引言

本案例以「慢性咳嗽、双肺弥漫性病变」为主要表现，从影像学观察，感染、肿瘤、常见间质性病变的典型特征均不具备，因此导致患者在辗转就医过程中多次被简单诊断为「慢性炎症」。面对症状不突出、影像学不典型，我们应该如何选择有效的检查手段？当局面再次扭转，病情出现新变化时又该如何应对？该案或许告诉我们，临床对「双肺弥漫性病变」的诊断仍存在诸多挑战，如何降低漏诊或误诊率的发生可能是需要今后不断思考和探讨的问题。

患者同时具备「感染、肿瘤、肺功能损害」三项特征，鉴别诊断却无确切把握，从病理活检中获取关键信息能否「一锤定音」？

卷宗1

基本资料：患者，女，61岁，退休职工，因「咳嗽咳痰半年，伴喘累加重1月」入院。

讲述者：戴枥湾

患者入院前半年，因受凉后出现咳嗽咳痰，为黄色黏痰，不易咳出，无痰中带血，无发热，无胸闷胸痛、心悸、呼吸困难等不适。自行购买抗菌素（具体不详）口服后症状有明显改善。入院前1个月，上述症状再次发作并加重，咳嗽剧烈，以干咳为主，咳后喘累明显，以夜间为甚，无咯血、胸痛、黑曚，遂至当地医院住院治疗。

当地医院完善胸部增强CT提示：双肺多发斑片状、条索、结节影，考虑炎症可能；双肺散在实性结节，考虑慢性炎症可能。

癌谱：细胞角蛋白19片段5.68 ng/ml ↑,胃泌素释放肽前体90.64pg/ml ↑,鳞状细胞癌抗原 1.6ng/mlt,癌胚抗原 1.89 ng/ml,神经原特异性烯醇化酶8.66ng/ml ↑。骨密度：重度骨质疏松（未见报告），予以「乙酰半胱氨酸、莫西沙星」抗炎、祛痰、化痰等对症处理后患者症状无明显改善，遂至我院门诊就诊。

我科门诊以「双肺弥漫性病变待查」收入病房。追溯病史了解到，患者在1年多以前曾做家具销售生意。10个多月之前，患者的邻居曾饲养过鸽子，但患者本人否认禽类接触史。余既往史无特殊。入院后检查详见第二份卷宗：

卷宗2

入院查体：T 36.2℃,P 95次／分，R 20次／分，BP 116/70mmHg。神志清晰，对答切题，颈软，气管居中，双肺可闻及散在爆裂音，未闻及明显干湿啰音。心界不大，心率95次／分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平坦，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及。双下肢轻度凹陷性水肿。

检查：

血常规提示：白细胞正常,血红蛋白 120.0g/L ↓,血小板 102*10^9/L，中性粒细胞百分比90.9%↑,C反应蛋白15.0mg/L↑,超敏C反应蛋白＞10mg/L 。

体液免疫：血清补体C3 0.98 g/L,血清补体C4 0.26 g/L,免疫球蛋白G 4.76 g/L ↓,免疫球蛋白M0.16g/L↓.

机体免疫功能监测：总淋巴细胞252个／ul↓,总T淋巴细胞（CD3+)224个／ul↓,辅助／诱导T细胞（CD4+T)142个／ul↓,抑制／细胞毒T细胞（CD8+T)76个／ul↓,双阳性T细胞（CD3+CD4+CD3+CD4+CD8+)3个／ul,双阴性T细胞（CD3+CD4-CD8-)9个／ul,B淋巴细胞（CD19+B)14个／ul↓,NK细胞（CD3-CD16/56+)11个／ul ↓,NKT细胞（CD3+CD16/56+)12个／ul,CD4+/CD8＋比值1.85,总淋巴细胞8.59%↓,CD3+总T淋巴细胞88.90%↑,CD4+辅助／诱导T细胞56.29%↑,CD8+抑制／细胞毒T细胞30.36%,CD4+CD8+双阳性T细胞1.04%,CD4-CD8-双阴性T细胞 3.38％，CD19+B淋巴细胞5.64%↓,CD3-CD16/56+NK细胞4.25%,CD3+CD16/56+NKT细胞4.60%。

抗核抗体谱、ANCA相关抗体均为阴性。

癌谱：细胞角蛋白19片段9.2ng/ml ,胃泌素释放肽前体87.1pg/ml 。

肺功能提示：弥散功能中度下降，支气管舒张试验阴性。

6分钟步行试验480m。

心脏彩超提示：左室舒张功能减退。

下图为患者当时在外院的胸部HRCT，提示：双肺弥漫分布斑片影和少许网状影，考虑感染性病变可能，合并间质性改变，建议治疗后复查。双侧胸膜增厚。主动脉及左冠脉管壁少许钙化。

