引言

「呼吸困难」是呼吸科临床实践中遇到的患者常见主诉之一，其背后隐藏着多种潜在的疾病原因。其中，肺源性呼吸困难与心源性呼吸困难堪称最为常见的两大病因范畴。值得注意的是，胸腔积液作为一种临床现象，能够引发不同程度的呼吸困难症状，它是导致肺源性呼吸困难的常见诱因之一。然而，胸腔积液的成因极为复杂多样，部分病因相对罕见，尤其是在涉及多个系统疾病的复杂情况下。若患者以胸腔积液（如乳糜胸）为主要临床表现而首次就诊于呼吸内科，这无疑给临床医生带来不小的挑战。通过对该病例的鉴别诊断思路进行深入剖析，或许能为今后遇到类似患者的诊治工作提供一些启示和借鉴。

咳嗽、咳痰起病，症状逐渐加重，呼吸困难、颈胸部水肿……抗感染、抗凝、纠正低蛋白血症、利尿减轻水肿等效果均欠佳，是何原因？

卷宗1

基本资料：48岁男性患者，贵州人，主诉「咳嗽、咳痰伴呼吸困难」于2020年3月10日入住重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：柴雪敏

该患者系仡佬族人，来自贵州偏远地区，平时在家务农，偶尔外出打工。他最初起病于新冠刚暴发时期，后由遵义市某三甲医院转入我院。2020年1月开始，患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为白痰，量少，无发热、咯血、消瘦等不适。上述症状逐渐加重，伴活动后呼吸困难、颈胸部水肿、胸壁静脉曲张，无皮肤黄染、关节疼痛、双下肢水肿等。

2020年2月初，患者于当地县人民医院就诊，完善血常规示：Hb 78g/L；胸部CT示：双肺下叶及右肺中叶少许炎症，双侧胸腔积液并右肺下叶膨胀不全，双侧叶间裂增厚；纵膈及双侧腋窝淋巴结增多、增大；胸壁软组织广泛水肿。彩超提示：双侧颈内静脉血栓形成。当地医院给与抗感染、抗凝治疗效果差。遂转至遵义市某三甲医院住院。以下第二份卷宗是当时外院完善的一些常规检查：

卷宗2

血常规检查：

Hb78g/L，CRP122.3mg/L；

白蛋白25.1g/L；

抗心磷脂抗体+；

癌谱：CEA 0.5ng/ml，CA125 779.6U/ML，铁蛋白 303.6ng/ml。

心脏彩超：

三尖瓣轻至中度反流；

二尖、主动脉瓣轻度反流；

左室舒张功能减退；

左室收缩功能测值正常，少量心包积液。

肺动脉CTA：

肺动脉未见异常；

锁骨下静脉及上腔静脉未见显影，考虑锁骨下静脉及上腔静脉血栓形成；

双侧胸腔积液。

进一步完善胸腔穿刺术：胸水淡黄色透明。

胸水常规：

白细胞数640x10^6/L，中性粒细胞10%，淋巴细胞90%。

胸水生化：LDH 75.5U/L，ADA3.8U/L，总蛋白31.2g/L。

未查见癌细胞，见较多淋巴细胞及间皮细胞，抗酸杆菌阴性。

完善骨髓穿刺：

考虑慢性病贫血（感染？）骨髓象；

骨髓分类浆细胞占5%，MM待排。

流式结果提示送检标本中未检测到明显浆细胞相关的数量和免疫表型异常证据。

外院予以抗感染、抗凝、纠正低蛋白血症、利尿减轻水肿等，效果欠佳，诊断不明，患者故至我院就诊。

患者入院后立即追查既往史和个人史，均无特殊。体格检查：左锁骨、双侧腋窝、双侧腹股沟扪及多个黄豆大小淋巴结。颈、胸部皮肤肿胀，前胸壁静脉曲张，右肺呼吸音降低，心率81次/分，律齐，无杂音，腹软，无压痛，肝区无叩痛，肠鸣音正常，双下肢胫前有几个圆形直径2-4cm的色素沉着（见图1）。

图1.患者入院时体格检查发现颈、胸部皮肤肿胀，双下肢胫前色素沉着

思考题：中年男性，亚急性起病，主要表现「咳嗽伴胸腔积液、贫血、浅表淋巴结肿大、静脉系统血栓」，首先考虑哪些疾病导致？从目前外院的检查检验结果分析，胸腔积液是渗出液，您会考虑非感染性疾病还是感染性疾病更多？

该患者病程长达2月余，一直无发热，因此，入院后我们重点筛查非感染性疾病。如：多发性骨髓瘤、其他血液系统肿瘤、肺恶性肿瘤、胸膜恶性肿瘤，都要进行排查，而自身免疫性疾病也不能除外。而如果是感染性疾病，则需要筛查结核感染，因为某些情况下结核感染症状并不典型，比较难以诊断。

入院后我们立即完善了胸部增强CT、肺动脉CTA和上腔静脉CTV、头部+颈部增强CT+CTA检查，以及血液系统疾病、肿瘤相关的检查（详见图2-5及第三份卷宗）。

图2.患者胸部增强CT

影像学示：双肺支气管血管束增多紊乱，散在分布斑片状模糊影及纤维条索影，考虑肺淤血可能；双侧胸腔积液，右侧为中-大量积液；前后胸壁明显增多扭曲血管影（红色箭头所示）；双侧腋窝淋巴结增大。

图3. 患者肺动脉CTA、上腔静脉CTV

可见左下肺动脉分支栓塞（红色箭头所示），上腔静脉血栓形成（黄色箭头所示）。

图4.患者头部+颈部增强CT+CT检查

右侧大脑前动脉A1段纤细（红色箭头所示）；双侧颈静脉下段、右侧颈静脉全段未见确切显示（黄色箭头所示），由此可见，栓塞所致的可能性大。

卷宗3

血液系统疾病相关的检查：

血常规：RBC 2.70 *10^12/L，HB 75.0 g/L，RET 3.6% 。

凝血象：PT 21.3 s，APTT 42.8 s，INR 1.88 ，PTA 38.2% ，FDP 1.5 μg/ml ，D-Dimer 0.61 mg/L FEU 。

本周蛋白：血清κ轻链35.6mg/L，λ轻链64.8mg/L，κ/λ 正常。

血清铁：8.2umol/L 。

免疫蛋白电泳：IgA 9.56g/L ， IgG 18.8g/L ，余正常。

肝功能：ALB 33g/L ，转氨酶、胆红素正常，LDH 408u/L。Coombs试验阴性。

肾功能、输血前检查、大小便常规无明显异常。

骨髓穿刺结果见图5。

肿瘤相关的检查：

男性肿瘤标志物：铁蛋白456ng/L,余项正常。

易栓症相关的检查

抗心磷脂抗体 1.25 g/L 。

狼疮抗凝物：狼疮抗凝物筛选试验63.6s，狼疮抗凝物筛确认试验44.8s，RAT狼疮抗凝物比值1.42

蛋白C活性48.5%，蛋白S活性、血浆凝血酶III活性正常。

抗β2糖蛋白1抗体正常。

自身免疫性疾病相关的检查

抗核抗体谱正常。

抗中性粒细胞胞浆抗体正常。

抗双链DNA抗体。

体液免疫正常。

骨髓穿刺结果如下：

图5.骨髓穿刺

（A）涂片：粒系增生活跃；（B）活检：增生性骨髓象粒系较活跃；（C）流式未见异常单克隆细胞。

患者相继出现左眼视物模糊、左耳听力下降……诊断正值一筹莫展，病情又发生戏剧性变化，会诊情况如何？完善检查后有何发现？

讲述者：陈亚娟

结合患者的病史、体格检查及初步的检查检验结果，我们对病情进行初步分析，首先，该患者是持续中度贫血，小细胞低色素为主，没有出血的临床表现，院外骨穿提示浆细胞比例异常，多发性骨髓瘤待排除，但入院查骨穿结果提示浆细胞比例正常，流式未见异常单克隆细胞，免疫球蛋白的结果也提示非单克隆增生，所以，多发性骨髓瘤和其他血液系统的肿瘤现在基本可以排除。

经过与外院检查报告的对比，从胸部增强CT、肺动脉CTA来看，除了胸腔积液、静脉系统血栓增多外，还发现患者的动脉系统有栓塞，但并未发现肿瘤的表现，男性肿瘤标志物无特异性的异常，因此，诊断为肺、胸膜恶性肿瘤的依据不足。与此同时，自身免疫性疾病和遗传性易栓症的诊断也没有找到依据。

思考题：看来，通过上述一系列的检查检验，入院时首先要考虑的「血液系统恶性肿瘤」原因基本可以排除，可现在肺、胸膜恶性肿瘤又没有依据，您认为这时该如何安排下一步的诊疗计划？能想到的病因是什么？

此时，我们的焦点又转回到了「胸腔积液」。2020年3月16日，也就是患者入院后的第七天，我们进行了胸腔穿刺术（见图6）。

图6.胸水

此时，患者的胸水已经由最初的淡黄色变成了浑浊的乳白色液体。其胸腔积液相关检查结果详见第四份卷宗：

卷宗4

胸腔积液相关的检查：

生化+常规：总蛋白39g/L(血总蛋白70g/L)，LDH76u/L（血114u/L）ADA5.7u/L，细胞总数480*10^6/L，单核细胞占93%。

乳糜试验阴性。

三次脱落细胞阴性。

抗酸杆菌涂片3次阴性，1次Gene-Xpert阴性。

细菌涂片、培养阴性。

流式细胞术检查未见异常克隆的细胞。

甘油三酯5.18mmol/L，胆固醇1.44mmol/L，LDH 0.01mmol/L。

尽管患者的乳糜试验呈阴性，但胸水中甘油三酯超过1.24mmol/L，胆固醇小于5.18mmol/L。我们结合胸水常规的结果，显然，诊断为「乳糜胸」成立。鉴于患者的常居地是贵州的偏远地区，且长期务农，还要考虑是否存在寄生虫感染？紧接着，我们完善了寄生虫抗体、淋巴管造影（见图7）。

图7.淋巴管造影。

患者的寄生虫抗体呈阴性，淋巴管造影示：双下肢淋巴回流通畅，右淋巴导管显影（红色圆圈所示），淋巴导管狭窄可能。

「寄生虫抗体阴性；右淋巴管可能狭窄」，这样的结果与「大量乳糜胸」并不匹配。因此，寄生虫感染的诊断是没有依据的。正当我们的诊断一筹莫展时，患者的病情却发生了「戏剧性的变化」……

2020年3月17、3月18日这两天，患者相继出现「左眼视物模糊」和「左耳听力下降」，这又是怎么回事？我们立即邀请了眼科和耳鼻喉科会诊，并完善了患者的眼底照相、眼部A超、纯音测听及声导抗测定、内听道CT等各项检查（见图8-9）。

图8.眼底照相、眼部A超

图9.内听道CT、纯音测听、声阻抗。

眼科检查提示：前房积脓、葡萄膜炎。内听道CT示：双侧中耳乳突炎伴胆脂瘤可能；纯音测听提示：双侧传导性耳聋；声阻抗示：双侧B型曲线，考虑分泌性中耳炎。可以看到，尽管又完善了眼科和耳鼻喉科的相关检查，此时病因仍然不清楚。

多学科会诊解困惑……这类大量胸腔积液逐渐进展为大量乳糜胸且首诊于呼吸内科的病例，想追根溯源获得确诊难度较高，启示何在？

讲述者：柴雪敏

再次总结该病例的特点：

1、中年男性，少数民族，亚急性起病；

2、双侧胸腔积液（乳糜胸），无肺癌、纵膈肿瘤、血液系统肿瘤、寄生虫感染、结缔组织疾病的依据；

3、多发静脉血栓伴肺动脉栓塞；

4、多系统受累的表现：血管、眼、耳、血液系统、呼吸系统。

此时患者已逐渐出现多系统病变，如果不能及时地明确诊断，病情势必还会加重，我们立即组织了多学科的MDT会诊，会诊时，我们抓住了「葡萄膜炎」这个表现顺藤摸瓜，又追问出患者的一些重要病史。

原来，患者在入院前3年内，曾有过反复的口腔溃疡、阴囊溃疡和双下肢红斑，但是这些表现在本次起病之前都已经自行好转，因此患者从未把这些病史经过放在心上，也没有告知过医护人员。而患者当时在入院后体格检查，我们仅发现他双下肢胫前有几个圆形直径为2-4cm的色素沉着，且当时皮疹已经愈合，现在再联想到这些，一个诊断才终于浮出了水面，那就是「白塞病」（Behcet's disease,BD）。这个疾病到这时能露出其「真容」也并不简单，因为一不留神它就可能又被忽略了过去，全靠多学科MDT会诊各专科医生的共同推断和讨论，大家根据患者重要的既往病史、多系统损害及重要的检查检验结果，在排除其他疾病的前提下逐渐确立起来。

事不宜迟，治疗上也立即调整方案，从3月17日起，我们便给予甲泼尼龙80mg/d 静滴（1周后逐渐减量至40mg/）、阿达木单抗注射液40mg q2w皮下注射、环孢素软胶囊50mg bid po、甲泼尼龙滴眼液0.03ml qn、噻吗洛尔滴眼液 0.03ml qn、持续低脂饮食。

到3月27日时，患者的呼吸困难已明显好转，颈、胸部的肿胀也减轻，到3月31日时，胸水的颜色变浅，胸水甘油三酯降为1.8mol/L。与此同时，患者的视力、听力也好转，之后顺利出院。出院的3个月左右，我们电话随访患者，得知其颈、胸部肿胀及胸壁静脉曲张已完全消失，在当地医院复查血管彩超（见图10）提示：左侧颈外静脉、双侧锁骨下静脉、腋静脉血栓消失。患者未觉呼吸困难。

图10.患者于当地医院复查血管彩超

通过对本案的诊治全过程，有何启示呢？首先，胸腔积液是呼吸内科常见表现之一，病因繁多，如何在繁多的病因中「去繁化简、有的放矢」？需要丰富的临床经验和缜密的临床思维。该患者因大量胸腔积液，逐渐进展为大量乳糜胸，首诊于呼吸内科，想要通过「大量乳糜胸」这一线索来追根溯源查出最终诊断「白塞病」，难度的确较高。

白塞病主要累及皮肤黏膜、泌尿生殖系统、眼及血管，也可累及关节、神经、心脏、肾脏、肺等系统。在肺部的主要表现是肺梗死、出血、机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎。胸腔积液少见，伴发乳糜性胸腔积液更是罕见，其发病机制尚不明确，文献报道可能的原因为[1-4]：

1）上腔静脉血栓形成阻塞了淋巴循环或锁骨下静脉血栓形成导致胸导管阻塞，进而引起胸导管内压力增大，乳糜从胸膜淋巴管渗出进入胸膜腔甚至心包腔［1,2］；

2）白塞病侵犯胸导管导致胸导管淋巴管炎，类似于血管炎性白塞病；

3）白塞病淀粉样变性阻塞淋巴管，也可能导致乳糜胸［3,4］。

临床对罕见疾病的诊断十分困难，尤其是在临床表现不典型或患者未能全面陈述病史的情况下，特别容易漏诊、误诊。当我们遇到这类临床表现不典型、常规检查不能明确诊断的案例时，要第一时间想到，多学科的MDT会诊能够最大程度地发挥大型综合性医院各专科优势，最大限度地减少患者的误诊、误治。

主任点评

1、此例白塞病诊断过程曲折，关键是与现病史中没有呈现典型的口-眼-生殖器三联征特征有关，也与疾病罕见，临床医师特别是专科医师对之认知不足有关；

2、此病例呈现出了多系统受损的表现，包括血管、血液、淋巴、呼吸、胸膜、皮肤等系统，这些表现使人想到结缔组织疾病并不困难，此例患者也作了自身抗体谱及ANCA检查，难就难在结果为阴性。这恰恰是白塞病的又一特征，即是一种自身抗体和ANCA阴性的慢性血管炎症性疾病。如果考虑到了多系统结缔组织疾病，而自身抗体谱及ANCA阴性，就要想到白塞病，通过追问是否有口腔溃疡、外阴溃疡等典型临床表现帮助诊断，通过皮肤针刺（出现脓疱疹）实验或激素等诊断性治疗确诊；

3、对于多系统受累疾病，多学科会诊机制十分重要；

4、要建立医院、学科的罕见病学习机制，加强所有医务人员对白塞病等罕见病的认知；

5、对于多系统受累结缔组织疾病，要与向阳征、蝶形红斑、腊肠征、猖獗齿、V领征、披肩征、技工手等一样，将是否有口腔溃疡、外阴溃疡常规纳入问诊范畴以减少误漏诊。

参考文献

1.Husain SJ，Sadiq F，Zubairi AB，et al．Massive unilateral chylous pleural effusion: a rare initial presentation of Behçet disease[J]．Singapore Med J，2006，47: 978 -980．

2.Lu Z，Ning Z，Bing L，et al． Chylothorax and chylopericardium inBehçet diseases: case report and literature review [J]．Clin Rheumatol，2013，32: 1107- 1111．

3.Balbir － Gurman A，Guralnick L，Best LA，et al． Superior vena cava thrombosis and chylothorax in a young patient[J]．Clin Exp Ｒheumatol，2005，23( 4) : 06．

4.Benjilali L，Harmouche H，Alaoui - Bennesser H，et al．Chylothorax and chylopericardium in a young man with Behçet disease[J]． Joint Bone Spine，2008，75( 6) : 743- 745．

专家介绍

郭述良

主任医师，二级教授，博士生/博士后导师；重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科（首批国家临床重点专科）主任；国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院政府津贴专家，国家卫生健康委医疗应急工作专家组成员；中国医师协会呼吸医师分会 常务委员，中华医学会结核病学分会 副主任委员，中国研究型医院学会出血专业委员会副主任委员，咯血专家委员会主任；意大利佛罗伦萨大学 客座教授。主持国家科技重大专项、国家自然科学基金项目4项；在Lancet Infect Dis,Eur Respir J,Chem Engi J ,Chest等期刊发表论文246篇，其中SCI收录 98篇；国家级一流课程《呼吸系统疾病》负责人；主编、副主编全国高等医药院校教材5部；全国抗疫先进个人、国务院政府特殊津贴、教育部霍英东教育教学奖、全国五一劳动奖章、2022北京冬奥会火炬手、中国医师奖、中国优秀呼吸医师奖获得者。擅长呼吸病的经气道、经肺血管、经皮经胸和经消化道微创介入诊治及疑难复杂、危重、少见罕见病诊疗救治。

陈亚娟

主任医师/副教授，硕士研究生导师，呼吸病学博士，留日访问学者，重医附一院第一分院呼吸科（新院区）负责人，第三批「重庆市学术技术带头人」后备人选，国家自然科学基金项目\重庆市留创计划创新类启动项目负责人，第一作者/通讯作者发表SCI论著10余篇，中华医学会呼吸病学分会第十一届委员会烟草病学组委员等。

周蜜

副主任医师，博士。从事呼吸内科工作10余年，擅长呼吸内科常见疾病如慢阻肺、哮喘、间质性肺病等疾病的诊治，擅长呼吸科危重症患者的救治，熟练掌握呼吸科相关操作技能。目前主要从事间质性肺病相关研究。发表中文论文多篇，SCI论文10篇。

柴雪敏

主治医师，讲师，2012年毕业于重庆医科大学，从事呼吸内科工作10余年，对呼吸内科常见病及多发病有丰富的诊疗经验，擅长慢阻肺、哮喘等慢性气道疾病的长期管理。并且熟练掌握气道介入诊疗技术，能熟练开展常规支气管镜、EBUS-TBNA、EBUS-TBLB、VBN虚拟导航、球囊扩张、冷冻技术等。在这10余年间发表学术论文6篇，其中2篇为SCI，3篇为中文核心。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry