今天我向大家报告的题目是《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺炎的治疗之选》。今年7月世界卫生组织（WHO）刚更新了《2024年细菌类重点病原体目录》，很受关注。MRSA被纳入了高危组。我将从我国MRSA流行现状、MRSA肺炎的治疗之选以及治疗最新进展三方面展开。

一、我国MRSA的流行现状

2019年《柳叶刀-感染病》曾报道来自欧洲的数据，提示在感染病原微生物所致死亡率排名中，第一位是三代头孢耐药的革兰阴性菌（3GCREC），第二位就是MRSA，在欧洲MRSA所致的疾病负担相当高。

MRSA感染所致疾病、发病率和流行病学？目前，MRSA感染所引起患者的死亡率仍然居高不下，构成了巨大的临床威胁，有meta 分析提示，MRSA引起最常见的感染主要是皮肤和软组织感染（26.8%），其次是血流感染（21.3%），第三位是呼吸道感染（13.8%），其中血流感染的部分源头可能来自肺部感染，而血流感染又会导致继发性肺脓肿，两者相互影响，甚至难以分清谁是源头。MRSA感染另一个特征是院内感染率高（19.6%），死亡率高，达26.1%。我国MRSA的流行现状可以从国内两大耐药监测网CARSS、CHINET以及部分研究者发起的研究中了解到。 

1、CARSS

CARSS 2014-2019年细菌耐药监测报告显示，革兰阳性菌约占所有检出菌的30%左右，金黄色葡萄球菌的检出率在革兰阳性菌中占比最高。MRSA检出率呈现缓慢下降趋势，从2014年的36.0%逐步下降至2019年的30.2%，未发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌。

我们专门看看呼吸道标本来源的主要菌种构成情况，BALF比痰标本的可信度更高，在BALF标本中，金黄色葡萄球菌排在第四位，是引起社区和医院呼吸道感染的重要病原菌，前三位都是阴性菌，分别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌。

从耐药情况看，BALF标本分离的金葡菌对所有抗菌药物的耐药率总体呈现下降趋势，尤其是MRSA，6年间，MRSA检出率分别为52.3%、55.5%、51.4%、42.8%、40.6%、37.9%，BALF中未检出对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药菌株。

胸腔积液标本的可信度更高，胸腔积液标本中分离的G+菌和G-菌所占比例相当，其中G+菌以金黄色葡萄球菌居于首位，分离出的细菌首位是大肠埃希菌，其次便是金黄色葡萄球菌。胸腔积液标本分离的金黄色葡萄球菌对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁敏感率高达100%。

将CARSS中所有标本与胸腔积液、BALF以及痰等呼吸道标本进行对比，发现呼吸道标本中MRSA检出率高于所有标本总检出率。

2、CHINET

2023年CHINET主要临床分离菌种排名前五位分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。2005-2022年之间，MRSA检出率从69%-28.7%呈持续下降趋势，但在2023年，其检出率又略有反弹，为29.6%。

从2020年CHINET 90955株呼吸道标本分离菌主要菌种分布来看，排名前5位分离菌为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌。

2005-2020年CHINET监测数据显示MRSA 分离率在不同年龄人群中存在差异，在儿童患者中，MRSA的分离率近几年呈上升趋势（18.0%-30.4%），在成人患者中逐渐下降（85.8%-31%）。成人中又主要分布在哪些人群呢？沙特一项研究注意到MRSA在ICU、50岁以上的患者中分离率比较高，也就是说实际上多发于年龄的两端：老人和儿童。

2018年我国一项多中心研究显示，MRSA在呼吸科住院患者中的分离率为39.2%，且有明显地区差异，华南低（25.8%）、华中高（70.3%），华东与全国水平持平，约40%。因此，早期经验性治疗时，应依据当地耐药情况选择适当的抗菌药物。

2018年发表在CID由瞿介明教授领衔的上海地区一项VAP病原学研究中发现MRSA分离率高达60%，2012年由刘又宁教授牵头的九城市成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查显示，MRSA在VAP患者中的检出率高达87%；对应CHINET同年度所有标本中MRSA分离率，分别为34%和50%。由此可见在呼吸道感染尤其是院内感染中，MRSA仍然是严峻问题。

MRSA的耐药率明显高于MSSA，其中临床常用的青霉素G和苯唑西林耐药率达到了100%，但幸运的是，葡萄球菌对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、替加环素和利福平高度敏感。

二、MRSA肺炎的治疗之选

制定初始经验性抗感染治疗方案需考虑种种因素，例如患者的基础疾病状况及抗菌药物使用史、病情严重程度、抗菌药物的抗菌谱及敏感性、本地区本单位的耐药现状、相关疾病抗感染诊疗指南推荐、抗菌药物的PK/PD、不良反应与安全性管理等。

1、哪些肺炎需要覆盖MRSA？经验性治疗指征？

需结合患者的临床特点而定，之前的经验提示我们，当有以下因素时可以考虑给予抗MRSA治疗：

•长期住院、住ICU或护理院的患者，或近90d内住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者

•年龄≥65岁

•晚发性VAP，特别是机械通气治疗时间≥7d

•近3个月内有接受抗生素治疗史，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类

•流行性感冒、糖尿病、肾衰竭、颅脑创伤、昏迷者并发的肺炎（近些年备受关注的新冠感染后并发的肺炎更多的是真菌导致，如曲霉和毛霉）

•光镜检查下呼吸道分泌物涂片发现革兰阳性球菌

•严重脓毒症或脓毒症休克

下表对比了社区获得性MRSA（CA-MRSA）和医院获得性MRSA（HA-MRSA），在严重的脓毒血症休克时，既往曾格外关注这两者的区别，CA-MRSA对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、克林霉素、氟喹诺酮和四环素类药物敏感，而HA-MRSA对多种药物耐药。

由于MRSA常在皮肤定植，很容易通过接触传播，近年来监测数据显示，CA-MRSA和HA-MRSA的基因型可能重叠，既表现出经典的CA-MRSA特征（如PVL或SCCmec IV-V型），又表现出多药耐药性，所幸目前报道此类超级细菌的数量并不多。

免疫缺陷CAP患者是否需要经验性覆盖MRSA？过度覆盖可能导致疾病负担和经济负担加重，并且对患者造成伤害，覆盖不够又可能导致很高的死亡率，2020年《CHEST》发表的免疫抑制宿主肺炎专家共识中，将患者分为两种情况，一种是既往12个月内有MRSA定植或感染史，这类患者经验性治疗应及时覆盖MRSA，推荐万古霉素或利奈唑胺。

另一种情况即既往没有MRSA定植或感染病史，需要考虑一些其他因素，例如近期是否使用过抗生素？近期是否曾住院、血透、伤口护理？如果在MRSA低流行区，只有单一因素，不一定要经验性覆盖；如果是低流行区，又有多个高危因素，就需要覆盖；如果在高流行区，无论是否有危险因素，需要进入ICU的重症肺炎患者也需要覆盖，后期一旦排除MRSA，可以及时调整。

MRSA在HAP/VAP患者中更多见，如何处置呢？经验性治疗的指征？2014年MRSA HAP管理的亚洲共识提到下列4种情况需要覆盖MRSA：既往MRSA感染/定植史、应用广谱抗G-杆菌治疗无效、MRSA流行的医疗区域、呼吸道标本革兰染色见G+球菌聚集；2018年CTS中国成人HAP/VAP诊治指南也提到，如果呼吸道有MRSA定植，或所在医疗单元MRSA分离率高时需要覆盖MRSA。现在各家医院院感部门对ICU等重点部门的主要分离菌和耐药情况均有常规监测，当MRSA的分离率高达20-30%就应该要覆盖。

2021年ATS牵头制定了有关宿主在肺炎治疗中作用的专家共识，明确提出要关注宿主危险因素和免疫功能，由于MRSA的耐药基因比较单一明确，推荐应用快速检测方法早期确定病原及耐药基因，避免不必要的经验覆盖（如PCR，NGS，GeneXpert MRSA/SA ETA assay ）。

2、选择什么抗菌药物治疗MRSA肺炎？

目前用于治疗MRSA肺炎的抗菌药物主要包括糖肽类和噁唑烷酮类，糖肽类是经典药物，目前所有治疗MRSA的新药，都先和万古霉素进行非劣效研究，目前有一些新药在体外药敏方面对MRSA有很好的覆盖，但真正获批用于治疗MRSA肺炎并不多。

迄今为止国内外多个共识主要推荐万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA肺炎，具体如何选择需要根据其特点扬长避短，万古霉素是治疗MRSA感染的经典药物，但肺穿透性相对较差、MIC值漂移、具有肾毒性，在老年人、肾功能不全或同时应用其它有肾损害的药物时，一般推荐使用利奈唑胺。

利奈唑胺肺组织浓度高、有效清除病原菌、治疗MRSA院内肺炎的临床疗效得到充足证实、口服剂型序贯治疗更适合临床应用，但长期应用需注意其血液毒性。

糖肽类药物还包括替考拉宁，其肺组织穿透力有限，需要较高剂量以达到足够浓度，最佳剂量尚不明确。

在MRSA致HAP/VAP经验性抗菌治疗选择方面，我国指南推荐，有MRSA感染风险时，可应用糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺。

目前研究认为针对MRSA所致CAP，可考虑的选择如下：

-考虑对MRSA CAP的住院患者使用头孢洛林、头孢比罗或利奈唑胺。

-对于MRSA CAP的住院患者，也可以考虑使用万古霉素；对于万古霉素，严格要求根据AUC调整剂量并监测肾功能。（过去更多强调检测谷浓度）

-如果上述一线药物禁忌，可以考虑使用德拉沙星或来法莫林。

-考虑利奈唑胺、德拉沙星或来法莫林用于门诊患者MRSA CAP的口服治疗，考虑到不同药物的特殊毒性特征和管理机构的适应症，最终选择要根据每个患者的具体情况而定。

-目前没有高度确定的证据支持克林霉素、TMP-SMX、米诺环素和多西环素作为MRSA CAP的一线选择。

-对于坏死性和/或确诊产PVL的严重MRSA CAP，考虑在β-内酰胺类药物的基础上联合利福平或克林霉素；由产PVL菌株引起的非严重MRSA CAP，考虑用利奈唑胺。

MRSA所致HAP的选择：

-考虑使用利奈唑胺或头孢比罗治疗非插管的MRSA HAP患者。

-也可以考虑用万古霉素治疗MRSA HAP；对于万古霉素，严格要求根据AUC调整剂量并监测肾功能。

-目前没有高度确定的证据支持克林霉素、TMP-SMX、米诺环素和多西环素作为MRSA HAP的一线选择。

-对于坏死性和/或已确诊产PVL的严重MRSA HAP，考虑在β-内酰胺类药物的基础上联合利福平或克林霉素。

MRSA所致VAP的选择：

-考虑使用利奈唑胺治疗MRSA VAP。

-也可以考虑用万古霉素来治疗MRSA VAP；对于万古霉素，严格要求根据AUC调整剂量并监测肾功能。

-目前没有高度确定的证据支持克林霉素、TMP-SMX、米诺环素和多西环素作为MRSA VAP的一线选择。

-对于坏死性和/或确诊产PVL的MRSA VAP，考虑使用利奈唑胺或在万古霉素基础上联合利福平或克林霉素。

-在特定情况下，当其他选择不适用时（如过敏、毒性原因），可以考虑超说明书使用抗MRSA的β-内酰胺类药物（头孢洛林、头孢比罗）。

2021年英国颁布的MRSA感染治疗指南中指出，建议对于MRSA引起的坏死性肺炎，采用静脉注射万古霉素或利奈唑胺治疗（强推荐）；当已知MRSA分离菌株易感时，可考虑添加一种毒素抑制剂，如克林霉素或利福平（弱推荐）。对MRSA所致院内获得性肺炎，目前尚缺乏RCT证实在治疗MRSA引起的院内获得性肺炎方面利奈唑胺优于万古霉素的情况下，理想情况下，由于偏倚风险低，推荐静脉注射万古霉素或利奈唑胺作为一线治疗（弱推荐），专门提到达托霉素不能用于治疗MRSA引起的院内获得性肺炎，因其可被肺表面活性物质灭活（强推荐）。

一项对三种抗菌药治疗MRSA肺炎的网状Meta分析，共纳入25个中英文RCT，包括3367例患者，发现利奈唑胺的有效率、治愈率及细菌清除率均高于万古霉素。替考拉宁与万古霉素无差异。排序分析结果：利奈唑胺的有效率、治愈率及细菌完全清除率等疗效指标最优，万古霉素最差。从不良反应来看，肾损害发生率中，万古霉素＞替考拉宁＞利奈唑胺，血小板减少发生率中，利奈唑胺＞万古霉素＞替考拉宁。由此可见糖肽类药物替考拉宁虽然没有特别的优势，比较“中庸”，在老年人、肾功能或血小板有问题时可以选择。

3、MRSA肺炎疗程多长？

MRSA肺炎的疗程取决于疾病严重程度，一旦有脓肿形成的坏死性MRSA肺炎，疗程必须长达3到4周，一般希望脓肿尽量闭合才可以停药。如果停药过早，细菌死灰复燃，再次入血可能会使患者再次寒战高热。应根据每个病例的临床和放射学反应来考虑缩短或延长疗程。

若患者无免疫缺陷，也未出现坏死性肺炎，且患者对初始治疗有良好临床反应，疗程一般需要7-8天。

伴有了菌血症的MRSA肺炎的处置：如果确定是原发性的由MRSA肺炎引起的血流感染，疗程需要2周；若继发于菌血症的血源播散性肺脓肿，疗程要长，建议4周，同时应采取谨慎的诊断策略以确定其他主要的菌血症病灶，积极控制原发病灶。

三、MRSA治疗的最新进展

尽管暂时有几个药物可以满足MRSA（肺炎）感染治疗的临床需求，但实际上遇到一些特殊案例时，选择依旧有困难。

最近的研究主要集中在以下几个方面，首先是“老药改进”，例如糖肽类的核心结构改造，以及作用机制、靶位点的调整，使其耐药性降低；二是“新药研发”包括新的抗菌药物、新的作用靶点、新剂型和新机制等；三是“联合用药”。例如有研究将44种非抗生素与62种具有抗金葡菌活性的抗生素进行了2728种组合，发现替考拉宁与头孢吡肟联合具有协同作用，甲氧苄啶对耐替加环素MRSA有恢复敏感性的作用。

其它方法包括噬菌体（动物研究显示与替考拉宁等效，大约可以降低50%的死亡率）、疫苗（总体而言，金葡菌疫苗尚未成功研究，最早使用细胞壁抗原进行研究无一成功，目前正在研究将毒素作为抗原，采用纳米技术材料等，目前尚无成熟的疫苗上市）、去定植（对于特殊案例和重点患者，使用氯己定或局部使用莫匹罗星，可将MRSA感染风险减少约30%）。

目前治疗MRSA感染的新药有哪些？目前第五代头孢菌素头孢罗膦在中国已完成Ⅲ期临床试验，适应症已包括社区获得性细菌性肺炎，头孢比罗的适应症仅包括对敏感菌所致包括MRSA所致的医院获得性肺炎，社区获得性肺炎，但不包括呼吸机相关性肺炎。在第二代恶唑烷酮中，特地唑胺、康替唑胺目前没有被批准用于治疗肺炎，主要用于急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染。

解放军总医院第二医学中心一项回顾性研究显示，康替唑胺治疗高龄 SHAP 疗效与利奈唑胺相当，血小板下降发生率显著降低。

总结

细菌耐药监测数据显示目前我国MRSA分离率约在30%左右，但在呼吸道标本中MRSA分离率更高。MRSA感染在CAP、HAP和VAP中分别约占9%、23%和15%。MRSA感染死亡率明显高于MSSA，在某些病例中高达50%，一些研究者已将MRSA确定为肺炎患者预后不良的独立预测因素，如果未能在第一时间覆盖治疗，死亡率就会更高。

针对MRSA肺炎，万古霉素等糖肽类与利奈唑胺大致等效，其他新药在HAP/VAP中尚缺乏证据，一些老药的疗效，具有毒素抑制活性的联合用药在坏死性肺炎的作用尚缺乏确定性证据。

在进展方面，包括老药改进、开发新药、联合用药；噬菌体、疫苗、去定植，其中包含了预防的内容，这更体现了上医治未病的理念，非常有意义。

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专家介绍

黄怡

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院），呼吸与危重症医学科教授、主任医师、博导。现任中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长、中国医师协会呼吸医师分会感染预防专委会副主委等职。主要研究方向为下呼吸道感染诊治、抗菌药物合理应用等问题。获国家科技部重大专项等各类科研基金资助，总协调完成我国成人肺炎相关诊治指南2部，作为核心专家参与制定肺部感染诊治、院感防控等相关专家共识10余部。获教育部、军队和上海市科技进步一等奖等各类奖项。获评“军队院校育才银奖”、第二军医大学“特级优秀教师”、“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”、“上海市十佳公共卫生工作者”。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自第16届瑞金呼吸疾病学术论坛，感谢黄怡教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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