简单回顾病例特点：中老年女性，起病缓、病程长，反复咳嗽、咳痰，1月来病情加重表现为咳嗽、咳痰、喘累加重，且无其他伴随症状。经过抗感染治疗无效，感染指标轻度升高(N%、CRP升高)、免疫细胞测值降低。肺功能提示：弥散功能下降。癌谱：细胞角蛋白、胃泌素轻度升高。

思考题：哪些病因可导致患者同时具备疑似「感染、肿瘤、肺功能损害」这三项特征？

入院后，结合患者现有病史资料以及既往就诊经历进行分析：

分析路径图

各项分析均没有特别确切的把握，与其兜兜转转，我们不如从病理活检中获取关键信息，也许能「一锤定音」。

TBCB相关检查结果将我们再次引入失望「绝境」，二次讨论焦点聚焦于哪几个方面？……正当一筹莫展病情又出变化，如何破难关？

讲述者：杨凌

在与患者进行充分沟通后，患方同意选择支气管镜冷冻肺活检TBCB，见下图：

TBCB检查相关结果：1）灌洗液细菌培养：肺炎链球菌2+；2）抽吸物：未找到癌细胞，见较多中性粒细胞；3）结核分枝杆菌涂片、Gene-xpert 阴性、G试验、GM试验阴性、灌洗液真菌免疫荧光阴性；4）组织病理提示：纤维组织增生伴慢性炎性浸润。

从满怀希望和把握到获得这样的TBCB相关检查结果，几乎瞬间将我们推入了失望的「绝境」。如果仅仅是肺炎链球菌感染，显然不足以解释患者的发病全貌。全为阴性的结果以及无特征性指向意义的病理结论，不得不让我们重新思考。二次讨论焦点主要集中在这几个方面：

1)影像学表现不具特征性；2)病史长，有甲醛以及禽类接触史；3)免疫降低是否合并特殊感染；4)病理结果未能明确类型；5）是否二次肺活检。

就在我们一筹莫展的时候，不料患者这时又出现了新状况，术后动态随访血常规发现异常：入院时WBC正常，但是术后下降到了2.97*109/L。不仅如此，Hb也从入院时的120g/L，下降到了术后的102g/L。考虑到TBCB术中出血不足20ml，我们想到应该完成骨髓穿刺活检。很快，骨穿结果显示，骨髓涂片：MDS-EB-1可能。骨髓活检：骨髓增生明显，粒细胞可见ALIP、红系增生降低。

迅速请血液科前来会诊，很快，MDS诊断成立。在进一步完善FISH及基因突变检测后，患者被转入血液科进一步治疗。

思考题：既然诊断了「MDS」，患者的双肺弥漫性病变病因是否可以用「一元论」解释？或者还另有其他原因？

与此同时，我们将肺活检标本送病理会诊，会诊结果提示：局部肺泡腔内充满大量粉红色云絮状、无定形蛋白样物质，特殊染色PAS，消化后PAS，PE-10均呈现强阳性表达，肺泡隔结构基本完好。

直到这时，患者「双肺弥漫性病变」的病因才终于找到，原来是继发于骨髓增生异常综合征的肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）。

患者被转入血液科后，治疗方面，行地西他滨25mg/m2 ，1-5天一个周期化疗，动态随访血象及骨髓象变化，以及胸部CT病变累及情况，暂未行全肺灌洗治疗。观察治疗结果、随访及转归：骨髓增生异常综合征情况稳定，肺部病灶无进一步增多，日常生活状态维持正常水平。

针对「双肺弥漫性病变」的诊断仍存在诸多挑战，哪些检查有助于降低漏诊或误诊率发生？哪些是重要的联合治疗手段？

讲述者：唐小葵

至此，我们再次对该病例的临床特点进行了回顾：患者为中老年女性，反复持续的咳嗽、咳痰为主要表现，随时间推移出现进行性加重趋势，伴活动耐力下降。查体：双肺可闻及散在爆裂音。胸部CT：双肺呈现进行性增多的、弥漫性、浅淡、磨玻璃、斑片、部分融合小实变影。血常规提示：白细胞及血红蛋白轻度异常。骨穿提示——骨髓涂片：MDS-EB-1可能。骨髓活检：骨髓增生明显，粒细胞可见ALIP、红系增生降低。经支气管镜冷冻肺活检病理证实为：肺泡蛋白沉积症；结合病史考虑继发性PAP。针对原发病治疗患者生活状态良好。

