内容提要

• 仍有10%～25%的肺癌发生在不吸烟者中
• 不吸烟者肺癌（LCINS）的发病率依然保持稳定甚至有上升趋势，已经成为全球第五大常见癌症相关死因
• 大约2/3的LCINS发生于女性，不吸烟女性患肺癌的概率是不吸烟男性的两倍以上
• 亚洲女性肺癌患者中不吸烟者占比较其他地区为高
• LCINS确诊的平均年龄与吸烟相关肺癌相近，但年轻肺癌患者更有可能是不吸烟者
• 对于未发现已知驱动突变的肿瘤，免疫治疗或可作为潜在治疗手段。但与曾经吸烟者相比，LCINS对免疫治疗的反应通常较差
• 未来LCINS的研究应当致力于筛选出由于胚系基因突变或环境暴露导致肺癌风险升高的人群，并优先对其进行LDCT筛查

肺癌是全球癌症相关死亡的最主要原因，虽然绝大多数肺癌与吸烟有关，但仍有10%～25%的肺癌发生在不吸烟者中，即一生中吸烟＜100支的个体。随着吸烟率的下降，全球肺癌发病率逐渐走低，然而不吸烟者肺癌（Lung cancer in never smokers，LCINS）的发病率依然保持稳定甚至有上升趋势。截至2023年，LCINS已经成为全球第五大常见癌症相关死因。了解LCINS的病因和特征，为其提供独特的诊断和治疗势在必行。NEJM综合 Nat Rev Clin Oncol、Front Immunol、J Transl Med等杂志发表的文章，综述LCINS的流行病学、特点、风险因素以及诊断和治疗。

流行病学

LCINS的发病率具有明显的性别和种族差异。大约2/3的LCINS发生于女性，不吸烟女性患肺癌的概率是不吸烟男性的两倍以上。亚洲女性肺癌患者中不吸烟者占比较其他地区为高。美国一项研究统计了超过12万肺癌患者的数据，发现亚裔女性肺癌患者中，超过55%为不吸烟者，西班牙裔女性肺癌患者中，超过30%不吸烟。从不同地理区域来看，东亚地区不吸烟的女性肺癌发生率也更高。这些数据表明LCINS发病率受到遗传和（或）环境因素的影响。

LCINS确诊的平均年龄与吸烟相关肺癌相近（确诊中位年龄：67 vs. 65，P=0.1），但年轻肺癌患者更有可能是不吸烟者。在一项纳入121名确诊肺癌时年龄＜40岁的肺癌患者的研究中，73%患者未吸烟；90%患者为肺腺癌（LUAD），其中超过80%携带可靶向的致癌突变，包括ALK重排，RET、ROS1、NTRK1～3融合等。

肺癌总体发病率随着吸烟率的下降也逐渐降低，但LCINS的发病率似乎呈上升趋势。LCINS确切的流行病学趋势还需要更多数据证实，但对来自3个独立癌症中心的＞10000名患者的回顾性研究显示，LCINS相对于总非小细胞肺癌（NSCLC）的比例已经从1990~1995年的8.0%上升至2011~2013年的14.9%，而且这种趋势与性别、诊断时的疾病分期和种族无关。

LCINS的危险因素

遗传风险

在美国每年确诊的20000～40000例LCINS中，二手烟和氡暴露引起的病例分别约占3500及2900例，其余患者所处的环境各不相同，提示LCINS与遗传因素有关。不吸烟者的一级亲属早发（年龄＜50岁）任何癌症均与其肺癌风险增加有关，一级亲属的腺癌家族史也会增加其发生肺癌的风险（OR，1.5；95% CI，1.0～2.2）。后文将详述LCINS的致癌驱动基因突变特点。

职业风险和环境暴露

氡是LCINS的一个显著的环境危险因素，最早在由于氡相关辐射导致肺癌风险升高的铀矿工人中被发现。除了职业环境外，氡也存在于土壤、岩石和地下水中，可以在居住环境中累积，从而可能使不吸烟者的肺癌发病率增加。然而，居住环境氡暴露的风险程度仍然存在争议。一些研究和荟萃分析显示，住宅环境中的氡暴露与SCLC的关联最强，其次是LUAD。在约530名LCINS妇女中进行的基于人群的病例对照研究没有发现肺癌与居住环境氡暴露水平之间的关联，这可能是由于暴露水平相对较低或潜在遗传易感性的差异。

