我同大家交流“抗细胞因子自身抗体免疫缺陷与慢性复杂感染”，这个话题可能相对少见， 但在临床工作中，大家一定会遇到慢性复杂感染、反复感染的患者，今天我提到这个问题的原因是我们广西具有一些特殊性。

一、马尔尼菲篮状菌感染

例如“马尔尼菲蓝状菌病”，它并非单一的“感染”，背后可存在免疫缺陷的问题，我们由此认识了“抗细胞因子自身抗体免疫缺陷”。马尔尼菲篮状菌病在北方地区相对少见，但是也陆续有报道。在南方地区，尤其是广西地区，它是相对多见的真菌感染。

详细来说，马尔尼菲篮状菌侵犯机体单核巨噬细胞系统，包括血液、骨髓、淋巴系统、肺、皮肤、肝、脾等，并通过血液、淋巴系统播散全身，是一种系统性深部真菌感染性疾病，好发于东南亚、中国两广地区的HIV阳性患者，并得到临床的重视，近年来，HIV阴性感染者逐渐上升，目前关注的热点是“HIV阴性人群”。

马尔尼菲篮状菌在1956年首次分离得到，它具有双相性，25℃呈菌丝相，菌落绒毛状，可产生可溶性红色素，镜下可见特征性的帚状枝；37℃呈酵母相，菌落白色或褐色，表面呈脑回状或放射状沟纹，无色素镜下为腊肠型，有横隔的酵母样细胞。这种不同形态表明它在发病、演化方面更具有复杂性，可能在人体中引起系统感染。

图：（左）25℃时，（右）37℃时

马尔尼菲篮状菌感染是被忽视的热带疾病，在2022年WHO公布《病原真菌优先性清单》中，它是中等危险度的情况。在《柳叶刀·全球健康》中提到，每年大约发生17,300例马尔尼菲篮状菌病例和4,900例相关死亡。

在其肺部影像学方面，容易和肺癌、肺结核混淆，形式多种多样，可能包括大片实变、结节、磨玻璃改变、粟粒样病变、肺门或纵隔淋巴结肿大、胸腔积液、空洞、坏死等：

气管镜下可见气道内壁光滑的凸起结节、伪膜、溃疡：

感染可能不仅仅累及肺部，也可能累及气道、胸膜腔内，也可能出现多发骨、关节的溶骨性破坏，被误诊为骨转移（下图左）；也可能出现多发性丘疹样皮损或皮下脓肿，主要表现结节、丘疹、脐凹状皮疹、溃疡和红斑等（下图右）：

十年前，我们认为马尔尼菲篮状菌感染最常见出现于免疫缺陷患者如肿瘤患者、长期使用激素患者，以及艾滋病患者中，然而呼吸科陆续发现在没有所谓免疫缺陷的患者中也可能出现感染，非艾滋病患者也可能出现这些问题。

图：马尔尼菲篮状菌组织病理学表现中，HIV阳性和阴性有所不同

马尔尼菲篮状菌病中，HIV阳性和HIV阴性患者的临床差异有哪些？临床特征比较？去年我们发表了一篇文章，为10年回顾性研究，纳入HIV阴性143例，HIV阳性98例，探讨了两者之间的差异，对比HIV阳性和HIV阴性组之间的1年、3年、5年PFS和OS发现，非艾滋病患者的预后反而差于艾滋病患者，这是什么原因？

这篇文章中，我们也提到，艾滋病阴性患者具有更复杂的临床特征：误诊率高、预后差，死亡率高；这种复杂性体现在播散性感染，播散性合并其他机会性感染几率高，如非结核分枝杆菌、隐球菌、组织胞浆菌等；播散累及器官，如骨、淋巴结、肝脾肿大（这三者最常见）、气管、鼻咽部、浆膜腔、中枢神经系统。有可能会在重症患者身上发现同时存在3到5种胞内菌感染。胸部影像可表现广泛多样的实质性或间质性病变，常见为实变影、纤维增殖、毛玻璃或结节影、胸膜炎反应、气胸及空洞等。

二、非HIV患者为什么常出现马尔尼菲篮状菌感染？

先看两个病例，病例1： 男，48岁，因“咳嗽、发热2月余，右侧胸痛10余天，结核治疗3月，BALF培养：马尔尼菲篮状菌。

我们询问患者是否与竹鼠有接触，患者想起自己家中“竹鼠长期寄居”，这是一种比老鼠大的生物，在北方较少，在南方相对较多，常吃竹子或者在玉米地里，体内会携带马尔尼菲蓝状菌。这位患者曾在睡觉时发现竹鼠在床下活动，款待宾客也经常吃竹鼠，我们在其家中抓住了一只竹鼠并解剖，发现患者的序列与竹鼠身上分离出的菌为同源菌，可见为长期接触竹鼠导致感染。

病例2：患者女，39岁，临床主要表现为：反复发热、咳嗽、白细胞增高、肺部渗出性和空洞样病变、淋巴结肿大、进行性贫血、溶骨性破坏，我们发现这位患者存在多个系统受累。2012年6月1日WBC：25.1*10^9/L；颈部淋巴结病理：化脓性肉芽肿病变形态；2012年6月25日胸骨骨组织、血培养出马尔尼菲篮状菌。

在2011年至2015年间，共随访这位患者17次，期间两性霉素、伊曲康唑和伏立康唑交替使用，于2015年停药。

图：2014年的病例报道

2016年，患者再次出现病变。从影像可见其肺部情况，2016年9月13日，停药1年半后，出现新的病灶（下图第一排）；至12月6日期间应用多种头孢、左氧，伏立康唑、两性霉素（下图第二排）；2017年1月6日改口服莫西沙星、克拉霉素，病灶明显吸收（下图第三排），此时我们认为不是马尔尼菲蓝状菌，考虑为非结核分枝杆菌感染。

2020年，我们在杂志上更新了病例报道，告诉读者不仅是“复杂感染”，患者最终诊断为抗-γ干扰素自身抗体相关免疫缺陷综合征。

从2018、2019年左右，抗-γ干扰素自身抗体相关的全身复杂感染进入我们的视野，我们再次思考马尔尼菲蓝状菌病的感染途径，竹鼠体型很大，体重可达一公斤到两公斤，而且即使是家养的，体内也带菌，艾滋病患者吸入后会导致发病，那么非艾滋病患者呢？目前，马尔尼菲篮状菌病不再是一种仅与HIV相关的疾病，易感的HIV阴性患者逐渐增加，这与抗-γ干扰素自身抗体相关。

三、抗-γ干扰素自身抗体相关免疫缺陷综合征的临床特点

抗-γ干扰素自身抗体引起的免疫缺陷，抑制了STAT-1磷酸化，阻断γ-干扰素的下游信号传导及其介导的抗菌活性，导致IL-12、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的减少，这种情况会导致马尔尼菲篮状菌在巨噬细胞发生免疫逃逸，进而导致一系列反复感染，使患者对马尔尼菲篮状菌、NTM等机会性病原体普遍易感。

早在2012年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇研究文章聚焦干扰素抗体综合征在台湾和泰国的情况，入组203人，将其分为5组：1）组：52名播散性NTM患者；2）组：45名有过其它机会性感染，伴或不伴有NTM感染；3）组：9名患者有播散性结核；4）组：49名有肺结核；5）组：48名正常人。第一组和第二组非常特殊，进行了抗体检测后，发现在这些多种机会性感染患者中，有88%患者可检测出抗γ干扰素抗体，类似于HIV容易发生感染。

另外，还有一篇文章是2018年发表的，谈到播散性NTM中常存在着抗γ-干扰素自身抗体，研究结果显示，在播散性NTM中30/37 (81%) anti-IFN-γ AAbs滴度增加，而在HIV患者中仅有1/13 (7.7%) 增高，而且，播散性NTM同时有anti-IFN- γ AAbs增加的患者需要更长时间的抗生素治疗。

通过患者抗体滴度变化可见，γ-干扰素抗体抗体滴度随着时间有所下降，是一个慢性持续感染过程，然而我们也发现，部分患者的抗体浓度在持续增高。

目前的问题在于，抗-γ干扰素自身抗体产生的原因尚不清楚，在无感染的健康儿童及成人均有抗体产生，启动抗体的因素并不明确；抗IFN- γ AAbs滴度在不同种类的病毒感染中明显升高，随着感染的缓解滴度逐渐下降，这些数据表明，抗IFN-γ AAbs的产生可能是感染后自然免疫调节的结果，但这些抗体如何致病尚不清楚，正常人产生抗体但不具有中和能力，有中和能力的抗体常常会合并感染，即使有抗体，还需要考虑是否活跃、是否具备中和功能。

对于抗IFN-γ抗体阳性患者的临床特征，我们认为具有两种，一方面是感染特征，患者常常合并机会性感染，最常见感染的是NTM、其次为马尔尼菲篮状菌、隐球菌、组织胞浆菌及类鼻疽伯克霍尔德菌、沙门氏菌和水痘-带状疱疹病毒，另外是免疫特征，包括B-细胞功能异常，球蛋白、IgG、IgE、明显增高，嗜酸性粒细胞增高，皮疹和其他自身抗体增高。

如何进行处理呢？抗感染治疗方面，由于前文所述，患者常常合并多种机会性感染，尽管给与充分的抗细菌及抗真菌仍容易复发并导致死亡，需要既抗NTM（利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、利奈唑胺）、又抗真菌（两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑），还要进行其他针对病原菌的治疗。免疫治疗方面：患者自身抗体的持续增高，是导致感染的重要因素，同时会引起相应的免疫损害，因此在抗病原菌的基础上同时需要免疫抑制剂：（1）糖皮质激素 （2）环磷酰胺 (3)利妥昔单抗（Rituximab）：针对B细胞CD20特异性单克隆抗体，可以减少循环中B细胞，而减少抗体的滴度。

四、其他类型自身抗体引起的反复感染

这是一个非常复杂的问题，从概念来看，免疫缺陷综合征是一组多样的遗传性和获得性疾病，以一系列临床表现为特征，包括反复感染、自身免疫、淋巴细胞增生和恶性肿瘤，产生各种自身抗体反映了这些疾病背后的免疫失调，并可能有助于某些临床发现，如易感机会性感染、不同造血谱系的血细胞减少和器官特异性自身免疫疾病等。

从反应机制来看，以下三者涉及到很多免疫性疾病。

第一，“中枢性B细胞免疫缺陷”为未成熟的自反应性B细胞在“骨髓”中通过受体编辑或凋亡进行中央免疫耐受检查，使进入外周血的B细胞中大约只有5%表达多反应性BCRs。在RAG1和/或RAG2基因突变的患者中，自反应性B细胞逸出骨髓增加，可发现多种针对型和型干扰素、IL-6、IL-12、IL-22和肿瘤坏死因子的自身抗体。自反应性B细胞在许多自身免疫疾病中发现，如RA和SLE。编码蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN22基因单核苷酸多态性（SNP）似乎改变了BCR信号的强度，可以导致B细胞的中央免疫耐受缺陷。

第二，“中枢性T细胞免疫缺陷”，T细胞的中央耐受依赖于AIRE的表达；AIRE突变或表达下降、Treg细胞减少或功能缺陷常见于多种免疫失调疾病，这些患者体内通常可检测到中和IFNα和IFNω的自身抗体，T细胞从“胸腺”的迁出减少，自身反应性T细胞从胸腺的迁出增加。

第三，今天我们提到的“外周性B细胞免疫缺陷”，在这些患者中，成熟的naive B细胞表达对IL-10、IL-11、IL-13、IL-20、IL-21、IL-28A、IL-17A、IL-17B、IL-17E和IL-17F等细胞因子的高亲和力抗体。次级和三级淋巴器官的生发中心中，体细胞超突变的缺陷（例如，由激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）诱导和CD40L过度表达介导）通常是外周B细胞耐受性破坏的最后防线，此时自反应性B细胞变成半自主的浆细胞或记忆B细胞。

图：从左至右框中依次为中枢性B细胞免疫缺陷、中枢性T细胞免疫缺陷、外周性B细胞免疫缺陷

我们从国外报道中看到，肺泡蛋白沉积症患者中可能存在抗GM-CSF抗体阳性，此时可能会发现还伴随隐球菌、诺卡菌、曲霉菌等特殊感染，而且存在抗IL-6、抗IL-12/IL-23、抗IL-17/IL-22抗体（提示可能存在葡萄球菌感染等）。

既然谈到肺泡蛋白沉积症，看看其发病机制和不同类型，进行抗GM-CSF抗体检测后，如果呈阳性，则很多患者都是自身免疫性，如果抗体阴性，则考虑是继发性、遗传性或者先天性，目前认为90%肺泡蛋白沉积症为自免性。

在自身免疫性PAP中，自身抗体结合并阻断GM-CSF激活肺泡巨噬细胞（和其他细胞，如中性粒细胞）上的受体，减少依赖GM-CSF的胆固醇清除，胆固醇在细胞质中积累，进而泡沫样肺泡巨噬细胞充满了不可溶性的表面活性物质沉积物、细胞碎片、胆固醇晶体和几种细胞因子，表面活性物质清除减少，增厚的表面活性物质层和充满表面活性物质的肺泡减少氧输送，导致低氧血症、呼吸困难，甚至死亡。

临床相关病例：患者，女，50岁，诊断为肺泡蛋白沉积症，未找到病原体，抗GM-CSF抗体阳性，吸入GM-CSF治疗2月后明显好转。

图：（上）治疗前，（下）吸入GM-CSF治疗2月后

最后看看抗白介素-23自身抗体免疫缺陷，《新英格兰医学杂志》最新发表了一篇文章，有胸腺瘤同时合并侵袭性感染-50%患者出现IL-23抗体，抗IL-12抗体患者中有50%的患者会出现IL-23抗体，另外在播散性感染方面，36例播散性、脑或肺部感染患者中有30例（83%）中检测到中和性抗白介素-23抗体；32例严重细胞内感染患者有6例（19%）检测到中和性抗白介素-23抗体；16例异常颅内感染患者中有2例（12%）存在抗白介素-23抗体，包括斑替枝孢霉和鸟分枝杆菌复合体感染。

总结

抗细胞因子自身抗体引起免疫缺陷，并伴有复杂的细胞内感染，死亡率很高；目前的报告大多来自科研院所和大学的附属医院，实际病例数量被严重低估；仍存在许多未知因素，对诊断、预后、自然史、免疫学特性都不甚了解。

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我们做的相关工作

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3. Identification of key genes in human airway epithelial cells in response to respiratory pathogens using microarray analysis. BMC Microbiol. 2018 Jun 8;18(1):58.

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临床研究：

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7. 抗γ-干扰素自身抗体阳性患者5例临床特征分析并文献复习. 中国实用内科杂志，2020,10,840-844,849

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专家介绍

何志义

广西医科大学第一附属医院 呼吸与危重症学科，学科带头人，博士生导师；中华医学会呼吸病分会 委员；中华预防医学会呼吸疾病预防与控制专业委员会 委员；广西医学会呼吸病分会 主任委员；中华医学会呼吸病分会呼吸慢病基层学组 委员；中国医师学会呼吸医师分会慢阻肺工作组 委员；2020广西高等学校卓越学者。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢何志义教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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