众所周知，侵袭性肺曲霉病（IPA）是由曲霉引起的严重呼吸道感染性疾病，常见于免疫抑制宿主（如器官移植、粒细胞缺乏等）。但IPA发生的危险因素是异质性的，取决于患者的基础疾病以及免疫治疗的类型和持续时间。在危重、非免疫抑制的患者中，严重流感被认为是IPA的危险因素。

流感相关肺曲霉病（IAPA）是一种流感感染并发症，可显著增加流感相关死亡率。然而，不同地理区域住院患者的IAPA发病率差异显著，从0.2%到23%不等。COVID-19是一种全球性的流行病，最近发布的COVID-19相关性肺曲霉病（CAPA）的定义使得比较IAPA和CAPA患者成为可能。临床感受流感和新冠流行后侵袭性肺曲霉病患者显著增加，疾病负担较重，针对这一现象，中日医院团队整理流感与新冠流行期间合并曲霉感染病例进行分析。

一、研究人群

这是一项回顾性研究，在国家呼吸医学中心，中日友好医院进行。在SARS-CoV-2大流行期间，流感患者人数很少。因此，本研究纳入了2017年10月至2019年3月在中日友好医院收治的所有PCR确诊为甲型/乙型流感的住院患者。同时纳入2022年12月1日至2023年1月15日新冠集中爆发期间院内收治的所有PCR确诊的SARS-CoV-2阳性患者。其中，在流感或SARS-CoV-2诊断后1个月内有一项或多项真菌学检测阳性的患者作为潜在分析病例。最后，总共纳入了180例患者，包括流感/IPA 70例，COVID-9/IPA 110例，阳性率分别为12%（70/583）和15%（110/733），研究流程如图1所示。其中部分患者满足IAPA和CAPA的定义，进行了进一步分析。

在这里，对流感/IPA、COVID-19/IPA、IAPA和CAPA的定义进行简单介绍。前两者是指流感病毒、SARS-CoV-2病毒和曲霉实验室检测阳性。而IAPA和CAPA要满足临床诊断(probable)的定义，即结合实验室检测、影像学特征和临床症状，详见原文。

图1 研究流程图

二、研究结果

流感/IPA与COVID-19/IPA患者的比较

在基础疾病中，COVID-19/IPA患者的慢性肾脏疾病（P=0.029）和实体器官移植（P<0.001）发生率显著高于流感/IPA患者。而慢性肺部疾病在COVID-19/IPA患者中的比例(13.6%)显著低于流感/IPA患者(41.4%)。此外，两组患者在曲霉诊断时的淋巴细胞、CD4 T细胞、肌酐、降钙素原也存在显著差异（表1）。与流感/IPA患者相比，COVID-19/IPA患者的ICU入住率更低 (38.2% vs.57.1%，P=0.013)，而COVID-19/IPA患者的ICU死亡率和住院死亡率均高于流感/IPA患者（18.2% vs.14.3%；30% vs.18.6%），尽管差异无统计学意义。

IAPA与CAPA患者的比较

实体器官移植（特别是肺移植）在CAPA患者中的比例显著高于IAPA患者（25.8% vs.0%，P=0.001），而慢性肺部疾病在CAPA患者中的比例显著低于IAPA患者（12.9% vs.40.5%，P=0.01）。CAPA患者入住ICU前后7天糖皮质激素使用率显著高于IAPA患者(22.6% vs. 0%，P=0.002)，且CAPA患者从病毒阳性至诊断曲霉的时间明显长于IAPA患者（7（2-13）vs.0（0-4.5），P=0.048）。但是，CAPA患者与IAPA患者从病毒阳性到死亡的时间差异无统计学意义（15 vs.10，P=0.127）。

值得注意的是，IAPA患者的ICU入住率（66.7%）高于CAPA患者（61.3%），但是前者的ICU病死率（16.7%）远低于CAPA患者（29%）。并且CAPA患者的住院死亡率显著高于IAPA患者（41.9% vs.19%，P=0.033）。曲霉诊断后30天的生存分析也显示了类似结果（图2）

表1 180例流感A/B或SARS-CoV-2合并肺曲霉病患者特征分析

图2 生存曲线

三、讨论

在以往的报道中，从流感阳性到诊断为IAPA的中位时间为2-4天，而从SARS-CoV-2阳性到诊断为CAPA的时间为8-16天。在这项回顾性研究中也发现了类似的结果。与CAPA患者相比，IAPA患者从观察到IPA诊断的时间窗明显缩短。造成差异的原因可能包括IPA诊断的时间和方法不同。然而，这一结果强调了流感住院患者早期诊断和治疗IPA的重要性。

COVID-19/IPA患者住院死亡率(30%)高于流感/IPA患者(18.6%)，但差异无统计学意义，与既往研究结果一致。然而，比较IAPA和CAPA患者的住院死亡率发现，尽管样本量较小，但观察到显著差异。CAPA患者的住院死亡率（41.9%）显著高于IAPA患者（19%）。生存曲线显示了类似的结果。既往研究显示，入住ICU的COVID-19患者年龄明显大于流感患者（72（57-77）vs.58（52-63），P=0.036），本研究结果相似（70（60-77.8）vs.63.5（54.3-72.8），P=0.007）。综上所述，CAPA患者的住院死亡率高于IAPA患者，其原因有待进一步探讨。

除住院死亡率外，对IAPA和CAPA患者的ICU入院率和ICU死亡率也进行了分析，但差异无统计学意义。然而，COVID-19/IPA患者的ICU住院比例显著低于流感/IPA患者（P=0.013)。猜测COVID-19/IPA患者ICU住院率较低但死亡率较高的原因包括:COVID-19的突然暴发给医疗资源带来了巨大的压力，导致部分患者无法成功入住ICU。

四、结论

IPA给COVID-19和流感感染带来高死亡风险。在中国COVID-19集中暴发期间，SARS-CoV-2和曲霉感染患者的住院死亡率和年龄高于流感和曲霉菌感染患者。未来更大规模的前瞻性研究可能有助于设计最适当的策略来预防IPA。

本文第一作者来自中日医院赵建康和卓献霞博士，共同通讯作者为曹彬教授和鲁炳怀教授，该研究于2024年1月发表在European Journal of Clinical Microbiology&Infectious Diseases杂志，虽然只是一项单中心回顾性研究，但对于未来开展流感/新冠病毒与侵袭性肺曲霉病相关研究奠定一定基础。

作者简介

赵建康

中日友好医院呼吸与危重症医学科微生物实验室，国家呼吸医学中心。研究方向：肺部感染革兰阴性菌的耐药及毒力机制，病原微生物检测新方法的开发和应用。主要学术成就：近5年以第一作者（含共一）在Emerg Microbes Infect、Antimicrob Agents Chemother、Int J Antimicrob Agents、Front Microbiol等杂志发表论文9篇。主持国自然青年基金1项，中央高水平医院临床科研专项子课题1项，中日友好医院“菁英计划”青苗人才项目1项。参与国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程项目。

卓献霞

首都医科大学2022级博士研究生，导师为曹彬教授，主要研究方向为肺炎克雷伯菌的毒力机制研究。

作者：赵建康、卓献霞（中日友好医院）；审校：王一民（中日友好医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【新冠专栏】关注流感与COVID-19相关肺曲霉病——一项单中心回顾性研究

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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