一、病史简介

男性，54岁，江苏人，2023-12-28入中山医院感染病科。

主诉：咳嗽咳痰3周，发热2周。

现病史：

2023-12月初 无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，痰量少、稀薄、无异味；至当地诊所就诊，予静脉及口服药物5日（具体不详），症状未好转。

2023-12-14 出现发热，Tmax 38.1℃，夜间为著，可自行退热；咳嗽加剧、痰量增多，白色伴黑褐色物质为主，偶痰中带少许血丝。无胸闷气促等。2023-12-18于当地三甲医院住院；查血气分析：pH 7.32，PaO2 92mmHg，PaCO2 27mmHg；血常规：WBC 22.94×10^9/L，N 91.4%；炎症标志物：CRP 220.5mg/L，PCT 1.1ng/mL；生化：血糖 61mmol/L，酮体阳性，Cr 158μmol/L， UA 806μmol/L。GM试验、血培养阴性。胸部增强CT：左上肺及下肺各一厚壁空洞形成伴炎症改变。12-20行支气管镜：右肺下叶背段、左肺舌叶、左肺下叶支气管管腔内见白色粘稠痰栓。BALF细菌、真菌培养阴性、XPERT.TB阴性，BALF-GM试验 0.437。予比阿培南抗感染，辅以降糖、止咳、扩容、等治疗。12-21 BALF mNGS检出微孢根霉，种严格序列数(SMRN) 6条。诊断为肺毛霉病，遂调整为两性霉素B脂质体250mg qd（5mg/kg/d）抗真菌。患者仍发热。12-26起（26日和27日）加用艾沙康唑 200mg q8h 联合抗真菌治疗2日。为治疗肺毛霉病病收住感染病科。

既往史及个人史：2023-12外院住院期间诊断为2型糖尿病，予胰岛素降糖。

二、入院检查（2023-12-28）

【体格检查】

T 36.7℃，P 80次/分，R 20次/分，BP：116/63mmHg。

神清，双肺未及明显干湿啰音，心律齐，心前区未闻及杂音，腹软无压痛，双下肢未见水肿。

【实验室检查】

血常规：WBC 10.25×10^9/L，N 84.8%，PLT 332×10^9/L ，Hb 100g/L。

血气分析（未吸氧）：pH 7.46，PaCO2 38mmHg，PaO2 69mmHg，SaO2 94.9%。

炎症标志物：ESR >120mm/h，hsCRP 106.8mg/L，PCT 0.11ng/mL。

生化：白蛋白 28g/L，Cr 86μmol/L，K 3.2mmol/L。

凝血功能：D-二聚体 1.94 mg/L 。

心脏标志物：NT-proBNP 2022pg/mL。

糖代谢：糖化血红蛋白：12.8%，随机血糖：13.3mmol/L。

T-SPOT.TB A/B 0/0（阴性/阳性对照 0/102），G试验、GM试验、EBV-DNA、CMV-DNA、呼吸道六联检阴性。

自身抗体：ANA 1:320，ENA、ANCA、肿瘤标志物阴性。

免疫固定电泳：阳性，IgG-κ M带，M蛋白浓度1g/L，百分比1.7%。

【辅助检查】

心电图：正常心电图。

心超：静息状态下未见异常。

胸部平扫+增强CT：左肺脓肿伴周围炎症，左侧少量胸水。

三、临床分析

病史特点：中老年男性，糖尿病基础，咳嗽咳痰3周，发热2周，外院胸部CT提示以左肺为著的多发厚壁空洞形成伴炎症改变，支气管镜检查见右肺下叶背段、左肺舌叶、左肺下叶支气管管腔内见白色粘稠痰栓，BALF mNGS检出微孢根霉，予两性霉素B脂质体及艾沙康抗真菌后仍有发热，后续鉴别诊断需考虑以下方面：

1、普通细菌感染：患者急性发热病程，有咳嗽伴痰中黑褐色物质、偶有痰中带血丝，入院查血白细胞及炎症标志物均升高，CT见左肺空洞病灶，外院BALF检出6条微孢根霉，因其序列数较少，故仍需考虑金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等感染可能。外院予比阿培南抗细菌治疗，10日后我院随访胸部CT病灶变化不大，故细菌感染可能性较小，可通过血、痰或再次行支气管镜采集呼吸道标本送微生物培养、mNGS检测，以及抗感染治疗后影像学变化、临床表现和炎症标志物改善情况等，予以鉴别。

2、肺真菌病：本例患者临床主要表现为发热、咳嗽咳痰、痰中带血，血炎症指标升高，胸部CT见左肺上、下叶厚壁空洞形成，需要考虑真菌病，如曲霉、毛霉等病原体。外院肺泡灌洗液mNGS检出微孢根霉，考虑肺毛霉病可能大，但两性霉素B脂质体及艾沙康唑治疗后仍有发热，需考虑与抗感染疗程较短等因素有关，可继续抗真菌治疗并密切随访炎性指标及胸部CT，评估治疗效果，调整用药。

3、肺结核：肺部空洞病灶，CT显示间隔十天病灶变化不大，需要考虑结核可能。但本例空洞周围未见明显卫星病灶，且入院查T-spot.TB阴性，结核可能性较小。可通过多次送检痰涂片找抗酸杆菌+结核培养、Xpert MTB或分枝杆菌PCR等协助鉴别诊断，必要时可再行支气管镜检查，采集BALF或病灶活检标本行病原学和组织病理学检查以明确或排除诊断。

4、肺恶性肿瘤：支气管肺癌可阻塞支气管引起远端肺化脓性感染，或肿瘤本身液化坏死继发感染，可形成厚壁偏心空洞。本例患者中老年男性，血炎症指标升高，但肿瘤标志物均阴性，CT表现为多发性厚壁空洞，肿瘤依据不足，可根据随访CT结果及留取痰脱落细胞明确诊断，必要时可通过支气管镜肺组织活检协助诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2023-12-28 予艾沙康唑 200mg qd静滴抗真菌+莫西沙星0.4g qd抗细菌，辅以降糖、补钾、补充白蛋白等治疗。

2023-12-29 痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，Xpert-TB阴性。

2023-12-30 仍发热，抽血送血培养、血mNGS；换用两性霉素B脂质体 250mg qd静滴抗真菌治疗，停用艾沙康唑。

2023-12-31 痰mNGS (12-29采样) ：检出小孢根霉 (SMRN 214)；痰细菌、真菌培养 (12-29采样) ：阴性。

2024-01-01 血mNGS (2023-12-28采样，科研标本，检测时间有延迟) 极少量检出德氏根霉、小孢根霉 (SMRN 2、1) 。

2024-01-04 体温平，随访血常规：Hb 84g/L ，WBC 6.56×10^9/L，N 73.6%；炎症标志物：ESR 107mm/h，CRP 40mg/L，PCT 0.09ng/mL；Cr 107μmol/L；较前下降。胸部CT：左上下肺脓肿伴周围炎症，较2023-12-28脓肿体积略减小并空洞影减小，周围炎症增多；两侧少量胸水，均较前增多。

2024-01-04 行超声引导下左侧胸腔积液置管引流术，引流出淡血性微浊液体，胸水常规：蛋白定性+，红细胞57800/mm³，白细胞2541/mm³，多个核细胞34%，单个核细胞65%；胸水生化：白蛋白24.32g/L，LDH 158U/L；ADA 14U/L，胸水肿瘤标志物阴性；胸水涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，Xpert-TB阴性。

2024-01-06 胸水mNGS (01-04采样) 阴性，胸水细菌、真菌培养(01-04采样)阴性。

2024-01-07 随访血常规：Hb 88g/L ，WBC 5.8×10^9/L，N 71.7%；炎症标志物：ESR 118mm/H，CRP 51.6mg/L，PCT 0.18ng/mL；Cr 139μmol/L。肌酐较前升高，予停用两性霉素B脂质体，01-08起改为艾沙康唑口服抗毛霉（前48小时：200mg q8h，第三日起200mg qd ）。

2024-01-11体温平，无咳嗽咳痰等不适，随访血常规：Hb 95g/L ，WBC 6.38×10^9/L，N 70.3%；炎症标志物：ESR 96mm/H，CRP 28.2mg/L，PCT 0.14ng/mL；Cr 126μmol/L。炎症标志物较前进一步好转，予拔除胸管后出院。继续艾沙康唑 200mg qd 口服治疗。

抗感染方案与体温变化

出院后随访：

2024-08-12 1月份出院后，一直艾沙康唑 200mg qd 口服治疗，共7个月。出院后体温平，目前基本无咳嗽咳痰，多次随访胸部CT，示空洞很快消失，肺部病灶也逐步吸收。04-01起，炎症标志物也降至正常。08-12嘱停用艾沙康唑治疗。

炎症标志物变化

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

1. 肺毛霉病（小孢根霉）

2. 2型糖尿病

诊断依据

中老年男性，糖尿病基础，血糖控制不佳，酮症酸中毒；主要表现为发热伴咳嗽咳痰，有痰中带血，血白细胞、中性粒细胞、CRP升高，胸部CT示左肺厚壁空洞灶伴周围炎症，外院完善气管镜后送检BALF mNGS检出6条微孢根霉。我院痰、血mNGS均少量检出小孢根霉，予两性霉素B、艾沙康唑抗真菌治疗后体温平，随访炎症指标下降，胸部CT示病灶逐步吸收，故肺毛霉病诊断明确。住院期间考虑患者炎症指标升高，结合其影像学表现，细菌感染不能除外，予莫西沙星 0.4g qd，后续患者痰培养及mNGS均未检出致病细菌，遂于出院后停用抗细菌治疗。

六、经验与体会

毛霉病是由毛霉目真菌引起的侵袭性霉菌病，此类真菌广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。在致病性毛霉目真菌中，根霉属最常见，其次为横梗霉属(原名犁头霉) 、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等。毛霉病好发于免疫功能低下患者，如血糖控制不佳的糖尿病、恶性肿瘤、实体器官移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗者。其病情进展迅速、病死率较高，故早期诊断和治疗是降低病死率的关键。

肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致，临床表现为高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛、抗细菌治疗无效，影像学可表现为多发肺结节、空洞、楔形实变、反晕轮征，但单纯依靠影像学表现难以与其他侵袭性肺霉菌感染鉴别。毛霉病的诊断需通过病原学或组织病理学方法发现毛霉目真菌从而确诊。本例患者有糖尿病基础，血糖控制差，主要表现为发热、咳嗽，胸部CT可见多发厚壁空洞，进一步结合BALF mNGS检出小孢根霉（外院报告“微孢根霉“，即”小孢根霉“，英文为Rhizopus microsporus，中文翻译不同所致），综合其临床表现、基础疾病和微生物学证据，故肺毛霉病诊断明确。

早期诊断、控制宿主易感因素、必要时手术切除病灶和及时有效的抗真菌治疗是提高毛霉病治疗成功率的关键环节。毛霉病明确诊断后首先要积极治疗基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、尽可能减少或停用糖皮质激素或免疫抑制剂药物。抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、艾沙康唑、泊沙康唑等，初始治疗一般选择单药。我国已经批准艾沙康唑口服制剂用于治疗毛霉病，对于肾功能不全的患者更推荐艾沙康唑作为首选。初始治疗有效患者病情稳定后可采用序贯治疗，将静脉制剂转换为口服制剂（艾沙康唑或泊沙康唑）。本例患者住院期间静滴两性霉素B脂质体治疗后体温转平，炎症指标下降，胸部CT示病灶较前吸收，后考虑其肾功能不全及出院后的序贯治疗，调整为艾沙康唑口服，疗程约8个月，随访肺部CT见病灶基本吸收，抗真菌治疗效果佳。

对于充分抗真菌治疗效果差或不能耐受的肺毛霉病患者，如感染范围局限，可考虑联合手术治疗去除感染灶，也有经支气管镜肺空洞腔内注射两性霉素B制剂治疗成功的案例，但应考虑到毛霉易于破坏血管，局部治疗要谨防大出血。国外文献和我国专家共识建议，在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、手术切除等，但过去几年我院感染病科经住院治疗的20例肺毛霉病中，除2例因咯血致死外，其余患者经积极抗真菌药物内科治疗后，病灶均有吸收获得良好疗效。我们的经验表明，大多数肺毛霉病不必首选手术治疗。

参考文献

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[4] 中国医药教育协会真菌病专业委员会，中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识 (2022)［J］. 中华内科杂志, 2023, 62(6):597-605.

作者：苑菲菲 金文婷 马玉燕；审阅：胡必杰 潘珏

本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」

原链接戳：探案丨肺内空洞莫慌，且看我修复有方

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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