二手烟被认为LCINS的潜在致病因素，据估计，二手烟暴露会使不吸烟者的肺癌风险增加20%～25%，除了暴露持续时间和强度外，影响致癌物质代谢、DNA修复和炎症的基因修饰因子可能都会影响二手烟带来的肺癌风险。一项荟萃分析发现，有二手烟暴露的女性相比于无二手烟暴露的女性，肺癌的相对风险为1.24（95% CI，1.13～1.36；P<0.001）。

职业暴露于石棉、铬和砷会增加肺癌的风险，荷兰的一项研究报道，即使在控制了年龄、吸烟和维生素摄入量之后，接触石棉的人患肺癌的相对风险仍然会升高。此外，饮用水中的砷污染已被认为是肺癌的致病因素。饮食因素也对肺癌风险有潜在影响，富含水果和蔬菜的饮食被认为是吸烟者和不吸烟者预防肺癌的保护因素。

室内外空气污染物在肺癌中起着重要作用。食用油的蒸汽和燃烧煤炭产生的烟雾与肺癌有关，特别是在亚洲地区。室外空气污染的评估集中在细颗粒物（PM2.5）上，研究表明，PM2.5浓度每增加10μg/m3 ，LCINS死亡率就会上升15%～27%。

胚系-体细胞-环境相互作用

癌症是在胚系和体细胞基因组与环境之间复杂的相互作用下产生的，肺癌的胚系风险包括许多影响较小的常见突变及影响较大的罕见和超罕见突变。已经确定的罕见风险突变包括肿瘤抑制基因功能缺失突变以及致癌基因的功能获得突变，后者是EGFR和HER2基因突变相关的家族性肺癌的基础。

胚系-体细胞-环境相互作用潜在机制包括：（1）胚系突变和体细胞突变在不同通路中发挥协同作用，促进克隆优势；（2）胚系突变作用于体细胞突变的下游以调节克隆优势，反之亦然；（3） 胚系突变促进形成更大规模的体细胞突变事件，如染色体异常；(4) 胚系突变促进克隆优势，与驱动克隆的体细胞突变的性质无关。对肺癌的治疗通常以体细胞突变为靶点，与胚系遗传背景无关，但一项针对 SCLC 患者的研究表明，DNA 修复基因的致病性胚系突变可影响无复发生存期以及对针对 DNA 修复缺陷的药物的反应。此外，一些胚系突变可用于预测肿瘤免疫微环境特征、ICI治疗反应及不良事件。因此，胚系突变可以影响肿瘤进化和可靶向体细胞突变的发展，从而影响治疗应答和临床结局。

图1. LCINS发病机制中的胚系-体细胞突变及基因-环境相互作用

LCINS特征

组织学特征

肺癌通常可被分为小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC，后者又可分为鳞状细胞癌（LSCC）、LUAD和大细胞癌。LCINS几乎全为LUAD，并且主要由关键促生存信号通路的致癌改变驱动，也有一小部分为LSCC和SCLC。对11例有轻度吸烟史或不吸烟的SCLC患者的分析显示，大多数肿瘤（8例）具有混合组织学或非肺源性特征，此外，还检测到EGFR、NRAS、KRAS、BRCA1和 ATM等驱动基因突变。这些发现表明在不吸烟者中发生的SCLC与吸烟相关SCLC相比，具有独特的疾病特征，需要不同的治疗方法。

无论是否存在烟草暴露，LUAD在组织学表现上大体相似，通常不能根据组织学亚型进行区分。然而，吸烟与肿瘤内存在实体成分密切相关（不吸烟者和吸烟者I期LUAD含实体成分的比例分别为20%和53%，P＜0.001），而且EGFR突变型LUAD含实体成分的比例低于EGFR野生型LUAD（17% vs 51%，P=0.033）。不吸烟者和吸烟者在肺癌前驱病变上亦无组织学差异，但有证据显示，有吸烟史的患者原位腺癌和微浸润腺癌往往较不吸烟者大。

转移模式

转移扩散的某些模式也与分子驱动有关。携带EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，50%～60%出现或最终发展为脑转移，而未发生相关突变的NSCLC患者中这一比例为16%～20%。ROS1重排的LUAD与大约36%的脑转移相关。随着奥希替尼等第三代脑渗透性EGFR TKI的出现，在治疗期间观察到脑转移的风险约为前代TKI的1/3。

致癌驱动基因突变

驱动基因突变在在吸烟相关肺癌中仅为49.5%，而LCINS中发生率高达78%～92%，而最常见的包括EGFR、KRAS、HER2、MET、BRAF突变，ALK、ROS1、RET和NTRK1～3重排，以及MET扩增。

EGFR。EGFR是LCINS中最常见的驱动基因突变，发生率为30%～54%。来自160例不吸烟LUAD患者的RNA测序（RNA-seq）和全外显子测序（WES）数据发现，EGFR在52.5%的患者中发生突变，19号外显子和21号外显子经典突变（19号外显子缺失和20号外显子L858R突变）是LCINS中EGFR主要的突变类型（＞85%）。一般而言，一些不常见的EGFR突变更可能发生在吸烟相关肺癌中，但约60%的携带EGFR 20号外显子插入突变的患者从未吸烟，且大多数为女性。

ALK。ALK重排是LCINS中第二常见的致癌驱动基因改变，在不同报道中发生率从2.4%到13.9%不等。大多数（70%～80%）ALK重排患者从未吸烟，高达23%的EGFR野生型、年龄＜50岁、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者发生ALK重排。与其他LCINS分子亚型相似，ALK重排肺癌几乎全属于LUAD，也有非常罕见的ALK重排LSCC病例报道。

其他致癌性融合。使用基于DNA和（或）基于RNA的二代测序（NGS），新的基因融合已被鉴定为NSCLC的致癌驱动因素，包括ROS1、RET、NTRK1～3、FGFR1、FGFR3或 NRG1的各种融合以及最近鉴定的CLIP1-LTK融合。ROS1和RET融合在 LUAD中的发生率约为1%～4% ，其他融合的发生率估计<1% 。这些融合大多在LCINS和年轻患者中富集，并且可以用美国食品药品管理局（FDA）批准的各种酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗。

KRAS。KRAS激活点突变通常发生在12号密码子（G12C、G12D、G12V 和 G12A）。不吸烟的白人肺癌患者中仅有5%～15%可检测到KRAS突变，其中又以G12D最为常见。相比之下，KRAS突变存在于多达47%的吸烟相关LUAD中，占主导地位的突变为G12C。KRAS G12D突变型NSCLC较非G12D突变型具有较低的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和CD8+PD-1+T细胞总数。一项研究使用吸烟状态对KRAS G12D突变的肿瘤患者进行分层，发现有轻度吸烟史或从未吸烟（＜10包-年）的患者PD-L1表达和TMB显著更低，且这些患者（n=12）接受PD-（L）1阻断剂单药治疗时客观缓解率为0。

MET改变。MET突变仅存在于一小部分NSCLC患者中，主要包括MET 14号外显子跳跃突变（以下简称METex14）和MET扩增。在不同研究中，METex14突变在从未吸烟的NSCLC患者中发生率从36%到64%不等。METex14突变的NSCLC患者往往在诊断时年龄较大（中位年龄>70岁），而MET扩增的患者略年轻（诊断时中位年龄为60～64岁），并且不吸烟者占比更低（7%～34%）。病例报告显示，从未或轻度吸烟的LUAD患者中存在MET融合，这类患者可用克唑替尼治疗。

HER2。HER2激活突变可见于1%～3%的NSCLC和5%的LUAD中，最常见于从未吸烟者和女性患者中。这些突变通常是20号外显子的框内小插入突变，持续激活HER2激酶活性。HER2点突变也可发生在其胞外结构域、跨膜结构域或激酶结构域此外，胚系HER2 G660D 突变已经在家族性肺癌患者中发现。

肿瘤突变负荷

基因组分析研究表明，吸烟介导的肺癌与LCINS相比具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），分别为9～10突变/兆基（mut/Mb）和1.1～2.9mut/Mb。对＞15000例NSCLC样本的基因组分析显示，与EGFR、ALK和ROS1突变相比，KRAS突变和BRAF突变的样本往往具有更高的TMB，这两种突变也更常见于有吸烟史的肺癌人群中。NSCLC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答与高TMB和吸烟引起的突变特征有关，因此，LCINS多缺乏对ICI的反应。

基因组突变特征

吸烟相关肺癌和LCINS呈现不同的基因组突变特征，LCINS中40%的突变为G>A和C>T突变，而吸烟者的突变主要为G>T或C>A。LCINS通常缺乏与吸烟有关的突变特征，然而有研究发现，大概6%的LCINS存在吸烟相关肺癌类似的突变特征，可能与二手烟暴露有关。

2021年发表了两项大规模的LCINS基因组研究。一项研究对232例LCINS（其中97.4%有欧洲血统）进行了全基因组测序（WGS）分析，并根据体细胞拷贝数突变将LCINS分为三种不同的亚型，约60%的样本检测出EGFR、KRAS、ALK、MET、HER2、RET和ROS1突变，TMB中位数为1.1 mut/Mb，远低于吸烟相关肺癌。第二项研究对来自160例从未吸烟LUAD患者的肿瘤和匹配的非恶性组织样本进行了WES和RNA-seq分析，78%～92%的患者可检测到具有临床可靶向治疗的驱动基因突变，而吸烟相关LUAD中仅49.5%。

PD-L1表达和肿瘤免疫微环境

在LCINS以及携带非KRAS致癌驱动的NSCLC中，PD-L1表达通常较低或不表达。此外，KRAS突变肺癌患者的PD-L1表达在从未吸烟的患者中最低，在曾经吸烟的患者中较高，在当前吸烟的患者中最高，染色强度与吸烟史的包年呈正相关。在METex14改变的NSCLC患者中可检测到中到高水平的PD-L1表达，但ICI单药治疗效果仍不佳（ORR：17%～36%）。与EGFR突变NSCLC相比，ALK重排和ROS1重排NSCLC中PD-L1阳性率更高，分别为70.1%和72.7%，而经典EGFR突变NSCLC PD-L1阳性率为50.3%。

不吸烟者的肿瘤免疫微环境可能比吸烟者更具抑制性。吸烟者的肿瘤免疫微环境表达更高水平的免疫正向调节趋化因子，含有较多的活化免疫细胞，包括滤泡辅助性CD4+T细胞、CD8+T细胞和活化的DC细胞，而不吸烟者肿瘤微环境中富含免疫抑制相关细胞，包括调节性T细胞（Treg）和M2巨噬细胞。这些特征可能有助于解释为什么即使不吸烟者的LUAD表达PD-L1，也不能对ICI产生持久应答。

诊断和治疗

鉴于LCINS发生驱动基因突变的可能性很高，其检测可以参考美国国立癌症综合网络（NCCN）的指南，即推荐检测以下11个致癌基因的突变或融合，包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、HER2、NTRK 1～3、BRAF 、 MET 14号外显子，因为针对这些突变有FDA批准的药物可用。高水平的MET扩增可以作为新兴的治疗标志物，NGS测得MET拷贝数≥10与患者可从MET TKI获益有关。

LCINS的治疗方法与吸烟者肺癌的治疗方法差异较大，大多数患者在诊断时存在晚期疾病。相当大比例的LCNS患者可接受靶向治疗， 然而，患者最终会发展为耐药性疾病。此外，亦有相当一部分LCNS患者缺乏可靶向的驱动基因突变，与具有可靶向的驱动基因突变患者相比，这部分患者往往预后较差。

LCINS具体的治疗策略可根据驱动基因突变的情况制定，如对于EGFR突变患者，大部分可以口服靶向EGFR TKI作为一线治疗。对于有中枢神经系统转移但并未发生严重的占位效应，携带可靶向突变且有中枢神经渗透性TKI类药物可用的患者，潜在的治疗策略包括在放疗或手术切除脑部病灶之前给予TKI治疗，然而这种疗法与先期放疗和（或）手术的优劣还需探究。正在进行或已完成的临床试验在新辅助和辅助治疗中纳入了靶向治疗，基于3期ADAURA试验的结果，奥希替尼已经被批准用于ⅠB期～ⅢA期EGFR突变型NSCLC患者术后辅助治疗。

对于未发现已知驱动突变的肿瘤，免疫治疗或可作为潜在治疗手段。但与曾经吸烟者相比，LCINS对免疫治疗的反应通常较差。即使在PD-L1高表达的情况下，抗PD-1单药治疗在不吸烟者中的总体缓解率和一年生存率也低于吸烟者。推测是由于不吸烟者的TMB总体较低导致。因此，对于后线治疗或靶向治疗不可用的情况，化疗通常被认为应该在免疫治疗之前使用，因为其在不吸烟者中效果更好。但EGFR野生型患者例外，与EGFR或ALK驱动突变患者相比，EGFR野生型患者对免疫治疗有更高的应答率。因此，对于EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者，无论吸烟状况如何，免疫治疗联合或不联合 化疗都是标准的治疗选择。

对于因胚系突变导致患癌风险增加的个体，筛查在疾病预防中发挥重要作用。低剂量CT（LDCT）筛查可降低肺癌死亡率，但当前只被批准用于当前或近期大量吸烟的≥50岁的人群中。未来LCINS的研究应当致力于筛选出由于胚系基因突变或环境暴露导致肺癌风险升高的人群，并优先对其进行LDCT筛查。

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本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」；原链接：不吸烟者肺癌 | 综述

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本文完

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