一名32岁女性因呼吸急促、发热和咳嗽10天就诊，医生诊断为社区获得性肺炎。虽然经验性抗生素治疗逐渐升级，但疗效甚微，患者迅速发展为呼吸衰竭，需要气管插管和机械通气。

直到医生在重新梳理患者病史时，患者朋友提供的信息才为针对性诊断检测和有效治疗打开大门……

诊治过程

一名32岁女性在冬季因呼吸急促、发热和咳嗽10天到急诊科就诊。她自诉还有咽喉痛和肌痛，但无胸痛。服用阿奇霉素5天后，症状并未减轻。该患者无相关旅行史或患者接触史，也不养宠物。她每天服用复合维生素，除此之外未使用其他药物。患者既往史中无需要关注的问题，她自诉不吸烟、不饮酒、不使用违禁药物。

社区获得性肺炎（CAP）可能是导致该既往体健的年轻患者发热、咳嗽和呼吸困难的原因。常见病毒性原因包括流感病毒、SARS-CoV-2、副流感病毒、人类偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒。常见细菌性原因包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、军团菌和肺炎衣原体。如果患者病情在病毒感染初期有所好转，但随后又出现恶化，则应怀疑叠加细菌感染（金黄色葡萄球菌或A组链球菌）。还应考虑非感染性原因，如过敏性肺炎或肺栓塞。

患者血压为117/82 mm Hg，心率为106次/分钟，体温为39.3°C。患者呼吸室内空气时的血氧饱和度为85%。患者有轻度呼吸窘迫。肺部听诊可听到双肺底湿罗音。右上腹有压痛，无肝肿大。双腿腓肠肌肿胀，轻触时有压痛。其余检查结果无异常。

血红蛋白水平为12 g/dL，血细胞比容为35.4%，白细胞计数为1.7×103/μL，无左移，血小板计数为96×103/μL。血清肌酐水平为0.8 mg/dL。天冬氨酸氨基转移酶水平为252 U/L，丙氨酸氨基转移酶水平为386 U/L，碱性磷酸酶水平为253 U/L；胆红素水平正常。（一年前，全血细胞计数和分类细胞计数以及全套代谢检查结果均在正常范围内）。C反应蛋白水平为4.94 mg/dL（正常范围，0.1~0.5），铁蛋白水平为4862 μg/L（正常范围，11~307），肌酸激酶水平为203 U/L（正常范围，29~168）。其余血清化学值正常。人绒毛膜促性腺激素的血清检测结果呈阴性。对患者进行了两组血培养；由于患者痰量太少，无法进行培养。

心电图显示窦性心动过速，无其他异常。胸片显示左侧胸腔少量积液，无浸润或实变（图1）。其肺炎严重程度指数（PSI，Pneumonia Severity Index）为42分。患者被收入院。

图1. 入院时胸片

影像学检查显示，右侧胸腔少量积液，无实变或浸润。

患者呼吸状况与胸片中的轻微异常不符；有必要进行进一步影像学检查，以便更好地评估肺炎或肺部其他病理状况。PSI是一种临床工具，有助于决定治疗强度。PSI评分≤90分（尤其是<70分）被视为低危，表示无需住院。但是，该评分（部分基于年龄）可能会低估既往体健的年轻患者面临的风险。尽管其PSI评分为42分，但考虑到有低氧血症且门诊治疗无效，因此有必要收治院。其血小板减少也令人担忧，因为这一指征与CAP患者30天内死亡风险增加相关。与血小板减少症相关的CAP常见病因包括病毒感染、支原体和军团菌。

肌痛提示应考虑各种病原体，包括细菌（如肺炎球菌、支原体、军团菌、贝纳柯克斯体和钩端螺旋体）、病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2 和柯萨奇病毒）、原生动物（如刚地弓形虫）、真菌 （如荚膜组织胞浆菌、耶氏肺孢子菌和隐球菌）和蠕虫（如粪类圆线虫）。对于居住在佛罗里达州，且最近没有出过远门的患者而言，不可能感染钩端螺旋体、类圆线虫属、隐球菌和组织胞浆菌。

患者开始使用头孢曲松治疗CAP。第四代人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原-抗体检测、HIV病毒载量评估、BioFire聚合酶链反应（PCR）呼吸道病原体检测（包括病毒[如SARSCoV-2]、肺炎支原体、百日咳博德特菌和副百日咳博德特菌），以及肺炎链球菌和嗜肺军团菌的尿液抗原检测均为阴性。胸部计算机断层扫描血管造影（CTA）（图2）显示，双肺底实变、支气管周围结节和小叶间隔增厚。腿部静脉多普勒超声检查显示无血栓。腹腔和盆腔计算机断层扫描显示肝和脾无异常。经胸超声心动图显示射血分数为60%~65%，无瓣膜或室壁运动异常。 

图2. 住院第2天胸部计算机断层扫描

计算机断层扫描显示，双肺底实变、支气管周围结节和小叶间隔增厚。

胸部CTA证实为肺炎，但并未提示特定病原体。头孢曲松可以很好地覆盖CAP的几种常见病因（包括肺炎链球菌和嗜血杆菌）。然而，根据美国胸科学会-美国传染病学会2019年CAP治疗指南的建议，应加用一种大环内酯类或氟喹诺酮类药物，以覆盖支原体、肺炎衣原体和军团菌。铁蛋白和肝酶水平升高提示有可能是噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，但由于并无二系血细胞减少和肝脾肿大，因此这一疾病的可能性不大。

使用头孢曲松治疗2天后，患者的需氧量增加。在使用的抗生素中增加万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦，以覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌和厌氧菌。曾考虑行支气管镜检查和经支气管活检，但由于患者需氧量不断增加以及相关操作风险而被推迟。对血浆进行微生物游离DNA（cfDNA）检测。

当患者对初始治疗无应答时，扩大抗生素覆盖范围是合适的。如上所述，医生倾向于增加一种大环内酯类或氟喹诺酮类药物，以覆盖非典型微生物。就流行病学角度而言，她感染MRSA、假单胞菌或厌氧菌的危险因素（如近期住院、静脉注射毒品或误吸）微乎其微。虽然安排了微生物cfDNA检测作为常规检测的补充，但该检测在临床实践中的作用仍不明确。

尽管抗生素治疗不断升级，但到了住院第3天，患者呼吸状况却有所恶化，需要通过加温的高流量鼻导管吸氧。复查胸片显示，双肺实变加重（图3）。患者朋友在与传染病治疗团队交谈时回忆说，患者最近曾屠宰处理过一具鹿尸，这是她男朋友在阿拉巴马州猎到的。她在入院前20天将鹿肉烹饪、摆上桌并食用。据称，其他食用熟鹿肉的人都没有生病。

图3. 住院第3天复查胸片 

胸片显示双肺实变加重。

患者曾接触鹿肉促使医生怀疑人畜共患传染病。对贝纳柯克斯体、羊布鲁氏菌和刚地弓形虫进行血清学检测。开始使用多西环素治疗可能的贝纳柯克斯体感染。

与肉类或动物副产品相关的人畜共患病病原体包括贝纳柯克斯体、羊布鲁氏菌、刚地弓形虫、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌和炭疽杆菌。人类通过吸入受污染的气溶胶或摄入未煮熟的食物、未经处理的水或受该微生物污染的土壤而感染这些病原体。

Q热的病原体贝纳柯克斯体会引起肺炎、发热、盗汗、肌痛和肝炎。布鲁氏菌病的特征是发热、盗汗和关节痛，但肺炎很少见。免疫功能正常患者发生有症状的刚地弓形虫感染会出现单核细胞增多症样综合征，并且可能伴有淋巴结肿大、肌痛和皮疹。2017年，美国威斯康星州曾出现由未煮熟的鹿肉引发的弓形虫病暴发。有12名参与静修的人员患病，主要症状为发热、寒战、出汗、头痛、眼部表现、肝炎、淋巴细胞减少和血小板减少；但没有患者出现肺炎。

在美国，弓形虫病引起的肺炎多见于免疫功能低下患者（如获得性免疫缺陷综合症[AIDS]患者或接受过造血干细胞移植的患者），但在巴西和法属圭亚那的亚马逊地区，也有免疫功能正常患者感染更强毒力刚地弓形虫分离株后引起重度肺炎的报道。虽然土拉菌病、炭疽病和鼠疫均可引起重度肺炎，但在鹿肉来源地阿拉巴马州或患者居住地佛罗里达州预计不会发生这些情况。如果肺炎与鹿肉或动物副产品相关，那么Q热似乎是最有可能的病因。多西环素可覆盖这一微生物，以及其他可引起CAP的微生物。

贝纳柯克斯体IgM和IgG血清学检测结果均为阴性。布鲁氏菌IgM检测结果为阴性，布鲁氏菌IgG检测结果不明确。住院第5天，刚地弓形虫IgM和IgG血清学检测结果呈阳性，样本被送往Jack S. Remington医师专科诊断实验室进行确认检测。安排通过PCR检测法对血液进行刚地弓形虫检测。因怀疑患者发生急性肺弓形虫病，因此开始为其静脉注射甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。患者病情持续恶化，住院第7天时不得不气管插管。医生对其进行支气管镜检查和肺泡灌洗。由于操作风险，呼吸科团队未进行经支气管活检。由于患者肝酶和铁蛋白水平升高，因此进行了肝活检。

布鲁氏菌IgG水平处于模棱两可范围。布鲁氏菌是肺炎的一种罕见病因，不太可能解释该患者的表现。尽管播散性弓形虫病是一种公认的食源性疾病，但其在免疫功能正常者中引起肺炎的情况罕见，因此医生对这一诊断的正确性产生怀疑。非参考实验室的检测结果如显示血清中存在弓形虫IgM抗体，并不一定就表明发生急性感染，一定要在经验丰富的参考实验室进行确认，确认时还应进行更多血清学检测（包括但不限于弓形虫IgG染料检测；IgM、IgA和IgE检测；IgG亲和性检测；以及鉴别凝集试验）。其他诊断检测项目可能包括对相关体液或组织进行PCR检测、对组织活检样本进行免疫组化分析、通过显微镜和免疫组化分析法对弓形虫速殖子或刚地弓形虫抗原进行检测，以及应用不针对特定病原体的二代测序平台。

住院第8天，血浆中微生物cfDNA检测结果显示刚地弓形虫呈阳性，检测值为每毫升超过316,000个DNA分子（正常值，<10）。第二天，对肝活检样本进行的免疫组化分析发现刚地弓形虫抗原（图4），对全血进行的刚地弓形虫定性PCR检测结果呈阳性。继续使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，并停用所有其他抗微生物药。

图4. 肝活检结果 

免疫组化分析发现刚地弓形虫抗原。

尽管血浆微生物cfDNA在临床实践中的适合用途仍不确定，但该患者血浆中极高的刚地弓形虫DNA拷贝数支持急性肺弓形虫病的诊断。肝活检发现刚地弓形虫抗原，抗体检测和全血刚地弓形虫定性PCR检测结果均呈阳性，因此确诊肺弓形虫病

住院第9天，经过4天静脉注射甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗后，患者拔管。12天后，医院获得乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和亚叶酸，因此用药方案换成这三种药物。参考实验室确认急性弓形虫感染的血清学特征（弓形虫IgG染料测试呈高度阳性；IgM、IgA和IgE水平较高；IgG亲和性极低）。对支气管镜检查和肺泡灌洗采集的样本进行刚地弓形虫PCR检测，结果显示每毫升64,400拷贝.对肝活检样本和从患者男友冰箱取出的鹿肉样本进行PCR检测，结果显示刚地弓形虫呈阳性。

对支气管镜检查和肺泡灌洗样本进行的PCR检测显示刚地弓形虫呈阳性，这进一步确认了急性肺弓形虫病的诊断。参考实验室的急性弓形虫病血清学检测结果、全血和肝活检样本中刚地弓形虫PCR阳性检测结果、肝活检样本中刚地弓形虫抗原阳性检测结果、血浆中高水平刚地弓形虫微生物cfDNA均支持重度急性肺弓形虫病的诊断。PCR确认鹿肉中有刚地弓形虫，这表明疾病传播方式是食用受污染的肉类。

在流行病学方面，医生担心美国可能出现毒力更强的刚地弓形虫亚马逊分离株，因此由法国国家弓形虫病参考中心（French National Reference Center for Toxoplasmosis）对鹿肉进行了基因分型。基因分型结果倾向于单体型（haplogroup）12这一非典型分离株，该分离株曾在威斯康星州暴发弓形虫病时有过报道，与亚马逊分离株并不相同。对免疫缺陷进行全面评估（包括淋巴细胞亚群检测、免疫球蛋白和亚类检测、总补体水平测定以及破伤风、白喉和肺炎链球菌抗体滴度测定），结果均正常。TAP1、PI3激酶、γ干扰素或白介素-12通路无遗传缺陷。

据报道，与刚地弓形虫其他分离株相比，刚地弓形虫单体型12与更多有症状弓形虫病相关；但在威斯康星州的弓形虫病暴发中，并无肺炎病例。对免疫缺陷进行的全面评估显示该患者并无明显的免疫缺陷。目前尚不清楚该患者的重度表现与感染大量刚地弓形虫相关，与各项评估未检测出的免疫缺陷相关，还是与该弓形虫分离株的独特毒力相关。

评论

本文描述了一个非常罕见的急性肺弓形虫病病例，发生于免疫功能正常者，表现为CAP，并迅速发展为呼吸衰竭，需要气管插管和机械通气。在经验性抗生素治疗效果不佳后，医生重新确认患者病史（并且认识到烹饪和食用鹿肉与多种人畜共患传染病的关联），并在此基础上进行有针对性的诊断检测和有效治疗。

肺炎是导致美国成人住院和死亡的主要原因。一项研究对美国五家医院2320例CAP住院患者进行了评估，其中21%接受了重症监护，总死亡率为2%。除详尽采集病史和查体外，治疗指南还建议对住院患者进行全面初步检测，包括血液和痰培养、流感PCR检测（如果流感在社区流行）以及军团菌和肺炎球菌尿抗原检测。在上述研究中，所有患者均接受了标准诊断检测，但只有38%的病例确定了病原体，其中最常见的是病毒。建议使用CURB-65或PSI评分评估疾病严重程度，并指导住院决策。建议初始治疗包括一种β内酰胺类药物和一种大环内酯类或氟喹诺酮类药物，以覆盖细菌性CAP病原体，包括但不限于肺炎链球菌、嗜血杆菌、肺炎衣原体、支原体和军团菌。是否增加覆盖MRSA或假单胞菌的抗生素取决于危险因素，如既往感染过其中一种病原体，或最近90天内曾住院并静脉注射抗生素。

本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」；原链接：难治性社区获得性肺炎？都是鹿肉惹的祸 | NEJM病例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry