我与大家探讨的主题是特发性肺纤维化诊治中的新进展，经过多年的宣讲普及，同行对间质性肺疾病（lLD）的熟悉程度逐渐增高，它与慢性气道疾病、感染性疾病的区别很大，作为“一大组疾病”，其诊断、鉴别诊断及治疗在呼吸系统疾病中几乎是最困难的，统一的特点是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和程度的炎症和纤维化为特征性病理改变，以进行性呼吸困难和胸部影像呈广泛分布的浸润影为主要临床特征的弥漫性肺疾病的总称，但背后形成此类改变的病因千差万别，临床表现也有轻有重，可能没有明显的症状，也可能出现呼吸衰竭。

上图为相关影像，严重情况下几乎已经“白肺”，病变较轻时也可能分布在胸膜下，这些影像改变提示我们间质性肺疾病的异质性非常强。

目前大家普遍接受的间质性肺疾病的分类方式为：已知原因的ILD、特发性间质性肺炎、肉芽肿相关和其他罕见类型，我们这次要讲到的特发性肺纤维化（IPF）就属于一种病因不明的，慢性进行性纤维化性间质性肺炎。

IPF好发于老年人，60岁以后是高发年龄，位生存期2-5年，不仅在众多间质性肺疾病中预后较差，甚至比一些恶性肿瘤的预后都差。临床症状主要表现为干咳、进行性加重的呼吸困难，肺功能特点是限制性通气功能障碍和弥散量减低，听诊两肺可闻及爆裂音；肺组织学和胸部HRCT表现为寻常型间质性肺炎 (UIP)。  

一、典型UIP、可能UIP、不确定UIP的HRCT？

2022年，ATS/ERS/JRS/ALAT最新的IPF诊断指南对其诊治均有部分更新，首先看看纤维化性病变的识别，到底怎样属于UIP的纤维化性改变？

上图左上为蜂窝肺，蜂窝相对较大，壁也较厚，左下为网格和牵拉性支气管扩张，更多的是细碎的线状的结构，这两种特点属于UIP里的纤维化性的改变。

还有一些影像表现，它的分布可能跟UIP类似：在胸膜下分布，下肺相对更重，但它并不符合UIP的纤维化性改变，它是以气肿为主的，虽然也在胸膜下，但属于间隔旁气肿。上图右下可见很多气肿已经融合成局部大泡，周围有一点纤维化性的改变，这常常提示“吸烟相关的纤维化”，与典型的UIP的纤维化不太一样，在UIP的纤维化区域里，气肿没有那么明显，当患者吸烟的时候，有可能在纤维化区域以外的上肺区存在肺气肿，即CPFE，这种吸烟相关的纤维化在纤维化的背景上有比较明显的肺气肿，或间隔旁的气肿。

在HRCT的影像特征上，“典型UIP”的判断标准为：以胸膜下、基底分布为主，偶有单侧受累；蜂窝是主要的特征性改变，伴或不伴牵拉支扩；有时会出现小叶间隔增厚；可有细网格和少许磨玻璃；在蜂窝或网格区域，可能看到高密度、类似钙化表现，这实际上是肺骨化。

当这些特征都具备时，我们就认为是典型UIP，这种影像前提下，患者病理也符合UIP的几率＞90%。因此，如果患者影像表现为为典型的UIP、除外其他原因后，我们可以直接诊断IPF。

"可能UIP"的HRCT判断标准：分布和典型UIP一致，也是胸膜下、基底分布为主，但其特征性的病变改变与典型UIP有所不同，对于“可能UIP”患者，其蜂窝不够典型，有可能为网格和牵拉支扩，可有少许磨玻璃，这些病变基本上都紧贴胸膜，不会出现胸膜下豁免区，符合这种特征时，也有研究证实，病理也表现为UIP的概率为70-80%，所以指南里提出，“可能UIP”和“典型UIP”只要除外其他原因，都可以诊断IPF。

“不确定UIP”的特征是弥漫分布，无胸膜下优势，可能在上肺、下肺、支气管血管束周围都有分布，虽然有纤维化改变，但不提示其他疾病，这应怎么理解呢？如果纤维化性的改变以中上肺分布为主，那么要警惕患者是不是纤维化型过敏性肺炎，它不提示其他疾病、又是纤维化、又没有分布特征，我们就把它列在不确定UIP中，这类情况下最终病理符合UIP的比例为51-69%。

2018年与2022年胸部HRCT描述存在哪些变化？主要关注典型UIP、可能UIP，由下表可见，在UIP型的分布方面，两版指南基本相同，都为“胸膜下、基底分布为主”，2022年特别又强调，UIP型偶有单侧受累；在病变性质方面，新版指南给出了更多线索。

而对于不确定UIP型，两版指南的区别相对更大，2018年，“胸膜下、基底分布为主，少许磨玻璃或结构破坏”被列在不确定UIP型中，其实这些更多为早期UIP，2022年索性就把这一部分直接划分到“可能UIP”中。

近些年来，对于非UIP的描述越来越详细，这些经验让我们在鉴别诊断时思路相对更清晰。2022年HRCT非UIP型定义继续细化：

从病变分布来看，如果沿支气管血管束周围分布，胸膜下豁免，提示NSIP；如果有沿淋巴管分布特点，需要鉴别结节病；如果中上肺分布为f-ILD，需要鉴别f-HP，CTD-ILD，结节病；如果胸膜下豁免，需要鉴别NSIP、吸烟相关ILD。

从病变性质来看，多发囊性变需鉴别LAM、PLCH、LIP、DIP；马赛克征需鉴别HP；磨玻璃为主需鉴别HP、吸烟相关、药物损伤及AE=ILD；小叶中央性结节鉴别HP，吸烟相关ILD；实变需鉴别OP；胸膜斑需要鉴别石棉肺；合并食管扩张需鉴别CTD-ILD。

当广泛分布的蜂窝影占肺纤维化成分的70%以上；当纤维化表现与相对正常的上肺分界清楚时，我们称之直缘征；当前上肺叶纤维化表现相对增加时，称之前上叶征，应考虑CTD-UIP，如下图：

深吸气时可见蜂窝征，牵引性细支气管扩张，呼气相CT证实气体陷闭，这时应考虑HP可能，如下图：

二、典型UIP、可能UIP、不确定UIP和非UIP的病理特征

下图为典型UIP：片状纤维化，肺结构破坏胸膜下、间隔旁分布；成纤维细胞灶；无符合其他疾病的特征表现（如肉芽肿，OP透明膜等等）。

下图为可能UIP：有可能会看到肺结构破坏、片状分布、成纤维细胞灶，当这三种特征里边具备部分特征时，或仅有蜂窝，又没有符合其他疾病的特征时，就可以列入其中。

不确定UIP：存在纤维化，伴或不伴结构破坏，有不符合UIP的病理改变（肉芽肿、透明膜，显著的气道中心改变，机化性肺炎），有继发UIP的病理特征（远离蜂窝区的细胞炎性浸润，显著淋巴细胞增生，明显的支气管中心分布，广泛的细支气管周围化生）。

非UIP：病理符合其它疾病诊断，如HP、结节病、LAM、PAP，嗜酸粒细胞性肺炎等。

既然提到了病理，也要提到活检方式，2022年的指南里提到，对于经验丰富的团队，可考虑用冷冻肺活检替代外科肺活检作为获取病理诊断标本的方法（有条件推荐，极低级别证据）。在不同研究中，TBCB在ILD病理诊断率75-80%，诊断准确率70-76%（MDD），研究时间、样本数、冷冻探头大小对诊断率影响无差异，TBCB诊断可能UIP价值更高，取标本数量大于3个，诊断率可提高至88%，TBCB比SLB侵入性更小、成本更低。

三、IPF诊断标准

如果ILD排除了已知病因，而且HRCT分型表现为UIP型、可能UIP型，则可以直接诊断，如果通过组织病理学+HRCT综合诊断，也有相应的表格可以辅助。

2022年版指南的IPF诊断流程和2018年相比发生了哪些变化？对于临床上疑诊IPF的患者，我们需要去追寻可能的原因，能否确定是某种原因继发的，如果没有找到原因，HRCT表现为UIP或可能UIP，可经过多学科专家讨论直接诊断IPF，此前2018年，只有典型UIP才可以直接诊断，如果是可能UIP，则还需要病理来支持，这是最大的变化。

对于不确定UIP，首次多学科讨论需要根据患者具体情况选择适合的活检方式，在临床、影像和病理资料完整后需要在进行第二次多学科讨论确定是特发性肺纤维化还是其他诊断。

四、IPF的治疗

治疗方面整体变化不大，仍然强调抗纤维化治疗，历经了将近10年的时间，仍然没有更好的治疗方式问世。

对于“抑酸治疗”这部分有了不同的意见，IPF治疗是否抑酸？2015年时是有条件推荐，到2022年时，不建议IPF患者为改善呼吸功能应用抑酸治疗（弱推荐，极低级别证据），为什么会有这种变化？一些新的临床研究发表，共15项的临床研究（1项随机对照，12项观察性研究，2项队列研究）纳入分析，观察终点是抑酸治疗或没有抑酸治疗后疾病进展、病死率、急性加重/住院、肺功能变化、副作用方面是否存在不同，发现抑酸治疗并未延缓IPF疾病进展（FVC，6分钟步行试验）、并未降低IPF病死率、未发现能够减少90天-1年的急性加重/住院率、未改善IPF患者肺功能（FVC，FVC%，DLCO%），与未治疗相比药物相关副作用并无增加。