回溯诊断分析路线：

过敏性肺泡炎？患者从事家具买卖工作，家具本身的化学性物质可能导致患者出现过敏性肺泡炎风险。随时间推移病灶进行性增多、咳嗽咳痰症状呈进行性加重，喘累症状随之出现。

肿瘤伴肺内转移？患者老年女性，家具买卖过程不排除曾在隐匿情况下、长期接触有毒有害物质，从而诱发细胞基因突变导致肿瘤出现。双肺可闻及爆裂音提示肺间质存在病变，是否合并淋巴管浸润不排除。但患者影像学表现不符合肺癌常见形态学特征，不能排除的是非典型肺癌的发生，故需鉴别诊断。

淋巴瘤肺浸润？老年女性，双肺可闻及爆裂音，肺间质病变需警惕，淋巴管受累可出现类似特征，由于淋巴瘤的临床表现多样，肺部为常见受累的脏器，且淋巴瘤在肺部表现无固定典型的影像学特征，常常需要病理活检明确诊断，在无进一步病理学依据前需列入鉴别诊断中考虑。

感染性病变？患者出现咳嗽咳痰时间长且迁延不愈，并随着时间进展出现喘累，但一般情况较好。在部分结核患者中即使出现双肺弥漫性病变也不一定会出现典型结核临床表现，或者其他少见微生物感染，需作为鉴别诊断考虑。

继发性肺泡蛋白沉积症（Secondary pulmonary alveolar proteinosis，sPAP）？PAP分类中sPAP其临床特征有别于其他两种类型，不具有其他两类PAP的典型表现，导致在临床诊疗过程中诊断更为困难。现有报道发现sPAP主要是由于血液病、使用免疫抑制药物、粉尘吸入和某些肺泡巨噬细胞功能受损的慢性感染所致。sPAP有着与其他两类PAP不同的影像学表现，地图形态的「铺路石征」改变常见于自身免疫性PAP患者，而呈弥漫性磨玻璃样不透光改变且不伴有铺路石征则更常见于sPAP患者。诊断难度较其他两种PAP更大，发病更为罕见，也是本病例陷入困境的根本原因。

我们知道，PAP，全称叫肺泡蛋白沉积症，又叫肺泡磷脂蛋白沉积症，它是一种弥散性肺部疾病，它的特征是远端气腔有过碘酸-希夫染色（periodic acid-Schiff, PAS）阳性的无定形脂蛋白样物质蓄积。PAP在临床发病罕见，发病率每百万3.7-6.2例、起病隐匿、临床表现无特征。而sPAP又是PAP中更为罕见的类型，现有报道绝大多数仍以病例报道为主。

本病例以呼吸科非常常见的「慢性咳嗽、双肺弥漫性病变」为表现，影像学并不具备感染、肿瘤、常见间质性病变的典型特征，因此导致患者在过去就医过程中多次被诊断为「慢性炎症」。而患者最初的血常规检测中，仅表现为轻度贫血及白细胞轻度下降，这种并不突出表现，很难让人考虑到存在血液系统基础疾病的可能。我们也仅仅在患者住院期间的检测中发现二系降低，在进一步完成骨髓穿刺检查后才得以明确诊断。

通过这位患者的诊疗经过，我们意识到，对于双肺弥漫性病变的病因诊断仍还存在诸多挑战，常规的呼吸系统疾病思路不足以满足所有病因诊断，特别在影像学不具备典型特征的情况下。那么，为了避免临床医生仅从影像学描述性诊断以及临床经验性治疗方面去思考，我们认为第一是应当尽早启动肺活检技术（支气管镜冷冻肺活检或外科肺活检）以明确病理诊断，这有助于降低漏诊或误诊率的发生，二是对于继发性肺泡蛋白沉积症的治疗，仍要以治疗原发疾病为主，而全肺灌洗是其中重要的联合治疗手段。

主任点评

肺泡蛋白沉积症（PAP）作为发病率不足百万分之七的罕见病，临床医生对它的诊断，既熟悉、又陌生。临床中我们遇到更多的PAP是「自身免疫性」为多见，然而PAP的其他类型，如表面活性物质生成障碍型（又称：先天性PAP）、继发性PAP，均属于PAP中更为罕见的类型，接触到的患者少、临床救治经验不足。

通过该病例，我们应该意识到，在PAP的诊断中，并非所有患者的影像学表现都以「铺路石征、地图征」这样的典型影像学为表现，能让我们一目了然，或一眼就能想到PAP。当影像学表现不典型或是临床症状不典型时，我们如何去发现和鉴别真相？这要求每一位临床医生当对诊断存疑时，不能放弃任何一个细节，要深入分析、鉴别、思考下去。

MDS继发的PAP实属罕见，对常规检查无法明确的疑难病例，要积极开展经支气管冷冻肺活检等获取组织样本。对于范围较广的实变性病灶，特别是双肺散在分布实变性病灶，活检及灌洗液样本建议常规作PAS染色。充分利用现有诊疗技术，为患者拨开迷雾探明真相。

参考文献 

1.ROSEN SH, CASTLEMAN B, LIEBOW AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258:1123.

2.Suzuki T, Trapnell BC. Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome. Clin Chest Med 2016; 37:431.

3.Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med 2018; 6:554.

4.Ben-Dov I, Kishinevski Y, Roznman J, Soliman A, Bishara H, Zelligson E, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in Israel: ethnic clustering. Isr Med Assoc J. 1999;1:75–8. PMID:10731299 

5.Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, et al. Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752–62. https://doi.org/10.1164/rccm. 200708-1271OC. PMID:18202348

6.Prakash UB, Barham SS, Carpenter HA, et al. Pulmonary alveolar phospholipoproteinosis: experience with 34 cases and a review. Mayo Clin Proc 1987; 62:499.

7.McDonald JW, Alvarez F, Keller CA. Pulmonary alveolar proteinosis in association with household exposure to fibrous insulation material. Chest 2000; 117:1813.

专家介绍

郭述良

主任医师，二级教授，博士生/博士后导师；重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科（首批国家临床重点专科）主任；国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院政府津贴专家，国家卫生健康委医疗应急工作专家组成员；中国医师协会呼吸医师分会 常务委员，中华医学会结核病学分会 副主任委员，中国研究型医院学会出血专业委员会副主任委员，咯血专家委员会主任；意大利佛罗伦萨大学 客座教授。主持国家科技重大专项、国家自然科学基金项目4项；在Lancet Infect Dis,Eur Respir J,Chem Engi J ,Chest等期刊发表论文246篇，其中SCI收录 98篇；国家级一流课程《呼吸系统疾病》负责人；主编、副主编全国高等医药院校教材5部；全国抗疫先进个人、国务院政府特殊津贴、教育部霍英东教育教学奖、全国五一劳动奖章、2022北京冬奥会火炬手、中国医师奖、中国优秀呼吸医师奖获得者。擅长呼吸病的经气道、经肺血管、经皮经胸和经消化道微创介入诊治及疑难复杂、危重、少见罕见病诊疗救治。

唐小葵

博士，主任医师，教授，硕士生导师；重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；中国抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员，中国研究型医院学会呼吸病学专委会间质性肺疾病多学科诊治专家委员会委员，中国罕见病联盟呼吸病学分会重庆工作组委员，中国老年学学会老年医学委员会第二届老年呼吸与危重病专委会委员，重庆市医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病学组组长，成都高新医学会西部间质性肺疾病专委会副主任委员，重庆市医学会呼吸病学专委会第六届委员会呼吸治疗学组副组长，重庆市中西医结合学会呼吸治疗专委会副主任委员；在国内外各级期刊发表论文60余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论文9篇；曾于法国巴黎五大和北京协和医院访学。

周蜜

副主任医师，博士。从事呼吸内科工作10余年，擅长呼吸内科常见疾病如慢阻肺、哮喘、间质性肺病等疾病的诊治，擅长呼吸科危重症患者的救治，熟练掌握呼吸科相关操作技能。目前主要从事间质性肺病相关研究。发表中文论文多篇，SCI论文10篇。

戴枥湾

主治医生，2014年至今从事呼吸与危重症医学科的临床、教学、科研工作，PCCM专培毕业学员。擅长呼吸科常见病以及疑难病例诊疗。中国罕见病联盟呼吸病学分会重庆工作组秘书，重庆健康科普专家库呼吸组秘书，中国呼吸康复委员会重庆呼吸康复专培基地骨干；获重庆市科卫联合项目1项，参与国家自然科学基金2项，发表学术论文10余篇，2021众言堂呼吸病例演讲比赛全国总决赛--亚军，2021全国呼吸慢病管理全能挑战赛「重庆站」「西南区」冠军，2024年全国「ILD临床规范化诊疗青年医师病例演讲比赛」西南赛区 一等奖，2024年全国「ILD临床规范化诊疗青年医师病例演讲比赛」全国总决赛 三等奖 以及「最佳金话筒」；亚专业方向：呼吸康复。

杨凌

毕业于重庆医科大学，就职于重庆市人民医院呼吸与危重医学科，从事呼吸科临床20余年；擅长呼吸系统常见病、多发病如慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张症、肺炎、肺真菌病、肺部寄生虫病、肺脓肿、肺结核、肺癌、间质性肺病、肺血栓栓塞症、肺动脉高压与肺源性心脏病、气胸、胸腔积液、脓胸、睡眠呼吸暂停低通气综合征、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征及疑难病例的诊断和治疗，熟练掌握支气管镜操作及呼吸介入治疗技术。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry