引言

本例患者以「胸闷原因待查」入院，入院时血气分析提示为I型呼吸衰竭，肺动脉CTA、心脏彩超、肌电图等均未查明原因。正当我们分析从何入手时，患者却在住院期间突发神志不清，病情进展迅猛。面对这样的情况，鉴别诊断该从何入手？复杂的病情诊断过程中，需要抓住哪些要点？

胸闷1月余，胸部CT未见明显异常，血气分析却为Ⅰ型呼吸衰竭，令人疑惑的「胸闷原因待查」究竟是何因？

卷宗1

基本资料：女，60岁，已婚，汉族，主诉「双下肢无力伴胸闷1月余」；2023年7月19日入住山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科。

讲述者：解立旭

该患者在入院的1个多月前，无明显诱因出现双侧膝关节及以下无力伴酸痛，及胸闷、喘憋，症状呈进行性加重，无头晕、头痛，无发热、咯血、胸痛等不适。就诊于当地诊所行输液治疗15天，具体用药不详，但前述症状未见好转，并出现大小便无知觉失禁现象。 

患者在此次入院前1周时间曾就诊于济南市某医院，心氧监测示未吸氧状态下SpO2可降至85%，血气分析示I型呼吸衰竭，血常规示血小板低（68 x 10^9/L）,查血示LDH、肌酐值、铁蛋白升高，查类风湿系列、自身抗体谱15项均阴性，肺动脉CTA+腹盆部CT未见明显异常，脑脊液检测未见明显异常，骨髓细胞学提示骨髓粒系、红系增生活跃，可见组织细胞吞噬血细胞现象。给予吸氧、抗感染、平喘等治疗后症状无缓解。

2023年7月18日，患者来我院急诊就诊，19日以「胸闷原因待查」转入我科。以下为刚入院时胸部CT影像学资料。

询问病史，该患者平素体质良好。否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认药物、食物过敏史；否认输血、外伤史；预防接种史不详。个人史：生于原籍，久居当地；无粉尘、毒物、放射性物质接触史，无传染病接触史，无疫区接触史无食生鱼、生肉史，无烟酒嗜好。患者适龄结婚，育有1子1女，配偶及子女均体健。否认家族中有遗传病、传染病、特殊疾病史。

入院后，我们进行了体格检查和相关化验检查，结果请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

体温：35.5℃

脉搏：95次/分

呼吸：23次/分

血压：94/74mmHg

体重：60Kg

身高：158cm

发育正常，营养好，精神好，神志清，自主体位，应答切题

全身浅表淋巴结未触及肿大淋巴结

头颅无畸形，毛发分布正常

双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音

心率95次/分，律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音

腹部平软，无肝脾肿大，全腹无压痛，无反跳痛

脊柱无畸形，无压痛，无叩击痛

双腕、双膝关节无压痛

双下肢无浮肿

四肢近端肌力4级，肌张力不高，四肢肌肉无萎缩，四肢肌肉无压痛

实验室检查：

【血常规+血沉+C反应蛋白】WBC 3.24x10^9/L, N% 81.50%, L% 11.60%, N 2.63x10^9/L, Hb 152.0g/L, PLT 38x10^9/L, ESR 55 mm/h, CRP 71.04 mg/L。

【肝功+肾功+心肌酶谱+BNP】AST 74 U/L, ALB 29.6 g/L, Cre 109 umol/L, LDH 1578U/L, 余(-)。

【甲状腺功能3】FT3 ＜0.6 pmol/L，FT4 2.80 pmol/L。

【女性肿瘤标志物】CEA 8.29 ng/mL, Ferr 764.00 ng/mL, CYFRA21-1 5.05 ng/mL, NSE 106.00 ng/mL, 余(-)。

【血气分析】pH 7.44, pCO2 28 mmHg, pO2 47 mmHg, Na+ 139 mmol/L, K+ 3.1 mmol/L, Lac 4.4 mmol/L, HCO3- 19.0 mmol/L, FiO2 21%。

【免疫指标】

抗自身抗体谱：抗核抗体ANA 胞浆颗粒型++ 1：1000, 抗PL-12抗体IgG +, 抗Ro-52抗体IgG ++, 抗SRP抗体IgG +, 余（-）。

免疫球蛋白补体系列（-）

T淋巴细胞亚群：T淋巴细胞（CD3）百分数↑, B淋巴细胞（CD19）百分数↓, T淋巴细胞（CD3）绝对数↓, CD4+T淋巴细胞绝对数↓, CD8+T淋巴细胞绝对数↓, B淋巴细胞绝对数↓, NK淋巴细胞绝对数↓，余正常。

炎症因子12项：IL-6 14.80 pg/mL, IL-2受体 ＞7500.00 u/mL, IL-10 310.00 ug/mL, TNF-α 65.10 pg/mL, 余（-）。

【心脏彩超】肺动脉收缩压约39mmHg，左室收缩功能在正常范围。

2023年7月24日，我院围绕患者在外院的骨髓涂片等相关检查进行了会诊。骨髓涂片示：粒系可见轻度反应性改变，组织细胞较易见，偶见嗜血细胞（详见下图）：

形态描述：

M：增生活跃

1、粒系：增生活跃，早幼粒以下各期粒细胞均见，中性分叶核粒细胞比值偏高，部分粒细胞呈轻度肿胀象。

2、红系：增生活跃，早幼红以下各期幼红细胞均见，比值偏高，形态大致正常。

3、淋巴系：比值减低，形态大致正常。

4、全片见巨核细胞89个，Plt较少见，组织细胞较易见，偶见分化较差的组织细胞，偶见噬血细胞。

B：WBC无明显增减，中性粒细胞比值增高，形态大致正常，Plt较少见。

诊断意见：粒系可见轻度反应性改变。组织细胞较易见，偶见噬血细胞。（请结合临床，必要时复查）

综合上述检查结果，对患者的临床特点进行总结：1.症状：1月前出现双下肢无力伴胸闷，二便失禁；2.体征：无明显异常发现；3.辅助检查：①血常规：白细胞、血小板减少。②甲功：FT3、FT4降低。③免疫指标：抗核抗体阳性，抗PL-12、Ro-52、SRP抗体IgG高，B细胞、T细胞、NK细胞绝对数降低。④血气分析：I型呼吸衰竭。⑤肺动脉CTA：大致正常。⑥胸部+腹部+盆部CT平扫：双肺少许炎症，脾大。⑦骨髓穿刺：偶见嗜血细胞。

思考题1：患者肺部CT未发现可导致I型呼吸衰竭的常见原因，比如重症肺炎、肺栓塞、间质性肺疾病，此时还要考虑哪些诊断？

思考题2：患者存在下肢无力、二便失禁，是否存在神经系统疾病，并继而导致呼吸肌无力，但呼吸肌肉问题是引起Ⅱ型呼吸衰竭，为什么患者表现为Ⅰ型呼吸衰竭？

思考题3：患者病程短，但存在多系统损害（呼吸系统、血液系统、神经系统、免疫系统、神经系统、循环系统、内分泌系统），是否可以用一种病来解释？ 

抗感染及对症支持治疗时患者突然心率减慢，BNP升高……综合各项检查，多系统损害原因会是风湿免疫病或血液系统疾病吗？

讲述者：殷运红

患者入院后，给予氧气吸入，美罗培南抗感染，激素抗炎及对症支持治疗。患者病情无改善，并突然出现心率减慢，最低至48次/分，心电图提示Ⅱ度房室传导阻滞（莫氏I型），急查心梗三项（-），但BNP升高。

考虑患者病情复杂，进行了全院多学科会诊（MDT），根据会诊意见进一步完善了以下检查：

【抗血小板抗体、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体】（-）

【床旁肌电图】双下肢H反射异常，余（-）。

【腹部B超】肝脏弥漫性损害、肾损害、脾大。

【复查胸腹CT平扫】双肺少许炎症，脾大。

【全身PET-CT检查】1.胰腺钩突FDG代谢增高，考虑良性病变并腹膜后淋巴结反应性改变可能性大，2.考虑右前上胸壁皮下炎性淋巴结可能性大，3.双肺炎症，4.脾大，5.胆囊炎，6.大脑镰钙化灶，7.甲状腺右叶良性结节。（见下图）：

再次对患者的病例特点进行小结：老年女性，既往体健，入院1月前无明显诱因出现双下肢无力伴胸闷，检查显示全身多系统受到累及。首先我们要尽量以一元论进行解释，患者的多种症状是某一种系统性疾病所致，并以此为切入点进行了分析：

系统性疾病是指可累及全身多系统的疾病，常见原因主要为风湿免疫病和血液系统疾病。风湿免疫病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、干燥综合征等一系列疾病，常累及多器官、多系统。患者本次急性起病，多系统受累，抗核抗体1：1000阳性，抗PL-12、Ro-52、SRP抗体IgG高，这些特点均支持风湿免疫病的诊断。但是，患者自始至终没有皮损、关节疼痛等症状，特别是给予激素治疗后病情并无缓解，这些特点则不支持风湿免疫病诊断。

