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摘要
《慢性阻塞性肺疾病全球创议（2024版）》首次提出肺间质异常（ILA）是吸烟者和非吸烟者胸部CT上常见的影像学表现。因ILA可能与不良预后相关，有必要对表现有ILA的个体进行临床评估、风险分层和随访监测。本文回顾了目前慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）合并ILA的研究现状和进展。ILA可导致呼吸道症状增加、活动耐力下降、肺功能下降，并与不良预后和病死率升高相关。吸烟和衰老是慢阻肺与ILA共同的危险因素，ILA在慢阻肺中的患病率高于一般人群。ILA对慢阻肺的临床表现、预后有不良的影响，可能导致慢阻肺患者肺通气功能和肺容量的假性正常化，而弥散功能可能进一步下降。由于ILA与慢阻肺对肺功能可能有相反的影响，在两种疾病合并存在时，评估肺功能的改变需要仔细考量ILA和慢阻肺/肺气肿的严重程度，并应考虑到第1秒用力呼气容积/用力肺活量有假性正常的可能。
【关键词】肺疾病,慢性阻塞性；肺间质异常；临床特征；预后
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺)被认为是一种异质性疾病，与多种致病因素相关。2023年慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD）中，将慢阻肺按致病因素分为不同的类型，其中最常见的致病因素是烟草烟雾暴露，其他亦与衰老、肺发育不良、感染等多种因素有关［1］。慢阻肺在影像学上也可具有不同的表型。2015年国际放射学会（Fleischner学会）在关于慢阻肺影像学表型的声明中［2］，将慢阻肺分为以肺气肿为主的表型和以气道病变为主的表型，同时指出慢阻肺可能合并存在的重要影像学征象包括：肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILA）、大气道病变、肺血管增宽和支气管扩张。GOLD 2024版首次在第二章“诊断与评估”中增加了ILA一节，提出在吸烟者和非吸烟者的胸部CT上，表现为肺纤维化或炎症的异常是常见的，在未诊断为ILD的患者中偶然发现的这种改变被称为ILA，其中纤维化型ILA（亦即有牵拉性支气管扩张、结构变形和蜂窝样改变）更有可能持续进展，且与不良结局相关。考虑到ILA的临床意义，有必要对表现有ILA的个体进行临床评估、风险分层和随访监测［3］。因此，本文就慢阻肺合并ILA的临床意义和研究进展进行简要介绍。
1、ILA
ILA是指在胸部CT上有肺间质的异常，但没有达到诊断ILD的标准［4］。既往报道有时以早期ILD或亚临床ILD描述这种情况。ILA应有别于亚临床ILD的状态，因为ILA患者可能出现呼吸道症状，而亚临床ILD指无临床症状的ILD患者。
1.1 ILA的判定
ILA的判定标准在既往的研究中并不统一。2011年，Washko等［5］发表的文献中，明确提出了ILA的概念，也提出了如何判定ILA的标准。2020年，Fleischner学会发布了关于ILA的声明［4］，在Washko等［5］提出标准的基础上，进一步明确了如何判定ILA：即在临床未怀疑ILD的人群中，胸部高分辨率CT偶然发现的间质改变，且在任一肺野累及超过5%的面积，判断为确定的ILA；局灶或单侧的网格影或磨玻璃影，在任一肺野累及面积＜5%，判断为可疑的ILA。其中，间质改变的征象包括：磨玻璃影、网格影、蜂窝、支气管牵拉征、非肺气肿性囊样变、肺扭曲。以下改变不认为是ILA：重力依赖性肺不张、局灶的胸椎旁纤维化、间质性肺水肿、吸烟相关的小叶中心性结节且不伴其他改变、轻度的局灶或单侧的异常、树芽征等感染表现。肺野的划分以主动脉弓下缘、右下肺静脉为界，分为上、中、下肺野。临床诊断为ILD的患者或在ILD高危人群中发现的肺间质改变也不属于ILA的范畴；其中高危人群包括结缔组织病患者、有职业暴露史或有ILD家族史者。该声明将ILA分为3个亚类：（1）非胸膜下ILA；（2）胸膜下非纤维化型ILA；（3）胸膜下纤维化型ILA。具体分类方法为：以病变主要累及部位是否为胸膜下，将其分为胸膜下和非胸膜下ILA；如有牵拉性支气管扩张伴肺结构扭曲和（或）蜂窝征，则判断为纤维化型ILA。见图1［4］。
1.2 ILA的流行病学现状
大型队列研究显示ILA在吸烟人群中患病率为4%～9%，在非吸烟人群中患病率为2%～7%［5-10］。2022年一项以中国社区人群为样本的大型队列研究调查（超过15万人次），报道ILA的患病率为2.1%，且多数为胸膜下非纤维化型ILA［11］。可见，ILA在普通人群中是较为常见的改变，尤其以吸烟人群中更为多见。与无ILA的人群相比，患有ILA的人群年龄更大，吸烟指数更高［5,7,10,12-14］。除吸烟、衰老以外，环境污染也是ILA的危险因素［15-17］。有研究认为男性患ILA的比例更高［14］，但大部分研究在性别、体重指数（body mass index，BMI）方面差异无统计学意义［5,7,10,12-13］。
1.3 ILA的临床表现与预后
研究证实，在有ILA的人群中，圣乔治呼吸问卷（St.George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）评分升高［12］、6分钟步行距离下降［7,12］，提示ILA会导致更多呼吸道症状，且会导致活动耐力降低。Hoyer等［18］在一项对1 990例吸烟人群随访12年的队列研究中证实，有ILA的人群呼吸道疾病的发病率升高，包括ILD（HR=4.9）、慢阻肺（HR=1.7）、肺炎（HR=2.0）、肺癌（HR=2.7）和呼吸衰竭（HR=1.8）。在死亡率方面，Putman等［10］对4个大型队列进行分析，证实ILA与全因死亡率升高相关，有ILA者与无ILA者的死亡率在4个队列分别为：FHS队列（7%与1%，HR=2.7）；AGES-Reykjavik队列（56%与33%，HR=1.3）；COPDGene队列（16%与11%，HR=1.8）；ECLIPSE队列（11%与5%，HR=1.4）。Hoyer等［19］亦报道ILA与全因死亡率升高相关，其中，因肺癌死亡的HR=3.2，因肺部肿瘤以外的其他恶性肿瘤死亡的HR=2.1。Axelsson等［20］分析AGES-Reykjavik队列，报道ILA与罹患肺癌，以及肺癌患者死亡率升高相关；ILA也被报道与肺癌生存期缩短存在相关性［21-23］。在肺癌患者中还显示，患有ILA将增加合并放射性肺炎或免疫检查点抑制剂相关间质性肺炎的风险［24-28］。
研究显示ILA的亚类与预后存在相关性。其中，非胸膜下ILA不易出现进展，与不良预后没有明显相关性［29］；而胸膜下纤维化型ILA易出现进展，并与死亡率增加有关［8,29］。因此，对存在ILA的人群，应关注其合并呼吸道疾病的风险，尤其是表现为胸膜下纤维化型ILA的患者，应密切监测其是否出现进展。
1.4 ILA的肺功能变化
多项研究证实ILA会引起肺功能变化，但研究结论不完全一致。在COPDGene队列中，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）在合并ILA患者中下降［13］，而FEV1%pred在合并与不合并ILA的患者之间差异无统计学意义［5,10］。Menon等［13］报道FVC在ILA患者中较无ILA者更低。在对COPDGene队列的分析中，Ash等［12］证实FVC%pred在ILA者中更低；但Washko等［5］及Putman等［10］的研究均未发现FVC%pred在有/无ILA的患者之间有区别。Washko等［5］及Menon等［13］分析COPDGene队列中的数据显示，FEV1/FVC在有无ILA的2组间差异无统计学意义；而Putman等［10］在同一队列中观察到，FEV1/FVC在有ILA者中更高。上述不同的研究结论来自不同团队对同一个队列（COPDGene队列）的数据分析，这可能是由于研究时间的不同，纳入人数差异以及不同人对ILA视觉评估的差异引起的。较一致的观察结果是，肺总量（total lung capacity,TLC)与TLC%pred［5,10,13］，以及DLCO和DLCO%pred，在ILA者中较无ILA者下降［12-13］。
总体来说，FEV1和FVC在ILA者中较无ILA者有更低的倾向，而FEV1/FVC有相对偏高的倾向，但在另一些研究中未发现明显差异。而FVC、TLC、DLCO在有ILA者更低。这些肺功能的变化趋势与ILD患者肺功能的改变是相似的。
2、慢阻肺合并ILA
慢阻肺和ILA均为与吸烟和衰老相关的疾病，因此可能同时或先后发生于相同的人群。ILA是慢阻肺可能合并的重要影像学征象，当两者合并存在时，可能有值得关注的临床特征。慢阻肺与ILD合并存在的一种情况是肺气肿合并纤维化（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。相对于单独存在的肺气肿/慢阻肺或单独存在的肺纤维化，CPFE可能有更加严重的症状，和更加不良的预后［30-32］。由于ILA没有达到ILD的诊断标准，因此慢阻肺合并ILA并不属于CPFE的范畴，其可能与CPFE有相似之处，亦有其独有的特征。慢阻肺合并ILA的临床特征，以及ILA对慢阻肺患者肺功能和预后等方面的影响，是值得关注的问题。现将目前慢阻肺合并ILA相关研究的主要结论介绍如下。
2.1 ILA在慢阻肺的比例
既往研究报道，慢阻肺或肺气肿患者中合并ILA的比例在6.5%～68%之间［10,33-37］。在将ILA分为确定及可疑的ILA分别报告的研究中，确定的ILA在慢阻肺中比例为7%～28.4%［10,33-34］。Hoyer等［18］报道ILA者合并慢阻肺的比例较无ILA者更高，分别为16.6%与9.6%，HR=1.7；相反，Washko等［5］报道ILA患者患慢阻肺概率更低，肺气肿的程度也更低。Putman等［10］的研究显示，在COPDGene队列中，ILA者合并慢阻肺比例较无ILA者更低；然而在FHS队列中，ILA者合并慢阻肺比例较无ILA者高。Bozzetti等［34］的研究显示在慢阻肺和非慢阻肺两者间，ILA的比例差异无统计学意义。
可见，作为有共同危险因素的疾病，ILA在慢阻肺中的比例高于一般吸烟人群，但这种变化也可能是因为年龄因素的影响。在患有其中一种疾病时，罹患另一类疾病的概率是否增高（类似于CPFE中，肺气肿和肺纤维化存在相互促进的作用），目前的研究尚未有一致和肯定的结论，还需要对更大样本的人群进行随访观察。
2.2 慢阻肺合并ILA的人口学特征
关于ILA与慢阻肺的研究中，大部分研究证实，慢阻肺合并ILA的患者比未合并ILA的患者年龄更大［10,33,37］。多数研究证实慢阻肺合并ILA的患者在两种性别中比例相似［33,37］，但有一项研究证实男性慢阻肺患者更易合并ILA［34］。在合并与不合并ILA的慢阻肺患者之间，BMI差异无统计学意义［10,33,37］。
Bozzetti等［34］的研究证实，在慢阻肺患者中，合并ILA者吸烟指数较无ILA者更高。Chiba等［37］的研究对象为哮喘-慢阻肺重叠的患者，在其研究中也有相似的发现。但Lee等［33］针对慢阻肺患者的研究，以及Putman等［10］对ECLIPSE队列中慢阻肺患者的研究显示，吸烟指数在慢阻肺合并和不合并ILA的两类患者间差异无统计学意义。
ECLIPSE队列研究的慢阻肺患者中，现症吸烟者的比例在合并ILA者中较不合并ILA者更高［10］。Bozzetti等［34］研究也证实，在慢阻肺患者中，现症吸烟与ILA呈正相关。不同的是，在Lee等［33］的研究中证实，吸烟状态在慢阻肺合并和不合并ILA的2组患者间差异无统计学意义。在哮喘-慢阻肺重叠的患者中吸烟状态在合并与不合并ILA的患者之间差异无有统计学意义［37］。值得注意的是，在上述研究中，普遍采用Washko等［5］于2011年提出的ILA定义，其中ILA的征象包括弥漫性小叶中心性结节；但在2020年Fleischner学会发布的ILA的声明［4］中，由于考虑到小叶中心性结节与吸烟相关，且与预后无明显相关性，将小叶中心性结节从ILA的特征中排除了。因此，排除这种与吸烟相关的改变后，ILA与现症吸烟的相关性是否依然存在还需更多研究明确。
可见，慢阻肺患者中，合并ILA的患者比不合并ILA的患者有年龄更大、吸烟指数更高和更多现症吸烟的倾向，而与性别无明显相关。但并不是所有研究都支持这些结论，需要更多研究扩大样本量来验证上述结论。
2.3 ILA对慢阻肺临床特征及预后的影响
慢阻肺患者合并ILA时，可能有更严重的呼吸道症状。Ash等［12］证实在合并ILA时，肺气肿患者的SGRQ评分更高、6分钟步行距离更短。在Ono等［35］的研究中，慢阻肺评估测试（COPD assessment test,CAT）评分和改良英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified British medical research council,mMRC）评分在合并ILA的慢阻肺患者中较不合并ILA者有升高的趋势。但在Lee等［33］的研究中，未发现6分钟步行距离在慢阻肺合并与不合并ILA的患者间差异有统计学意义。
ILA对慢阻肺急性加重的影响方面，Ono等［35］报道合并ILA的慢阻肺患者每年急性加重次数少于不合并ILA的患者，分别为0.06次/年与0.23次/年；然而Lee等［33］的研究中显示，合并ILA时慢阻肺急性加重的风险升高，HR=2.04。
Hoyer等［19］报道合并ILA的慢阻肺患者住院率更高，HR=2.1。Putman等［10］证实在ECLIPSE队列中，合并ILA的慢阻肺患者较不合并ILA者死亡率更高，HR=1.4；但Ono等［35］的研究中未发现死亡率在慢阻肺合并与不合并ILA的患者中差异有统计学意义。
可见，合并ILA的慢阻肺患者症状更重，住院率及死亡率可能更高，提示合并ILA使慢阻肺患者生活质量下降，并加重慢阻肺的不良预后。现有文献关于ILA对慢阻肺急性加重频率的影响尚无一致结论。
2.4 慢阻肺合并ILA的肺功能
通气功能方面，有研究报道在ECLIPSE队列的慢阻肺患者、COPDGene队列的肺气肿患者中，合并ILA的患者比不合并者的FEV1%pred和FEV1/FVC更高［10,12］。另一项关于慢阻肺患者的研究显示，合并ILA的患者比不合并者FEV1和FEV1%pred有升高的趋势［35］。在Ohgiya等［36］的研究中，合并ILA的慢阻肺的B组（以2011年的GOLD指南分类）患者FEV1%pred比不合并ILA者更高，但在A、C、D组患者中未发现差异有统计学意义；然而，在Lee等［33］的研究中，合并ILA的慢阻肺患者的FEV1较无ILA的慢阻肺患者更低，FEV1%pred及FEV1/FVC则在两类患者间差异无统计学意义。Lee等［33］在对慢阻肺患者的随访中还证实，在ILA进展的人群中，FEV1的年度下降更多。在Bozzetti等［34］对慢阻肺患者的研究中，FEV1%pred和FEV1/FVC与ILA无相关性。Lee等［33］的研究报道，合并ILA的慢阻肺患者FVC较不合并ILA的患者更低；但Ono等［35］的研究中未发现FVC在合并与不合并ILA的慢阻肺患者间有差异。目前研究一致报道FVC%pred在慢阻肺合并与不合并ILA的患者间差异无统计学意义［10,33-34］。
换气功能方面，Ash等［12］和Menon等［13］均报道肺气肿合并ILA者的DLCO%pred较仅有肺气肿的患者低。Lee等［33］的研究显示DLCO在合并ILA的慢阻肺患者中较不合并ILA者有降低趋势。
肺容量方面，在ECLIPSE队列中，TLC在慢阻肺合并与不合并ILA的患者中差异无统计学意义［10］。在COPDGene队列中，TLC与TLC%pred在有ILA者中下降，但与是否合并慢阻肺无关［5］。
总结ILA对慢阻肺肺功能的影响：在合并ILA的慢阻肺患者中，FEV1、FEV1%pred和FEV1/FVC较无ILA者有更高的倾向；DLCO及DLCO%pred呈现更低的趋势；而TLC和TLC%pred在大部分研究中差异无统计学意义；但这些变化在不同研究中的结果不完全一致。从病理生理角度看，慢阻肺由于小气道炎症和肺泡结构破坏，引起阻塞性通气功能障碍和换气功能障碍，残气量增多导致肺总量增大；ILA可能出现类似ILD的改变，引起限制性通气功能障碍和换气功能障碍，以及肺总量减小，因此，慢阻肺和ILA对肺容量存在相反的影响。并且，在部分ILA的患者中存在牵拉性支气管扩张，可能会改善一部分慢阻肺中由于小气道塌陷导致的气流阻塞。这些现象或许可以部分解释在合并ILA的慢阻肺患者中FEV1和FEV1/FVC较不合并ILA的慢阻肺患者有相对偏高的倾向；并且这种肺功能的变化会受到ILA和肺气肿严重程度的影响，可能是各项研究中报道的肺功能变化结果不一致的原因。慢阻肺和ILA均可引起弥散功能的下降，因此在两者合并存在时，DLCO和DLCO%pred呈下降趋势，与这两种疾病的病理生理特点相符；由于ILA未达到ILD的程度，对弥散功能的影响可能较轻，所以在部分研究中未发现DLCO和DLCO%pred在慢阻肺合并与不合并ILA的患者中差异有统计学意义［38］。因此，后续研究应在分析中加入对ILA和肺气肿严重程度的评估，以进一步评价ILA对慢阻肺患者肺功能的影响。此外，在ILA人群中，如果临床表现符合慢阻肺，而FEV1/FVC正常时，应该考虑到有假性正常的可能。此时还应关注FEV1%pred和FVC%pred等指标，并结合临床表现和其他检查，判断其是否可诊断为慢阻肺。
3、现状及展望
ILA作为ILD的早期状态，其临床意义近来受到越来越多的关注。ILA可导致呼吸道症状增加，活动耐力下降，肺功能下降，并与不良预后和死亡率升高存在相关性。吸烟和衰老是慢阻肺与ILA共同的危险因素，ILA在慢阻肺患者中的患病率高于一般人群。ILA对慢阻肺的临床表现、预后有不良的影响，可能导致慢阻肺患者肺通气功能和肺容量的假性正常化，对弥散功能的影响表现为有更多的下降。由于ILA与慢阻肺对肺功能可能有相反的影响，在两种疾病合并存在时，评估肺功能的改变需要仔细考量ILA和慢阻肺/肺气肿的严重程度，并应考虑到FEV1/FVC有假性正常的可能。在未来的研究中，应进行更多大样本、前瞻性的研究，为ILA对慢阻肺的影响提供更多高质量的证据。在评估ILA与慢阻肺的相互作用时，应同时评价ILA与慢阻肺/肺气肿的严重程度。由于胸膜下纤维化型ILA亚类与不良预后相关，根据亚类进行亚组分析对评价慢阻肺合并ILA的临床特征和预后也很有意义。作为有相同危险因素和易患人群的疾病/病变，慢阻肺与ILA是否具有共同的致病机制，也是未来研究的方向之一。近来亦有研究报道，在慢阻肺合并ILA的患者中，抗核抗体阳性率和滴度均高于不合并ILA的患者［39］，提示自身免疫机制可能参与慢阻肺合并ILA的发生发展，值得进一步研究明确。
（参考文献略）
作者：刘羽佳 孙永昌；单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科，北京 100191；刘羽佳现在北京大学国际医院呼吸与危重症医学科，北京 102206；通信作者：孙永昌，Email:suny@bjmu.edu.cn
引用本文：刘羽佳,孙永昌.《慢性阻塞性肺疾病全球创议(2024版)》解读:慢性阻塞性肺疾病合并肺间质异常临床评估、危险分层以及预后[J].国际呼吸杂志,2024,44(6):630-636.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20240419-00212.
基金项目：国家自然科学基金（82370047）
本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）
原链接戳：【指南解读】《慢性阻塞性肺疾病全球创议（2024版）》解读：慢性阻塞性肺疾病合并肺间质异常临床评估、危险分层以及预后
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
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责编：Jerry