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一、病例
1. 病史介绍
患者年轻，男性，主诉：发热9天，咳嗽5天，呼吸困难2天。
入院前9天：患者受凉劳累后出现发热，体温最高40.0°C，呈稽留热，伴腹痛、腹泻，每日17～18次，呈黄色稀水样便，以下腹脐周痛为主，无脓血，无里急后重，伴恶心、纳差；咽干、咽痛、乏力、无明显咳嗽，咳痰；全身无力、少尿，自行对症治疗，效果欠佳。
入院前7天：就诊于外院。实验室检查回示：CRP 20 mg/L，肌酐129 mmol/L（↑），给予左氧氟沙星、对乙酰氨基酚片等对症治疗，腹痛腹泻稍缓解，每日5～6次。
入院前5天：出现咳嗽咳痰，呈粉红色泡沫痰，痰中带血难咳出；呼吸困难、胸痛；伴头痛、纳差、乏力、全身肌肉酸痛；无鼻塞、流涕、咽痛。就诊于另一家医院，查血常规：WBC 3.47×10^9/L（↓），PLT 79×10^9/L（↓），LYM 0.74×10^9/L（↓），CRP 45 mg/L（↑），PCT 0.88 ng/ml（↑），肌酐112 μmol/L（↑），胸部CT可见左下肺斑片影（图1）。诊断为：胃肠炎；细菌感染。即刻开始给予哌拉西林舒巴坦4.5 g q8h，莫西沙星0.4 g qd抗感染。腹泻缓解，仍持续高热，痰液由血性转为白色。
图1 患者外院胸部CT（入院前5天）
复查胸部CT（入院前3天/入院前2天）：双肺炎症性病变，下肺实变呈加重趋势，右下肺有新发实变影（图2，图3）。患者影像学从单叶进展为多叶多段病变，渗出影进展非常快。左下肺影像学表现与大叶性肺炎不同，大叶性肺炎通常伴有支气管充气征，但该患者影像学完全无支气管充气征。对比患者三次影像学表现可见病变进展异常迅速。纵隔窗也提示患者病变迅速进展，且实变中未见支气管气相。
图2 患者外院胸部CT（入院前3天）
图3 患者外院胸部CT（入院前2天）
入院前3天动脉血气：pH 7.41，PaO2 48.5 mmHg，PaCO2 31.2 mmHg（吸氧不详）。病原学检查：肺炎链球菌（+）。粪便培养（2024-03-26）：难辨梭菌（+）。抗菌方案调整为：亚胺培南西司他丁0.5 g q8h+万古霉素0.5 g q8h+莫西沙星0.4 g qd。
患者家属到我院门诊就诊，疑为腺病毒肺炎，建议其复查病毒核酸。入院前2天患者于外院行BALF NGS检测，入院前1天回报人腺病毒B组（序列数87034）。
2. 转入我院治疗
患者呼吸衰竭进行性加重，需要持续高流量吸氧（吸氧浓度80%），为进一步诊治转入我院。患者发病以来精神和睡眠欠佳，大便如上描述，小便无明显异常，体重下降3 kg。
第1周：患者入院第1天予西多福韦治疗（每周1次），体温高峰较前降低，但WBC下降，PCT轻度升高，CRP也逐渐升高。入院前两天无创通气，第3天气管插管，随后第4天即启动ECMO支持。在上ECMO之前，需警惕腺病毒患者出现出血并发症的风险，应充分评估。等待西多福韦起效期间，影像学检查发现患者左肺病变持续进展，右肺也愈发严重，没有达到预期的治疗效果。整个气道内有大量黄色浆液性渗出物。采取的抗病毒、抗细菌治疗以及预防性抗真菌治疗效果甚微。第5天患者出现循环障碍，按照感染性休克治疗规范，予氢化可的松200 mg q12h抗炎治疗。但患者全身炎症反应非常严重，氧合难以维持，甚至出现了肾衰竭，采取血液滤过。对于难治性休克，去甲肾上腺素用量为2～3 μg/(kg·min)。第7天本院NGS（第8天回报）：BALF标本为腺病毒14型（序列数1782），血标本为腺病毒14型（序列数969）。该患者不仅仅为腺病毒肺炎，而且出现了病毒血症，导致全身严重炎症反应。
考虑到患者可能是病毒血症引起的全身非感染性炎症反应，于第7天决定选择甲泼尼龙（160 mg）给药1次，之后患者整体情况有所改善。密切监测其病原学，最终仅检出白色念珠菌，未在激素应用过程中出现曲霉感染。ECMO支持后（第8天）复查胸部CT可见双肺近乎完全实变，下肺尤为严重，肺内几乎没有有效通气（图4）。
图4 患者入院后胸部CT（第8天）
第2周：第8天再次予西多福韦治疗。应用甲泼尼龙160 mg后24 h内，患者循环逐渐稳定，去甲肾上腺素逐渐减量，氧合也有所改善。第11天在患者病情似乎好转情况下，发现出现气压伤，这可能与患者肺部渗出很快吸收，顺应性改善，但仍给予较高PEEP有关。此后快速调节呼吸机参数，逐渐下调ECMO。第11天患者血NGS回报腺病毒14型（序列数969）。第16天血NGS回报腺病毒14型（序列数6），提示患者病毒血症明显好转。
第3周：第16天复查胸部CT：患者病变在逐渐吸收，病情较前好转（图5）。撤离ECMO，患者进入康复阶段。期间患者在气管镜下出现气道内右上叶出血。为了避免出血加重，整体调整了抗感染及抗凝治疗，并予西多福韦治疗。复查BALF腺病毒核酸仍为阳性，但患者整体状况、呼吸功能及肺部病变情况在逐渐改善。
图5 患者入院后胸部CT（第16天）
第4周：激素逐渐减量，复查BALF腺病毒核酸仍阳性。
第23天复查胸部CT：肺内仍有少量气压伤表现以及小结节（图6）。第28天复查NGS发现，BALF中腺病毒序列数为22，血中腺病毒序列数为6。再予一次西多福韦。肾功能遗留少量损伤，仍在间断进行肾脏替代治疗治疗。第30天胸部CT可见病变较前明显吸收好转（图7）。
图6 患者入院后胸部CT（第23天）
图7 患者入院后胸部CT（第30天）
二、要点和讨论
1. 重症腺病毒肺炎的病理改变
在1967年发表的一篇文献中最早报道了腺病毒肺炎的病理改变，表现为支气管上皮细胞及腺体坏死，小气道可被脱落的坏死物质堵塞，造成远端通气障碍；早期远端可能有肺气肿表现，小气道壁内炎症细胞浸润，甚至增殖坏死(图8)。
图8 腺病毒肺炎的病理表现—支气管
注：A为坏死性支气管炎，支气管管壁内附着黏稠的嗜酸性物质，支气管壁内腺体坏死。HE×165）。B为坏死性细支气管炎，气道内充满多形性渗出物，肺泡过度充气（HE×65）。C为增生的支气管上皮（HE×200）。
图源：Journal of clinical pathology, 1967, 20(4):561-569.
图9示在局部坏死组织中可以看到病毒的包涵体，细胞坏死融合，填充在气道和细胞内。图10为肺泡组织中核内包涵体。
图9 腺病毒肺炎的病理表现——气道黏膜
注：A为增生的支气管上皮。许多核内含有一个或多个散在的嗜酸性包涵体。包涵体弥散地分布在退化的上皮细胞核内。B为一些腺泡完全坏死。其他腺泡细胞含有大的嗜碱性包涵体（HE×200）。C为B的细节显示，管腔内大的嗜碱性包涵体和坏死物质（HE×675）。
图源：Journal of clinical pathology, 1967, 20(4):561-569.
图10 肺泡组织中核内包涵体
注：A为4个相邻肺泡上皮细胞富含包涵体。散在的嗜酸性包涵体伴晕轮，与较大的嗜碱性或两性包涵体形成对比（HE×10000）；B为嗜酸性包涵体在更高的放大倍率下显示不规则晕轮和边界（HE×20000）。
图源：Journal of clinical pathology, 1967, 20(4):561-569.
腺病毒肺炎致死病例的病理可见肺完全实变，实变内完全坏死，其中包含肺泡上皮细胞脱落坏死和气道细胞脱落坏死（图11）。
图11 腺病毒肺炎致死病例病理
注：A为大体肺组织标本，颜色苍白，广泛实变；B为组织病理学显示肺组织出血坏死（HE×40）；C为高倍镜显示3个细胞核内包涵体（箭头）（HE×400）；D为腺病毒免疫组化染色显示2个细胞核内包涵体阳性染色（箭头）（免疫过氧化物酶，×400）。
图源：Journal of clinical pathology, 1967, 20(4):561-569.
最早的包涵体是病毒在胞核或胞浆内大量聚集成结晶一样的排列。14万倍电镜下可见，病毒颗粒层层排列，重新组装后破坏细胞，导致细胞坏死（图12）。
图12 病毒包涵体
图源：Journal of clinical pathology, 1967, 20(4):561-569.
总之，腺病毒重症病例的病理改变主要有：①实变区有共同的特征：嗜酸性渗出物填充致肺泡腔和肺泡管扩张，渗出物部分为蛋白水肿液，部分为纤维蛋白栓，部分为颗粒状凝结物，另一部分来自支气管树，大部分来自肺泡隔的局灶性坏死和局部炎性渗出；许多肺泡腔都有PAS-阳性透明膜，肺泡间质和肺泡内有巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，局部中性粒细胞丰富。②病变最严重的肺组织：肺泡上皮细胞成分和炎性细胞坏死，结构严重紊乱，留下大量核碎片和嗜酸性渗出物及局部出血；即使坏死严重，肺泡间隔中的结缔组织仍完整，未发现闭塞性血管病变；实变区常以小叶间隔为界，另一些实变区中央可见终末细支气管坏死。③轻度病变区域：肺泡组织充血水肿，有或无纤维素渗出和单核细胞聚集；肺泡上皮细胞肿胀，许多呈立方形，特别是与损伤细支气管壁相邻的肺泡上皮细胞更为明显。④坏死区：细胞含有大量的的包涵体，一些细胞处于游离状态，但其他细胞附着在肺泡隔的残余结构上。⑤退变程度较轻的组织：在肿胀的肺泡上皮细胞中正在形成包涵体，富含包涵体的细胞由巨噬细胞和脱落的肺泡上皮细胞构成。
2. 重症腺病毒肺炎的临床特点
2012年北京朝阳医院的研究对487例社区获得性肺炎（CAP）患者中的18例经实验室确诊的腺病毒重症社区获得性肺炎（SCAP）进行PCR病毒分型，结果均为B型腺病毒，AdV-11、7、3和14型较常见，其中AdV-11型最常见（10/17）。患者临床表现为流感样症状，在发病后6天出现气短或严重呼吸困难。ARDS患者常表现为呼吸困难、血清肌酶升高、影像学双侧多发实变、斑片状或磨玻璃样渗出影。55%应用激素治疗，病死率为11%。其中一例23岁男性因腺病毒引起ARDS，X线胸片显示：发病后第3天双下肺致密片状浸润影（图13A）；起病后第5天加重（图13B）；起病后第7天右肺及左下肺出现致密实变，左肺上叶尚未明显受累（图13C）；第9天双肺广泛实变，呈ARDS改变（图13D）。
图13 腺病毒引起的ARDS影像学表现
2010年11月至2012年4月北京和烟台一项多中心前瞻性CAP监测研究从临床标本中提取病毒DNA进行测序，969例患者中检测出AdV 48例（5%）。这些患者的临床特点：大多数HAdV-55型病例在2月和3月期间发现；与HAdV-7、3、14、50患者相比，HADV-55型患者的年龄更大，肺炎严重程度指数评分更高；单侧或双侧实变是HAdV-55型患者最常见的影像学表现（57.9% vs 36%）；其中29.2%的患者接受了氧疗，2例需要机械通气。
2014年文献报道，北京朝阳医院RICU收治5例确诊为HAdV-55型感染的严重ARDS患者，均为免疫功能正常的年轻男性，中位年龄为32岁。这些患者的临床特点是：从发病到呼吸困难的平均时间为5天，平均氧合指数为58.1 mmHg；从发病到胸部X线显示单叶实变的平均持续时间为2天；从第一个胸部X线检查阳性到双侧多叶肺浸润的平均时间为4.8天。病毒载量：3例患者的血病毒载量高于1×10^8拷贝数，1例患者的病毒载量高于1×10^4拷贝数，唯一存活患者在治疗后血中病毒DNA拷贝数转阴。在呼吸支持及预后方面，无创机械通气失败和有创机械通气失败时间分别为30.8小时和6.2天，4例患者接受VV-ECMO支持，5例患者中有4例（80%）死亡，这5例患者中，1例患者血的腺病毒核酸转阴，最终存活，其他4例患者腺病毒核酸一直没有转阴，最终死亡。
2016年北京协和医院与河北医科大学第二医院急诊科开展的研究纳入2012年2月至2014年4月期间15例腺病毒感染的SCAP患者，中位年龄为30岁，所有病例均在冬春季节发病。HAdV-55型是最常见（11/15）的血清型。患者的临床症状为持续高热、咳嗽和快速进展的呼吸困难。与存活患者相比，死亡患者的肺炎严重指数（PSI）和呼吸频率显著增加，氧合指数降低，超敏CRP升高。发病后10天内，影像学表现为迅速发展的双侧实变，伴磨玻璃影、胸腔积液，没有支气管充气征表现。14/15例患者使用激素（存活和死亡组均使用，剂量不详），病死率为26.7%。
对于重症腺病毒肺炎，激素的使用需要慎重。对于肺内肺外表现及炎症反应都非常严重的患者，激素可能有助于改善病情。2013年由全军传染病专业委员会发表的《腺病毒感染诊疗指南》推荐，成人激素使用剂量相当于甲泼尼龙80~320 mg/d，具体可根据患者病情及个体差异调整。
对于抗腺病毒药物，尽管西多福韦目前是临床推荐用药，但并没有很强的证据，还需要通过临床应用来监测患者的病毒载量等。几种抗病毒药物（包括西多福韦、利巴韦林和更昔洛韦）已经显示出体内和体外抗腺病毒疗效。西多福韦是一种核苷酸类似物，在体外和体内均显示出抗病毒活性。主要用于严重腺病毒感染和免疫功能低下的患者，包括儿童、干细胞和实体器官移植患者。在免疫功能正常的患者中，西多福韦治疗腺病毒感染的疗效尚不明确。然而，在免疫功能正常的军事学员的几项临床试验中，西多福韦显示出临床获益和氧合的改善。未来仍有待于进一步验证其临床疗效。
三、小结
腺病毒肺炎部分可迅速进展为重症肺炎ARDS，我们需要了解其影像学及病理学特点。腺病毒核酸检测对于病情监测非常重要。重症腺病毒肺炎可能伴随严重脏器损伤和炎症反应，严重呼吸衰竭往往需要ECMO支持，除了抗病毒治疗之外，抗炎治疗也是其中非常关键的一环。
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作者介绍
贺航咏
中日友好医院呼吸与危重症医学科，主任医师、副教授、硕士研究生导师，美国西北大学访问学者；主要研究方向为呼吸重症感染、呼吸支持技术；中国医师协会呼吸医师分会青年委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员；作为项目负责人承担国家自然科学基金青年基金1项，西藏自治区科技计划联合资助项目1项；以第一作者或通讯作者发表SCI论文35篇，Thorax 中文版编委。
本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）
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