；

血mNGS：未检出致病菌。

患者在我院行全身PET-CT结果示：双肺多发结节状、小片状密度增高影，代谢增高（SUV 2-5.5），考虑感染可能（真菌？）；腹腔内肠系膜间隙模糊，多发结节、小片影，代谢增高（SUV 6.6）；左侧髂骨局部代谢增高（SUV 3.8），无骨质破坏。

心脏彩超：未见明显异常。

我们首先要思考患者的发热原因，再结合现有的辅助检查结果，分析咯血原因。

第一，会是感染性发热吗？患者外院查EB病毒拷贝数升高，抗单纯疱疹病毒抗体IgM阳性，于外院查视力下降原因考虑病毒感染所致，故结合目前临床资料，考虑慢性病毒感染可能。其次，结合全身PET-CT提示肺、腹腔内多发结节，左侧髂骨高代谢灶。全身多发病灶结合患者反复发热，需考虑结核菌或非结核分枝杆菌感染可能；

第二，非感染性炎症疾病？患者外院查自身免疫全套、ANCA相关抗体、抗CCP、抗心磷脂抗体、类风湿因子均阴性，且患者关节痛、皮疹、肝脾大、光过敏、口腔溃疡等系统性风湿性疾病症状；

第三，会是肿瘤性疾病吗？患者外院查EB病毒拷贝数升高，EB病毒感染相关性抗体阳性，故需考虑EB病毒感染后所致的淋巴瘤可能，必要时查骨髓穿刺检查及活检协助鉴别。

患者为老年男性，亚急性病程表现为反复发热，经完善相关检查，目前仍不能明确病因，根据外院及全身PET-CT检查，若为感染性发热，应考虑慢性活动性EB病毒感染、单纯疱疹病毒感染及结核、肺结核分支杆菌感染；另结合肺内多发结节影，需警惕真菌感染可能。同时，双肺多发结节，亦需注意排查感染性心内膜炎所致。若为非感染性疾病方面，应考虑淋巴瘤及其他实体恶性肿瘤。

眼内液病原微生物mNGS有何结果？……入院后很快患者情况急转直下，从警惕疑为颅内感染到转入血液科，过程中有何教训和启示？

讲述者：许能銮

考虑到患者入院后仍反复发热，我们立即联系眼科会诊，视力：右眼颞侧光感，左眼0.5+。眼压：右眼 16mmHg，左眼15 mmHg。双眼结膜无充血水肿，角膜透明，KP（-），tyndall（-），前房清，右眼人工晶体在位透明。玻璃体大量黄色混浊病灶，下方可见视网膜未见明显裂孔，余网膜窥不清。左眼晶体浑浊，小瞳下眼底未见明显异常；诊断：1.右眼眼内炎？2.右眼白内障术后（人工晶体眼）。

2020年10月20日，患者行右眼后入路玻璃体切割+玻璃体腔药物注射（万古霉素+伏立康唑）术，术中取玻璃体液送病原学培养及眼内液检测。眼内液（组织）涂片+培养：未见致病菌；眼内液病原微生物mNGS（2020-10-24）

入院后，患者仍反复发热，且始终未明确病原学，予经验性药物治疗。抗真菌药物：入院时予大扶康抗真菌治疗。10月19日，我们结合眼科会诊意见，考虑真菌性眼内炎可能，考虑真菌性眼内炎曲霉菌感染，予改用伏立康唑。抗生素使用方面：因10月18日患者反复发热，不排除细菌感染可能，且近期有住院史，需考虑部分耐药菌感染可能，予舒普生抗感染治疗，使用1天后由于患者用药当天内反复腹泻10余次，予暂停使用。

10月22日，在足量使用抗真菌药物多日后，热峰较前无明显变化，考虑真菌感染基础上仍存在细菌感染可能，予家用莫西沙星抗感染治疗。但到24日，患者便开始出现答不对题的现象，偶有胡言乱语，考虑伏立康唑及莫西沙星精神相关副作用可能。据抗生素PK/PD相关文献，考虑念珠菌感染可能性大，大扶康在玻璃体内浓度高，予改用大扶康，抗生素改用厄他培南。

10月27日，患者出现精神症状，胡言乱语，双手震颤较前增强。神经系统查体：脑膜刺激征阴性，右侧巴氏征（+），颅脑MRI（10.28）示：颅内多发异常信号（T2-FLAIR高信号），增强无强化，周围无水肿带，占位不明显，考虑炎性脱髓鞘病变可能；右侧尾部核近头部小灶急性脑梗死。

此时的一些相关检查请见第三份卷宗：

卷宗3

腰椎穿刺检查：

压力：75mmH2O

常规：潘迪氏试验 阴性、RBC 5×10^6/L、WBC 8×10^6/L；

脑脊液生化：GLU 2.39mmol/l、Cl 119mmol/l、ADA 5.00U/L、TP 44.0mg/dL；

墨汁染色：阴性。

外送脑脊液检查：

常规：WBC 8×10^6/L，Ly% 89%、Ne% 1%、MO% 9%，异常脑脊液细胞学，拟：颅内炎症。

生化：GLU 2.1mmol/l、Cl 118.68mmol/l、LDH 31U/L、ADA 3.3U/L、TP 42.65mg/dL

10月27日的病情变化后，我们开始警惕颅内感染发生的可能性，考虑罗氏芬颅内血药浓度高，予经验性应用罗氏芬。10月28日晚，患者体温最高升至41℃，伴畏冷、寒战，心率146次/分，呼吸33次/分，血压112/74mmHg，予复方氨林巴比妥退热、异丙嗪、地塞米松对症，辅以制酸保胃等处理。后出现血压一过性下降，考虑大量出汗后血容量不足，予适当补液、升压处理后生命征平稳。

10月29日，结合腰穿及神内会诊结果，且患者目前病情进行性恶化，以及目前仍病原学不明，增用美罗联合斯沃抗感染治疗。

值得一提的是，患者入院后两次复查真菌感染相关指标，均为阴性，且多次复查尿、粪便真菌培养均阴性，眼内液NGS仅检出肺炎链球菌，且在抗真菌过程中患者每日热峰呈上升趋势，颅内出现新发感染灶，予暂停使用抗真菌药物。

以下是10月20日复查胸部CT，显示双肺多发结节，较2020年10月14日的胸部CT病灶有所增多。

至此，临床诊疗陷入了困境，我们只能请外院专家会诊来协助诊疗。会诊意见考虑如下：患者经抗生素治疗，效果不佳，结合血象及炎症指标动态结果，不能以感染性疾病解释患者病情全貌；结合患者曾经查EB病毒拷贝数进行性增高，以及多个相关EB病毒抗体阳性，需考虑淋巴瘤的可能性。建议行骨髓穿刺及外送相关淋巴瘤骨髓液检查。

11月2日，完善骨髓组织病理+免疫组化：造血组织增生明显活跃，粒、红两系增生活跃，巨核细胞易见，淋巴细胞弥散或灶性增生，T淋巴细胞增生活跃，不排除T淋巴细胞骨髓浸润。

骨髓流式：在CD45/SSC点图上分析，同时表达HLA-DR、CD2、CD5、CD38、TCRα/β。原始区域细胞约占有核细胞的0.5%，分布散在。单核细胞约占有核细胞的2%。表型成熟。粒细胞约占有核细胞的78%，比例增高，未见明显发育异常。提示：可见异性淋巴细胞。TCRB基因重排检测报告：检测到TCR β和TCR r重排。此时终于明确了诊断：T细胞淋巴瘤。迅速转诊血液科行下一步诊疗。

本期点评

当我们现在再来回顾该病例的整个诊疗过程，当时结合患者眼内炎、全身PER-CT结果，考虑感染性疾病可能性大，遂在没有明确病原学情况下予经验性抗感染治疗。但在治疗过程中，患者热峰持续性升高，肺部结节较前进展，病情进行性加重，这时就不能以感染性疾病来解释患者的疾病全貌。最终，结合患者为中老年男性，近半年来有消瘦病史，既往EB病毒核酸拷贝数较高，入院后血常规提示淋巴细胞、血红蛋白、血小板均出现下降情况，完善骨穿、骨髓流式后，最终明确诊断T细胞淋巴瘤。

诊疗到此，仍有不足之处，第一是缺乏完善脑脊液NGS及脑脊液找瘤细胞已明确颅内病灶为感染性病灶还是淋巴瘤颅内转移；第二是病程中抗生素使用缺乏病原学依据。

专家简介

许能銮

福州大学附属省立医院感染性疾病科科主任，中国慢阻肺联盟委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学委员会委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员，中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员，中国医师协会睡眠医学专业委员会委员，福建省医师协会感染科医师分会副会长，福建省感染性疾病质量控制中心主任，福建省医师协会呼吸病学分会常委，福建省海峡医药交流协会呼吸病学分会副会长，福建省中西医结合学会睡眠医学分会常委，福建省医学会呼吸病学分会委员，福建省防痨协会理事会理事，福建省医学会感染病学分会委员。

林静

2023届福建医科大学研究生。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry