肺外周病变诊疗是一个难点与热点问题。以下，分别从肺外周病变概况、精准时代的肺外周病变临床解决方案、面临的困境与思考、展望4个方面予以介绍。

一、概述

近年来，临床上肺结节病例越来越多，但相关完整全面的流行病学调查研究并不多。2015-2016年，我们的研究共纳入近2万例健康体检人群，流调结果显示肺结节的检出率为16.9%，主要集中在30-70岁年龄段，而这些结节有70%都在肺的外带，即所谓的肺外周病变（peripheral pulmonary lesions，PPL），其临床定义为：气管镜无法直接观察到的病变。

目前，基于风险分层的PPL诊疗策略：如果恶性风险较低，即观察；风险较高，则手术，最为困难的是：中度风险的病变，即Undetermined Pulmonary Nodules，如果忽略了这部分病人，有漏诊和延误诊断的可能，如果进行手术似乎又过于激进。这些“Undetermined Pulmonary Nodules”便是我们需要解决的外周病变。

二、精准时代的肺外周病变临床解决方案

对于外周病变的理想诊断是通过活检的病理诊断。目前对外周病变活检的要求越来越高，一方面为了明确诊断；另一方面即使怀疑肺癌，也因分子靶向治疗与免疫治疗要求，需要高质量足够的组织学标本。此外，由于微创介入治疗技术的进步，可以进行局部消融治疗，局部治疗前也需要有标本。

图：PPL临床总体解决方案

获得标本可通过不同途径，一是影像引导肺穿刺活检，二是通过内镜或者外科手术获取。内镜方面，近年有导航支气管镜、机器人支气管镜。

CT引导肺穿刺活检技术相当成熟，肺结节诊断率达93%，问题在于气胸发生率26%，严重气胸发生率（需要胸腔置管）3%，肺出血发生率16%，咯血发生率7.1%。病变的大小和位置影响诊断率，小于1cm病灶的穿刺假阴性率明显上升，此时依赖于操作者的技术水平和影像定位。总体来说，诊断率令人满意，但并发症风险比较高。

图：FNA 细胞学活检、CNB 组织学活检、同轴活检技术

通过支气管镜活检是一个很好的选择。近年来，呼吸内镜的诸多进展为肺外侧病变乃至众多呼吸科疾病的诊治提供了非常有力的帮助。传统支气管镜只能在中央部位进行活检，而现在可以通过航支气管镜进入肺外周区域。在诊治层面，从单纯活检到现在可以置入支架、各种消融治疗、光动力、小气道热成型术以及减容等治疗。

图：支气管镜的发展史

近些年PPL病变诊断的内镜技术不断发展。首先出现了新的设备，如EBUS、GS等，还有各种新的定位方法，例如虚拟导航或电磁导航，还有新的成像技术，将这些进行融合，形成一系列新的PPL诊断技术。总体来说，目前，两大基于呼吸内镜的PPL诊疗平台分别是“导航支气管镜”和“机器人支气管镜”。

在过去的20年里，大家尝试了RP-EBUS、虚拟导航、电磁导航和4D导航等等。其中超声导航支气管镜是一项非常“优秀”的技术，56项研究证实其总体诊断率70.6%，总体并发症率2.8%。然而，它存在两个问题需要我们关注，一是虽然本身具备病灶定位功能，但是需要联合其他技术来提升导航控制和病灶定位能力；二是图像问题，暴风雪征在临床实际应用中不易于识别，特别是小的纯GGO病灶，偏心视野病灶图像无法告诉术者病灶相对于探头所在气道的具体空间方位，需要借助C型臂调整来提升活检成功率。

近些年，电磁导航在PPLs诊断中的灵敏度、特异度分别为0.77、0.97，操作相关的不良反应和并发症发生率较低。

另外CBCT能够通过全方位监测整个流程，可以观察活检工具是否接近了病灶、能否活检，以及监测整个流程，它的诊断率能够达到80%。还有基于数字断层合成的成像设备，将各种影像整合成图像来指导活检操作，这样可以大幅提高活检成功率（下图下）。

临床上我们会将多种导航融合使用，形成复合导航技术，例如电磁导航联合REBUS（下图可见小的GGO病灶，暴风雪征）、电磁导航联合CBCT。

许多导航技术各有优缺点，多种导航技术联合有助于提升诊断率，临床应根据患者特点、病灶特点和操作的熟悉程度来将各种导航技术联合使用。还需要考虑卫生经济效率问题。

机器人辅助支气管镜检查平台目前共有三个，分别是Monarch、Ion和Galaxy System。

MONARCH使用的是视觉与电磁导航技术，软件可以整合CT图像、电磁导航图像，并实时提供关于病灶位置、方向和距离的信息，其外鞘管的直径为6mm，可向上弯曲130°，镜身4.2mm，可向下弯曲180°工作孔道2.1mm。AABIP 2022发表过一篇多中心前瞻性临床研究报告，即TARGET研究，已入组443名患者，52.9%病变距胸膜表面≤5mm；37.9%病变位于胸膜表面；48.0%病变位于肺外周1/3；病变中位大小为18.5 mm；12.7%病变为亚实性，导航成功率为97.5%，表现非常不错。

Ion的技术不同，它使用的是视觉和形状感应技术，最重要的技术在导管上，整个导管带有形状感应光纤，在导航过程中提供实时位置和形状信息，其镜身外径3.5mm，可在任何方向弯曲180°，工作孔道2.0mm，因此它能够达到更远端，但摄像头占用工作孔道，在活检过程中，无法获取镜下图像。2022年也有相关临床研究发表：导航成功率为98.7%（157/159），总诊断率为81.7%，对原发性胸部恶性肿瘤的敏感性和阴性预测值分别为79.8%和72.4%。在单因素分析中，病变≥1.8 cm的和中内1/3区域病灶的诊断率更高。在多变量模型中，≥1.8 cm的病变比<1.8 cm的病变更可能具有诊断性（OR，12.22;95%CI，1.66-90.10），总并发症发生率为3.0%，气胸发生率为1.5%，这是非常理想的。

Galaxy：Galaxy平台导航采用的是电磁导航技术，突出的特点是开发了tool-in-lesion tomosynthesis （TiLT）技术和增强透视功能，以增强系统确认tool-in-lesion的能力，可利用任何透视C臂来快速合成3维图像，其镜身外径4.0mm，可在任何方向弯曲180°，工作孔道2.0mm，镜身为一次性，减少了交叉污染风险和等待消毒处理的时间。

下图可见，在操作过程中可以很清晰地显示活检针在病灶周围，使成功率大大升高。

图：（从左至右）术前CBCT图像、术中TOMO图像、术中CBCT图像

这是我们去年的一位患者，男性，74岁，发现双肺多发结节1月余，我们的目标病灶是左肺舌叶12mm实性结节，最终操作很成功，病理可见少许炎性渗出物及较多黏液样物，黏液样物内可见散在分化好的腺管样结构，以及癌细胞。

在机器人支气管镜的临床评价方面，Meta分析显示总体诊断77.6%，与各种导航支气管镜技术比较操作更稳定，其他各种导航技术更需要操作技巧，而机器人支气管镜的操作相对而言不复杂。

对于各种PPL诊断方法的临床评价，各种导航技术的诊断成功率、准确率会与病灶的大小、位置有关，但总体而言，这些年技术的进步使总诊断率达到了70%以上，此前，诊断率可能只有30%-50%。《Lung Cancer》的文章显示，共有95项研究中（n=10,381例患者；N=10,682个结节），总诊断率为70.9%，总气胸率2.5%、需要处理气胸1.2%、出血2.1%；先进成像和/或机器人技术的新导航技术（CBCT、RB、断层合成引导EMN）的诊断率与较早建立的技术（EMN, VB）分别为77.5%和68.8%，探索性亚组分析显示，“结节大小和支气管征象的存在”与统计学意义上较高的诊断率相关。

三、困境与思考

拥有这些技术，我们是否就可以解决外周病变的问题了？显然不是。我们回顾在临床上诊断外周病变时的流程，首先，医生需要考虑患者是否需要进行活检？活检的方法？需要充分考虑患者状况和病灶的部位、大小及临床医师操作经验和设备情况，最终以提高诊断率、降低并发症为目标。

具体流程包括病例筛选、术前计划、导航、确认、活检和现场确认病理，这个过程中，至少有三个问题是我们面临的挑战——首先是“CT-to-Body Divergence”；另外一个问题是Tool in Lesion（TIL）；最后，活检标本的质与量。

第一点，CT-to-Body Divergence是指在术前CT检查规划与导航定位手术时的病灶位置差异。

图：注册过程、术中位置偏差

尤其当病灶在膈肌上下时，位置的偏移甚至有可能达到1-2厘米，这时活检肯定会失败，这一点是困扰我们的大问题，需要我们解决。目前有很多文献提到术前应该做双相CT，术中应该吸氧和麻醉管理等，这些措施会有一定的改善作用，详见下表：

第二个问题是Tool in Lesion，活检针必须置于病变中央。外周病变本来就很小，如果在病灶边缘、越过病灶、未达病灶等非“靶区”取活检，会导致活检就失败和假阴性。我们需要在病变中央取到高质量标本，为此有两种办法来实现，一是通过外部影像确认活检工具是否处于病灶“靶区”，如增强透视、C臂、CBCT；二是从腔内图像介绍证实活检工具是否在病灶“靶区”，如光学活检。

总之，Tool-in-Lesion的确认可以通过普通透视、Tomosynthesis、CBCT、增强透视（下图从左至右），普通透视更适合于实性病灶成像；Tomosynthesis改进了对部分实性病灶的成像，可利用现有的任何透视C臂来快速合成3维图像，pureGGN病灶仅能在CBCT上成像，但成像质量仍受多种因素影响，且设备昂贵。

我们体会：在临床实际工作中，对于两厘米以上或实性病灶较容易分辨，但一厘米以下的毛玻璃结节仍然是临床面临的挑战。

最后强调一下“活检”，目前我们对活检标本的要求非常高，首先需要判断病理是良性还是恶性，如果是肿瘤，有可能需要进行驱动基因检测、免疫学检测，临床上外周病变往往又只是小标本，目前对活检方法进行了许多研究，总体而言，大家公认“冷冻活检”的效果更好，一项研究纳入112例患者120个病灶接受机器人支气管镜下的冷冻活检，总体诊断率为90%，无严重不良事件，通过冷冻活检采集的样本量和质量都有所提高。

在安全性问题方面，出血常常是最大的问题。警惕操作相关大出血，需要建立快速处置预案。此外，机器人支气管镜无触觉反馈，可能导致潜在的组织损伤，需要注意。另外，系统是否可靠？也要考虑系统死机、机械部件卡死、不受控制的机械运动等极端情况，建立相应的安全处置预案。

四、治疗

由于射频、微波、冷冻、光动力等一系列治疗方法的问世，可以对外周病变进行局部治疗了。然而，这种局部治疗是否可以解决复发风险？因为外周病变往往是早癌，我们期望“治愈”，这是我们需要进一步研究的问题。

目前认为PPL介入治疗的最大优势是最大限度地保留肺功能，主要是用于无法耐受或拒绝手术的替代手段。我们仍然需要发展眼光继续进行一系列临床研究，进一步证实它的治疗作用。

未来与展望：导航支气管与智能化微创手术机器人将融合成一体，成为诊疗一体化平台，不仅可用于诊断，还可以用于手术定位以及各种治疗。

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专家介绍

陈良安

解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会呼吸病分会副主委；中国医师协会呼吸分会副会长；中华医学会内科学分会主任委员；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自第16届瑞金呼吸疾病学术论坛，感谢陈良安教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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