“抑制反流的手术”也是热门的关注点。2022年指南不建议IPF患者为改善呼吸功能行抑制反流的手术（弱推荐，极低级别证据），4项研究纳入分析（1项随机对照，2项观察性研究，1项队列研究），观察的主要事件和前文抑酸治疗类似，结果发现，在疗效指标上未看到更好效果，反而在副作用方面给患者带来了困扰，手术治疗组患者术后手术并发症发生率15%，如吞咽困难、腹胀、恶心。

因此不建议IPF患者为改善呼吸功能而进行抑酸治疗、进行抑制反流的手术，当然如果患者同时合并反流，而且反流的症状比较重的话，去治疗反流性食管炎等等是不受影响的，但如果只是为了治疗IPF，就没有必要进行抑酸治疗。

五、IPF的临床转归

有些患者可能相对稳定，大多数患者的肺功能逐渐下降，还有一部分患者的肺功能会快速下降，或经过几次急性加重后迅速下降。IPF中位生存期2.5-5年、5年生存率30%-50%，IPF的1年、2年及5年生存率如以确诊时间为起点，分别为61%、52%、39%，如以发病时间为起点，分别为88%、78%、55%，这给我们带来了很多困扰。

IPF的一些真实世界研究发现，“出现症状到确诊”的时间拖延得越长，患者的远期预后相对就越差，这提示我们及时诊断非常重要，而且在一些真实世界研究中，IPF患者被分成两组，一组肺功能相对较好，另一组肺功能受损相对明显，以FVC 80%为界，结果发现轻度肺损伤和中重度肺损伤组的FVC年下降率无显著差异，即使是早期IPF，仍有疾病进展的风险，随着时间延长，患者的肺功能都呈现下降趋势，表明不同初始状态的IPF患者具有相同的疾病进程，肺功能尚好也需尽早进行干预。

另一项INPULSIS研究纳入108名安慰剂组FVC占预计值%＞90%的IPF患者，其52周内发生≥1次急性加重的比例为2.8%，也就是说，患者即使症状轻微，也仍有急性加重的可能。

目前临床的实际情况是，71%的早期IPF患者仍未接受抗纤维化治疗，为什么比例这么高？呼吸科医生未使用抗纤维化治疗早期IPF的原因？主要原因在于患者无症状、症状少、病情稳定，肺功能和生活质量也良好，所以就没有启动抗纤维化治疗。实际上一旦诊断了IPF，肺功能的下降和急性加重风险不会因为目前症状轻就不发生，仍提倡早期抗纤维化治疗，需要强调的是，对于明确诊断特发性肺纤维化的患者需要早期抗纤维化，而不是说只要有纤维化就要早期抗纤维化治疗，如果是已知原因的继发的纤维化性改变，那就还以治疗原发病为主，抗纤维化的启动与否主要取决于原发病的控制程度。

ILA可能是IPF的早期阶段，这是近期比较新的概念，是指“更早期”的患者，这些患者可能还没有症状，是做其他检查的时候，无意中发现肺里有间质性改变，有学者就把这些无意中被发现的间质性改变分为胸膜下和非胸膜下，以及纤维化性和非纤维化性，这对预后和临床有重大影响，以下三种ILA亚型均需加强关注：

图：(A)非胸膜下和非纤维化性。CT显示广泛的磨玻璃样异常，以中心为主（圈内）；(B)胸膜下非纤维化性。CT主要显示胸膜下磨玻璃样和线状异常，无纤维化证据（箭头）；(C)胸膜下纤维化性。牵拉性支气管扩张和结构扭曲表现为舌部和左下叶的椭圆形。

图C中的影像和早期UIP相似，后续出现病情加重的风险明显增加，而且这部分患者活检后病理表现为UIP或可能UIP的比例相对较高。

一项回顾性研究在2004年1月至2019年4月期间接受外科肺活检的268例患者中，纳入了45例偶然检测到ILA且肺功能正常的患者。根据胸部CT特征分为胸膜下纤维化性和非纤维化性，并评估至少2年随访期间ILA的变化。发现69%的胸膜下纤维性ILA表现为UIP或很可能UIP表型，而11%的胸膜下非纤维性ILA表现为UIP或很可能UIP表型，胸膜下纤维化性ILA与疾病进展显著增加相关，其死亡风险也显著增加。这意味着胸膜下纤维化性ILA识别对预测疾病进展和预后具有重要意义。

六、IPF预后差的重要原因之一：急性加重（AE-IPF）

患者急性加重后，12个月的死亡率明显高于没有急性加重者。46%的IPF病死率与急性加重相关，中位生存期仅为3-4个月，住院率高达50%，在流行病学方面，不同观察性研究报道，年发病率为1-20%（也有其他meta分析提到发病率约4-28%），AE-IPF是IPF主要的死亡原因。

发生急性加重的病因和高危因素有哪些？有可能是感染，如病毒感染，或胃内容物的微量误吸，或胸部及其他外科手术和操作（如经支气管肺泡灌洗、支气管镜肺活检胸部手术及非胸部手术等），或基础肺功能差，表现为FVC、DLCO、6min步行距离差，在这些情况下患者就更容易出现急性加重。

下图是我们的一位患者稳定期和急性加重时的影像，原本是典型UIP，急性加重后，在原有UIP的基础上出现很多新发的磨玻璃影。

下图为AE-IPF急性加重的病理特点，它最主要的特征是肺组织病理学上UIP与弥漫性肺损伤混合存在，有明显的成纤维细胞灶，也可以出现机化性肺炎。

AE-IPF的诊断流程？第一，要明确诊断患者是IPF，在1个月内出现急性呼吸困难加重，胸部HRCT可见双肺新发GGO或实变，如果无法用心功能衰竭和液体负荷过多来解释，便可诊断AE-IPF，进而识别触发原因，如感染、手术/操作后、药物毒性、误吸等。

鉴别诊断方面，主要针对一些其他原因引起的呼吸困难加重，如：1、血栓栓塞：IPF发生深静脉血栓栓塞症(VTE)的风险明显升高，有肥胖、制动、恶性肿瘤和既往或家族性VTE病史需警惕VTE可能，胸部CTPA或全肺V/Q检查可用来排除肺栓塞；2、感染：病毒、细菌和肺孢子菌感染是发生急性加重的重要原因；3、心力衰竭：胸部HRCT双肺新增的磨玻璃影和 (或)实变影，同时伴有双侧胸腔积液、心包积液，或上下肢浮肿等，需要排除心功能不全可能；4、肺动脉高压：肺动脉高压是IPF并发症之一，表现为逐渐加重的呼吸困难，当无间质性肺病恶化证据时，应考虑肺动脉高压的可能，进行右心漂浮导管检查可以协助确定肺动脉高压的诊断。

IPF患者尽早治疗可改善患者生存，目前发现，早期应用糖皮质激素可能改善AE-IPF患者预后，一项单中心回顾性分析59例AE-IPF患者预后的危险因素，结果提示，症状持续时间长、皮质激素冲击治疗开始较晚都是影响生存的重要因素。对于糖皮质激素治疗推荐的剂量并没有特别确切的建议，更多是依据患者急性加重的严重程度来进行判断，临床上更多选用的是中小剂量（40~80毫克）。

图：实线为早期（<5days）应用激素，虚线为晚期应用激素（≥5days）。

总结

当我们诊断了特发性肺纤维化后，需要尽早启动抗纤维化治疗，同时还有一些非药物治疗，需不需要氧疗，需不需要康复？主要取决于患者特发性肺纤维化的严重程度判断。特发性肺纤维化容易合并很多其他问题，我们也需要对合并症进行规范治疗，同时，如果患者有比较明显的干咳等症状，可以用一些对症的方法缓解症状。还要监测疾病进展，每4-6个月检测肺功能和6分钟步行试验，如病情变化随时复测；如有临床症状加重或肺癌高风险要复查HRCT，在稳定期建议每年复查；如考虑肺栓塞，需行CTPA。如果患者符合急性加重表现的话，推荐糖皮质激素进行治疗。

在监测的过程中，如果患者肺功能下降速度比较快、符合移植标准，要及时考虑是否进行肺移植评估。而且还有非常重要一点，对于特发性肺纤维化的患者，因为现有的抗纤维化药物并不能够让患者有更多的获益，所以我们积极鼓励患者进入正在进行的可能的临床实验，让他们有更多接触新药的机会。

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专家介绍

任雁宏

中日友好医院呼吸与危重症科副主任医师，博士；中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组秘书；中国医师协会呼吸医师分会间质病学组委员；作为负责人和主要参与人员承担国家自然科学基金项目2项，国家973科技计划课题1项；2010年入选北京市科技新星计划；作为主要成员获得国家科技进步奖二等奖1项；参与编写《呼吸治疗》《呼吸重症监护治疗病房医生工作手册》；在N Engl J Med、Anathesesia、Respiration、Thorac Cancer等杂志发表多篇研究论文；主要专业方向为间质性肺疾病、肺部及胸膜肿瘤。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢任雁宏教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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