血液系统恶性肿瘤主要起源于造血系统的恶性肿瘤，常见肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。白血病一般有发热、贫血或出血等症状；淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状；多发性骨髓瘤早期可能会无症状表现，但随着病情的发展，会出现肾脏受损、贫血、出血、骨质破坏等症状。该患者血常规提示白细胞及血小板减少，骨髓穿刺细胞学偶见嗜血细胞，CT提示脾大，但目前我们尚无明确的骨髓活检或淋巴结活检结果来支持诊断。考虑到疾病是动态演变的、是一个从量变到质变的过程。对于可疑方面，反复多次检查对疾病诊断有重要意义。权衡利弊后，我们计划再次行骨髓检查。但患者的突发病情变化影响了我们的计划。

2023年8月2日，患者出现发热，体温可至38.2℃，并继而发生血压下降，由于病情恶化，我们将其转入至RICU严密监护。次日，患者突然出现呼之不应，牙关紧闭，双眼向上凝视，四肢抽搐，持续2分钟，给予地西泮后抽搐停止，行颅脑CT示双侧放射冠区似见斑片状低密度灶，脑内缺血变性灶可能。患者处于持续昏迷状态，期间间断出现抽搐，根据神经内科会诊意见，给予左乙拉西坦+吡拉西坦治疗。

2023年8月6日，患者在昏迷了4天后，意识转清。查体：意识清，瞳孔直径3mm，光反射存在，右上肢肌力4级，左上肢肌力4级，左下肢肌力3级，右下肢肌力4级，双侧巴氏征（-）。

为了排除颅内感染、自身免疫性脑炎等，2023年8月14日，行腰穿检查，脑脊液常规（-），脑脊液生化（-），脑脊液免疫球蛋白G、脑脊液免疫球蛋白M（-），脑脊液EB病毒、单纯疱疹病毒I型、肺炎支原体、结核杆菌、巨细胞病毒DNA均（-），自身免疫性脑炎抗体谱6项（-），中枢神经系统脱髓鞘疾病自身抗体4项（-）。

脑脊液检查并未能提供新的诊断线索。患者在发病初期，就出现了下肢无力及大小便失禁等神经症状，后又出现了抽搐、意识丧失，但脑脊液检查、肌电图、颅脑CT都未能得到有临床意义的阳性发现，神经系统方面的诊断也陷入了僵局。

后患者持续性血小板降低，铁蛋白高，伴有高甘油三酯血症，sCD25水平＞6400 pg/mL，考虑嗜血综合征（HLH）可能性大。而且患者的癫痫、昏迷等神经系统症状也可以用HLH神经系统受累（CNS-HLH）来解释。（见下图）：

血小板数值

甘油
三酯

嗜血细胞综合征（HPS）又名嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一种免疫异常激活综合征，其特征是巨噬细胞和淋巴细胞过度活跃，吞噬细胞增多，多器官功能损害。根据病因可分为原发性HLH和继发性HLH。继发性HLH的发病率为百万分之一，通常由恶性疾病(尤其是淋巴瘤)、风湿免疫疾病以及EB病毒感染等诱发。本患者在发病后的很长一段时间并无发热等感染症状，CT等也并未发现感染灶，由感染继发嗜血的可能性小。虽然抗核抗体滴度高，但结合临床表现并达不到任一风湿疾病的诊断标准，风湿科会诊认为最多诊断为未分化的结缔组织病。且患者用大剂量激素后病情并无改善。那么，淋巴瘤的可能性到底有多大呢？血液科认为，虽然PET-CT对霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等大部分淋巴瘤的敏感性极高，可以达到90-100%，但是临床上确实存在PET阴性的淋巴瘤。

直到2023年8月31日，患者的诊断仍然不能明确，于是再次行骨穿检查。骨髓细胞学：髓象内可见胞体大、分化差、异形性改变的异常淋巴细胞6%±，嗜血细胞较易见，形态学不除外淋巴瘤。可以说，这一结果虽然出乎了大多数人的意料，但总算带来了一些曙光。（详见下图）：

形态描述：

M：增生活跃

1、粒系：增生活跃，早幼粒以下各期粒细胞均见，比值偏低，部分粒细胞可见轻度肿胀象，胞质内颗粒偏多。

2、红系：增生活跃，早幼红以下各期幼红细胞均见，比值增高，形态大致正常。

3、淋巴系：比值偏低，形态大致正常。

4、全片见巨核细胞258个，Plt少见，体大、异形性改变的异常淋巴样细胞6%±，噬血细胞较易见。

B：血涂片制片欠佳，不宜观察、分类。必要时复查

诊断意见：髓象内可见胞体大、分化差、异形性改变的异常淋巴样细胞6%±；噬血细胞较易见；形态学不除外淋巴瘤，请结合临床及免疫分型。

为了进一步明确病理类型，再次骨穿骨髓活检组织病理，【骨髓活检病理】镜下可见异常大细胞散在及簇状分布，胞核多不规则。后加做免疫组化示异常大细胞为B细胞，诊断结果为弥漫性大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。

诊断结果：弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。

大体描述：组织1块，0.2 cm x 0.2cm x 0.2cm,①x 1

组织处理：10%中性福尔马林固定，盐酸甲酸脱钙液脱钙，石蜡包埋切片。

镜下所见：骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生较活跃(40%50%)，粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量及形态大致 正常，2-4个/HPF，以分叶核为主；少量小淋巴细胞及浆细胞散在分布。异常大细胞散在及簇状分布，胞核多不规则，染色质稍粗，可见核仁。网状纤维染色(MF 1级)。

免疫组化示异常大细胞为B细胞，约占有核细胞的5%-10%，表型为：CD20+,PAX5+,CD3-,CD5-, CyclinD1-,CD10-,BCL6+,MUM1+,BCL2+,Ki-67阳性率约70%-80%。

至此，患者的诊断终于明确：弥漫性大B细胞淋巴瘤、嗜血细胞综合征。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两类。弥漫性大B细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤，容易累及结外器官。

·累及胸部：肺门及纵隔受累最多，可出现肺部淋巴结浸润及胸腔积液。

·累及胃肠道部位：小肠部位受累最多，可出现腹痛、腹泻和腹部包块等症状。

·累及肝脏：可有肝大、肝部疼痛及黄疸。

·累及骨骼：以胸椎、腰椎最常见，可表现为骨痛、脊髓压迫等。

·累及皮肤：可表现为皮肤肿块、皮下结节、浸润性斑块及溃疡等。

通过对该病例的诊治，我们的经验与体会是，对于多系统损害的病例，详细的病史询问、症状的细节观察、及严谨的临床诊断思维都很重要。PE-CT虽然在淋巴瘤的初期诊断中显示出很高的特异性和敏感性，但阴性并不能排除。对于疑难复杂患者，重复检查可疑项目对于最终的诊断及治疗具有重要意义。

本期点评

该患者为老年女性，急性起病，初期以「双下肢无力伴胸闷1月余」为主诉，深入检查后发现存在多系统损害，住院13天后出现血压下降转入RICU，病情复杂疑难且进展迅速。多系统损害的病因较复杂，常包括风湿免疫病和血液恶性肿瘤等。

患者入院后，查自身免疫抗体多项阳性，虽未能达到诊断标准，但风湿免疫病仍需要持续观察监测，并进一步排除。患者在发病初期时，血液系统即存在异常，有血小板降低，后随着病情进展，达到了嗜血细胞综合征的诊断标准，并进一步分析鉴别后，认为血液系统恶性肿瘤可能性较大。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，全身各组织器官均可受累，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。但这些症状并非淋巴瘤所特有，因此很容易误诊漏诊。此患者以双下肢无力伴胸闷症状为主而无发热，并且即使全身PET-CT也未发现高摄取的淋巴结病灶，使淋巴瘤诊断增加了难度。但医疗组经过谨慎的临床思维，没有轻易否定或排除淋巴瘤，该患者最终经过3次骨髓穿刺后得以确诊。

在临床中，对于疑难危重疾病，需详细的病史询问、细致的体格检查、及严密的临床逻辑思维，不应受限于某一项或某一次辅助检查结果而得出或排除诊断，在需要时应复检可疑项目，抓住诊治黄金时间。

专家介绍

曲仪庆

山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，博士生导师；中国医师协会呼吸医师分会委员；山东省医学会呼吸病学分会主任委员；山东省医师协会呼吸医师分会副主任委员；山东省基层呼吸疾病防治联盟主席。

李昊

山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科副主任医师；山东省医师协会呼吸医师分会青委副组长；山东省医师协会罕见病专业委员会常委；山东省医师协会重症康复专委会常委；山东省医学会结核病学分会委员；山东省医学会职业病临床分会委员。

殷运红

山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科主治医师；山东省医师协会呼吸医师分会青年委员；山东省亚健康呼吸系疾病防治分会委员；山东省老年医学学会呼吸分会委员。

解立旭

山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科主治医师；近3年作为第一作者发表国内外论文4篇；主持中国博士后科学基金面上项目及山东省博士后创新项目各1项。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry