我与大家一起探讨2023年呼吸感染性疾病诊治年度进展，主要从流行现状与疾病控制的挑战、机制认识与检测技术的进展、药物研发与治疗手段的革新、疾病预防与康复理念的提升4个方面展开交流。

一、流行现状与疾病控制的挑战

1、社区获得性肺炎（CAP）：

先来看看2009-2020年中国不同年龄人群社区获得性肺炎感染及合并感染模式。

儿童和青少年重症CAP（SCAP）相关的最常见病原菌为肺炎链球菌（12.61%），老年人SCAP相关的最常见病原菌为铜绿假单胞菌 （15.37%），儿童和老年人中，SCAP患者的病毒和细菌感染、以及病毒-细菌合并感染率高于非SCAP患者；成年人中，细菌-细菌合并感染的发生率较高，需要我们去关注。

在CAP近10年来的死亡率变化方面，2013-2021年CAP死亡率在冬季最高，其次是春季，肺炎的主要病因类型为不明原因肺炎，其次是细菌性肺炎和病毒性肺炎。有时，即使我们采用了各种检测方法，仍然有相当高比例的患者无法明确病因，但他们确实患有“肺炎”。

从下图可见，细菌性肺炎的年龄标准化死亡率和生命损失年数（YLL）率变化不大；病毒性肺炎的年龄标准化死亡率和YLL率均大幅下降，尤其是2013年至2014年，以及2020年至2021年新冠大流行期间大幅下降。

因此我们有所思考，非药物干预，如戴口罩、保持社交距离等在新冠期间采用的一系列措施，有助于降低死亡率。

2、2023我国的细菌耐药形势：

这是来自CHINET耐药监测数据，提示我国的细菌耐药形势依然严峻：肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药几乎都超过20%，鲍曼不动杆菌甚至达到75%。

可见碳青霉烯类耐药革兰阴性菌检出率保持高位，可针对药物却依然有限，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌仅对替加环素（敏感度 95.4%）、多黏菌素B（敏感度89.1%）、头孢他啶-阿维巴坦（敏感度89%）、和黏菌素（敏感度88.2%）保持一定的敏感性，这提示了一些治疗的可选择药物。

3、新冠

尽管新冠已不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但重复感染及“新冠后状态”仍需重视关注。研究证实，相比于感染一次的患者，感染两次及以上的患者出现至少一种后遗症的风险增加110%，住院风险增加232%；与此同时，重复感染后，在肺部后遗症、凝血系统疾病、肾脏疾病、胃肠疾病等各大系统中增加的风险也相当明显（分别增加254%、210%、255%、148%）。

4、结核病

从《2023年全球结核病报告》中可见，2022年全球新发TB病人约1060万，结核病发病率为133/100000，且造成全球130万人死亡。相比2020年，结核病发病率反而上升了3.9%，中断了过去二十年的下降趋势。这与COVID-19的流行造成结核病患者就诊延迟，影响患者诊疗和TB传播控制有关。而且，2022年，全球估计有41万人罹患耐多药结核病（MDR-TB）或利福平耐药结核病（RR-TB），然而仅有40%的患者确诊并接受治疗，低于疫情前的水平。

世界卫生组织提出终结战略2025目标，即结核病发病率减少50%、结核病死亡人数减少75%、面临灾难性支出患者比例0%；治疗目标包括结核病治疗（全人群）达到4000万、耐多药结核/耐利福平结核治疗（全人群）达到150万。

我国是结核病发病人数较高的国家之一，我们应该在结核病防治方面更加努力，为达到终结目标，发挥更好的作用。

二、下呼吸道感染相关病原和宿主的机制认识与检测技术的进展

1、肺炎克雷伯菌诱动转移型质粒促进耐药基因和毒力基因的播散

以往同道认为，如果某个细菌具有高耐药性，它常常不具有很强的毒力，同时具有高耐药和高毒力的情况相对较少见。然而，在近几年的研究中，我们发现同时具有高耐药和高毒力的细菌，因此进行了一系列相关研究。

在前期的研究工作中（Genome Medicine, 2021），我们已经揭示了肺炎克雷伯菌的高毒力质粒可以借助接合型质粒发生多种形式的诱动转移，明确了毒力质粒的oriT序列。然而，肺炎克雷伯菌可诱动转移型质粒的具体转移机制及其宿主范围尚未完全阐明。

为此，2021年后，我们继续进行了三年多的研究，进一步证实诱动转移型质粒可以逃避受体菌CRISPR-Cas系统的攻击，并且相比接合型质粒携带更少的原间隔序列和具有更广的宿主范围，这提示了诱动转移型质粒在促进耐药基因和毒力基因播散中非常重要。

2、与重症肺炎预后相关的标志物

我们希望寻找与重症肺炎预后相关的主要标志物，从而构建预测模型。一项在我们牵头的国内多中心、观察性队列研究使用宏基因组学及宏转录组测序挖掘SCAP患者预后相关生物标志物，发现SCAP患者的30天死亡率与病原种类或微生物群多样性无明显相关性，但与宿主基因表达特征显著相关。基于易采集痰液样本的综合模型能够高效预测SCAP患者不良结局，该模型基于6个标志物：4个基因（RP11.513M16.8, RPL23AP48, TECTB, RNU1.36P）和2个临床特征（中性粒细胞/淋巴细胞比值、年龄）。

这6个标志物可以作为预测重症社区获得性肺炎30天死亡率的重要模型，模型的AUC为0.953，因此可以满足临床需求。

3、COVID-19患者发病后2年动态评估生物过程恢复情况

王辰教授、曹彬教授等学者对此进行研究观察，发现COVID-19患者发病后2年“四种主要的生物过程恢复模式”：①与细胞-基质相互作用和细胞骨架重塑相关的通路在感染后1年恢复至对照水平；②大多数免疫反应、补体和凝血以及胆固醇代谢通路在感染后2年恢复到与对照组相似的状态；③Fc受体信号通路在发病后2年仍未恢复到与对照组相似的状态；④与神经元生成和分化相关的通路在感染后2年内持续受到抑制。

而且，发现23个潜在临床应用价值的长新冠相关蛋白标志物，在至少两个连续随访时间点与肺功能、长新冠核心症状、运动能力、肾功能、血糖存在关联且关联方向一致。值得我们进一步观察和应用。

4、结核病诊断

在这方面，新一代尿液LAM床旁检测荧光试纸条是最新亮点之一，研究结果显示量子点增强的免疫层析技术QBs-LAM能在15分钟内准确地识别结核分枝杆菌、牛分枝杆菌以及几种致病性慢分枝杆菌，这可以起到快速诊断的作用，总体灵敏度为52%，特异性为96%，在临床疑难病例诊断中优势明显。

5、下呼吸道感染宏基因组二代测序

mNGS在下呼吸道感染的诊断中应用得越来越多，然而我们仍面临一个问题，即如何进行更规范、更准确的临床解读？2023年，《中华结核和呼吸杂志》发表了中华医学会呼吸病学分会，我们感染学组牵头制定的《下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识》，以问答形式将临床常见的十几个主要问题进行凝练解答。

这份共识对下呼吸道感染的具体实践问题给出指导性意见，规范了mNGS在LRTI诊断中的应用场景及报告的合理解读路径，同时，首次列举“不建议送检”的临床情况，包括：1、免疫功能健全宿主罹患LRTI（包括重症肺炎），这种情况下只需按照经验性治疗，有效率可以满足临床需求；2、经过规范的经验性抗感染治疗病情已好转；3、LRTI已通过其他方法获得病原学结果且与临床特点相符；4、无法获取优质标本。只有获得真正代表感染部位的优质标本，才能使mNGS分析更具意义。

三、药物研发与治疗手段的革新

1、CAP/HAP治疗

这是去年新英格兰医学杂志发表的文章，一项3期、多中心、随机对照研究入组795例SCAP患者，在标准治疗基础上随机接受氢化可的松（200mg静注4-7天，临床改善后逐渐减量，共8-14天）或安慰剂治疗，结果显示，激素治疗组患者的28天死亡率显著降低（6.2% vs 11.9%；绝对差异5.6%，P=0.006），而且并未增加医院获得性感染、消化道出血和胰岛素使用。

2023年7月，依拉环素在国内获批上市，依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药菌革兰阴性菌，研究显示，依拉环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌队列的30天死亡率为21.9%（其他治疗方法死亡率可能更高，约在40%，甚至超过50%），且不良事件发生率较低，仅为2.1%。有研究显示，依拉环素在肺泡上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中浓度是血浆浓度的6.44倍和51.63倍。总体来说，依拉环素肺组织中浓度高，有助于其在肺部感染中的治疗效果。

2、钼纳米点用于炎症所致急性肺损伤治疗

我们团队正在研发新型炎症所致急性肺损伤的治疗药物，使用稀有金属钼制成纳米点，通过清除过量ROS以及抑制NLRP3依赖性焦亡通路，发挥抗炎与抗氧化作用，从而改善肺组织损伤情况，有望成为一种安全、有效、具有临床转化意义的炎症所致急性肺损伤治疗药物。

3、首个针对Paxlovid用于治疗具有严重合并症的成年COVID-19住院患者的临床研究

一项多中心、开放标签、随机、对照临床试验发现，Paxlovid没有显著降低患者“28天的全因死亡风险和SARS-CoV-2 RNA清除时间”，对具有严重合并症的COVID-19成年住院患者使用Paxlovid治疗未显示明显临床获益。

对于免疫抑制性疾病、慢性阻塞性肺疾病、高血压并发靶器官损伤、急慢性心功能不全、慢性肾功能不全患者不推荐使用Paxlovid，临床应考虑其他作用机制的药物。

4、我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物：VV116

继我们上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、宁光教授团队在新英格兰杂志在线发表的首篇关于氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）临床试验研究论文，充分显示其有效、安全，从而获批上市，2023年Ehmann S等学者发表有关VV116与Paxlovid临床对照研究，结果显示在疗效方面，VV116在至持续临床恢复时间、至持续症状消失时间以及核酸转阴时间等疗效方面不劣于Paxlovid。

5、先诺特韦

王辰教授、曹彬教授进行了口服先诺特韦治疗轻度至中度COVID-19成人患者xlovid试验，这是首个采用安慰剂对照的中国自主研发新冠创新药临床试验，也是首次在优效性试验中证实抗病毒药物对轻中度新冠患者有效。结论证实，早期服用先诺特韦联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。

6、抗耐药结核新药

WHO推荐使用贝达喹啉（Bedaquilin）、普托马尼（Pretomanid）、利奈唑胺（Linezolid）和莫西沙星（Moxifloxacin）组成的6个月BPaL/M治疗方案，对高度耐药结核有着疗程短、治愈率高、安全性好等优势。6个月的BPaL/M方案有望在规划条件下取代9个月方案或长程方案（≥18个月），治疗此前没有暴露于这些药物的MDR/RR-TB患者。

7、抗真菌药物指南与规范更新

2022年出版了《泊沙康唑临床应用专家共识》，现有临床研究结果支持选择泊沙康唑作为预防IFD的首选抗真菌药物，其也可用于侵袭性曲霉病以及隐球菌感染的挽救性治疗。但需注意，泊沙康唑含有环糊精辅助，在中重度肾功能受损患者中不建议静脉给药。

2023年进一步出版了《艾沙康唑临床应用专家共识》，艾沙康唑作为新型被批准用于治疗成人侵袭性曲霉病及毛霉病的药物，尤其是作为治疗侵袭性曲霉病的一线选择，而且由于艾沙康唑不含环糊精，因此肾功能受的患者无需调整剂量。

四、疾病预防与康复理念的提升

1、VAP预防

这项研究发表于《新英格兰医学杂志》显示，预防性吸入阿米卡星可降低呼吸机相关肺炎风险，从疗效方面看，阿米卡星组有62例患者（15%）发生了VAP，安慰剂组有95例患者（22%）发生VAP（发生VAP的限制平均生存时间差为1.5d），从安全方面看，阿米卡星组和安慰剂组分别有7例患者（1.7%）和4例患者（0.9%）出现与试验相关的严重不良反应。

2、新冠预防与康复

在疫苗方面，大型流调和前瞻性队列研究表明，接种三针疫苗后，无论是灭活还是mRNA疫苗，都具有预防重症和降低死亡的效果，然而，仅用“抗体滴度”不足以解释为何具有这些作用。

因此在上海新冠疫情爆发期间，针对新冠病毒灭活疫苗接种对奥密克戎感染者免疫反应的影响，我们团队进行了两个队列研究，根据是否感染以及是否接种疫苗剂数入组受试者，包括122 名奥密克戎感染者（其中29人未接种过疫苗，40人接种了两剂，53人接种了三剂），50名未感染者（其中16人未接种过疫苗，15人接种了两剂，19人接种了三剂）。我们观察受试者的临床表现、主要实验室检查结果，并采用CyTOF和RNA-seq技术分析外周血单个核细胞 (PBMC)，Olink分析血浆蛋白，从这5个维度进一步探讨其预防重症和危重症的作用。结果发现3次增强剂灭活疫苗通过诱导 “训练天然免疫”促进单核细胞的活化和成熟，从而发挥强有力抗病毒作用的分子机制。

图：三次剂量的疫苗接种促进效应记忆CD4+的产生、三剂量疫苗可促进急性期单核细胞/树突细胞的激活和分化

3、“新冠后状态”预防

一项前瞻性队列研究发现，保持健康生活方式，成为预防新冠后状态简单可行的方案，包括保持健康体重（BMI，18.5-24.9kg/m2）、从不吸烟、每周至少150分钟的中度至剧烈运动、高质量饮食（AHEI-2010得分从高到低排序，取前40%）和充足睡眠（7-9小时/天）等。与未保持任何健康生活方式的人相比，保持5种以上健康因素发生新冠后状态的风险降低49%（下图左），而且，“新冠后状态”相关症状在5种以上健康生活方式受试者中发生率更低（下图右）。

4、流感预防

《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》主要更新了2023-2024年度国内上市使用的流感疫苗种类，2023-2024年度的流感疫苗接种建议，以及各疫苗在不同人群中的作用和免疫持久性进行了阐述，其中提到4个方面内容：联合接种新冠疫苗未产生相互影响、国内主要使用的三价灭活疫苗（IIV3）和三价减毒活疫苗（LAIV3）、建议以年龄为依据计划接种相关疫苗、重复接种流感疫苗可诱导与首次接种相似的免疫保护。

5、呼吸道合胞病毒预防

近年来，在儿童和老年人中，呼吸道合胞病毒（RSV）是引起肺炎重症、死亡的重要风险。因此，国际和国内都在相继研究RSV疫苗感染，全球首款针对老年人呼吸道合胞病毒疫苗重组RSV疫苗Arexvy已获得FDA批准，针对60岁以上老年人，可将发生RSV感染风险降低82.6%，该疫苗的耐受性和安全性数据也良好，研究中观察到的不良事件通常是轻度至中度和短暂的。

另外，RSV二价预融合F亚单位疫苗（RSVpreF）是首个FDA批准的可孕妇注射疫苗，以保护出生6个月内的婴儿免受由RSV引起的下呼吸道疾病，Ⅲ期临床数据显示，在婴儿出生后90天和180天，RSVpreF疫苗在减少需医疗护理的RSV相关严重下呼吸道疾病的有效率分别为81.8%和69.4%，且安全性良好。因此，疫苗可以对高危人群的预防真正发挥作用。

参考文献 

[1] Liu YN, Zhang YF, Xu Q, et al. Lancet Microbe. 2023.

[2] Fan G, Zhou Y, Zhou F, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2023.

[3] CHINET 2023年细菌耐药监测结果.2023. www.chinets.com.

[4] Xie Y, Xu E, Bowe B, et al. Nat Med, 2022

[5] WHO. Global Tuberculosis Report 2023. www.who.in.

[6] WHO. World leaders commit to new targets to end TB. 2023. www.who.in.

[7] Zhang J, Xu Y, Wang M. Genome Med. 2023.

[8] Zhao J, He X, Min J, et al. EBioMedicine. 2023

[9] Gu X, Wang S, Zhang W, et al. EBioMedicine. 2023

[10] Huang Z, Huang H, Hu J, et al. J Infect. 2024

[11] 中华医学会呼吸病学分会.下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识.中华结核和呼吸杂志, 2023.

[12] Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, et al. N Engl J Med. 2023.

[13] Alosaimy S, Morrisette T, Lagnf AM, et al. eMicrobiol Spectr. 2022 

[14] Connors KP, Housman ST, Pope JS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014

[15] Yan J, Tang Z, Li Y, et al. ACS Nano. 2023

[16] Liu J, Pan X, Zhang S, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2023.

[17] Cao Z, Gao W, Bao H, Feng H,et al.N Engl J Med. 2023 

[18] Ehrmann S, Barbier F, Demiselle J, et al. N Engl J Med. 2023

[19] Cao B, Wang Y, Lu H, et al. N Engl J Med. 2024. 

[20] Cao Z, Gao W, Bao H, et al. N Engl J Med. 2023 

[21] Yu S, Lin Y, Li Y, et al. Cell. 2023

[22] Wang S, Li Y, Yue Y, et al. JAMA Intern Med, 2023.

[23] Papi A, Ison MG, Langley JM, et al. N Engl J Med, 2023.

[24] Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. N Engl J Med, 2023.

专家介绍

瞿介明

医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记。中华医学会呼吸病学分会主任委员、中国医师协会呼吸医师分会副会长、上海市医师协会呼吸内科医师分会会长、上海市医学会呼吸病学专科分会第十届主任委员、上海市呼吸感染性疾病应急防控与诊治重点实验室主任、上海交通大学医学院呼吸病研究所所长等。研究方向及成果：呼吸系统感染性疾病的病原学机制及呼吸系统危重症的干预、机制探索及临床应用研究。作为负责人承担国家自然科学基金项目、科技部国家重点研发项目、科技部国家重点基础研究子课题等十余项课题。获上海市科技奖进步一等奖，国家教育部科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖等科技成果奖，在Cell、the Lancet、BMJ、Cell Research等国际权威杂志作为第一和通讯作者发表SCI论文130余篇，IF 1100余分，他引2万余次，主编或者副主编10部专著。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢瞿介明教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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