一、病史简介

患者，男性，69岁，山东人，2024-02-01入住中山医院感染病科。

主诉：发热伴咳嗽咳痰5天。

现病史：  

2024-01-28 无明显诱因下出现发热，Tmax 38.6℃，伴咳嗽、咳少许白粘痰、胸闷气促。01-30当地医院查WBC 2.85X10^9/L，N 82%；甲型及乙型流感、新型冠状病毒核酸均阴性，予退热药物口服，仍反复发热。

2024-02-01 至我院发热门诊，查WBC 3.25X10^9/L，N 83%，CRP 52.5mg/L；新型冠状病毒核酸阴性；呼吸道六联检：乙型流感RNA阳性，甲型流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体核酸阴性；胸部CT：两肺斑片影，食管中段管壁略增厚，纵隔小淋巴结。

2024-02-01 为明确发热和肺部病灶病因收入中山医院感染病科。

既往史：2023-09确诊为食管鳞癌，予抗PD-L1（阿得贝利单抗）+白蛋白紫杉醇+奈达铂治疗6周期，2024-01-15起抗PD-L1单药治疗。高血压病史8年，最高150/90mmHg，因化疗后血压正常，目前未服用降压药物。

二、入院检查（2024-02-01）

【体格检查】

T：38.5℃ P：119次/分 R：22次/分 BP：122/67mmHg。神清，双肺未及明显干湿啰音，心律齐，未闻及心脏杂音，腹软无压痛，双下肢未见水肿。

【入院化验】

血常规：WBC 3.25X10^9/L，N 83.1%，Hb 131g/L ，Plt 122X10^9/L

血气分析（鼻导管5L/min）：PH 7.54，PaCO2 39mmHg，PaO2 98mmHg，FiO2 239

炎症标志物：CRP 52.5mg/L，ESR 3mm/H，PCT 0.1ng/ml

心脏标志物：cTnT 0.017ng/mL，proNT-BNP 417pg/mL

生化：ALT/AST 176/144U/L，LDH 409U/L，Alb 32g/L，Cr 56μmol/L

D-二聚体 1.69mg/L

T-SPOT.TB：A/B抗原 0/0（阴性/阳性对照：0/195），G试验、GM试验、EBV/CMV-DNA均阴性；

细胞免疫：T淋巴细胞绝对计数 102cells/uL，CD4 55cells/uL，CD8 43cells/uL

肿瘤标志物、自身抗体均阴性

【辅助检查】

心电图：窦性心动过速，频发房性早搏。

心超：主动脉瓣钙化。

三、临床分析

病史特点：老年男性，食管恶性肿瘤化疗及抗PD-L1免疫治疗后，急性病程，主要表现为发热、咳嗽、胸闷气促，血白细胞降低、CRP升高，肺部CT见左肺为主的双肺斑片状模糊影，需考虑以下病因的鉴别诊断：

1、细菌性肺炎：社区获得性肺炎常见病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等，通常为急性病程，表现为高热、咳嗽、咳痰，伴有白细胞及炎症指标升高，胸部CT可见肺叶或肺段实变。该患者以发热伴咳嗽咳痰、胸闷气促为主要表现，血WBC降低（化疗后骨髓抑制可能），CRP升高，PCT正常，胸部CT表现为两肺多发散在模糊影，需考虑普通细菌感染，可通过痰细菌涂片、培养、mNGS及经验性抗感染治疗后评估疗效以协助诊断。

2、真菌性肺炎：本例患者急性起病，主要表现为发热咳嗽，既往肿瘤化疗及免疫治疗，胸部CT表现为两肺片状模糊影后，未见多发空洞等肺部真菌感染常见影像学改变，入院查G试验、GM试验阴性，真菌感染可能小， 但仍无法除外耶氏肺孢子菌（PJ）感染，需要结合痰涂片、培养，痰真菌三联检（曲霉菌属、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌核酸检测）及痰NGS结果以明确。

3、病毒性肺炎：常见病毒包括流感病毒、新型冠状病毒、腺病毒等，该患者以发热、咳嗽咳痰起病，血白细胞、PCT不高，CRP升高，我院查乙流核酸阳性，需考虑病毒性肺炎，但乙流病毒通常毒力较低，引起肺炎较少，本例的胸部CT表现也似乎不支持流感肺炎表现。

4、非感染性疾病：如风湿性疾病、免疫相关性肺炎等，该患者表现为急性期发热、咳嗽咳痰，但血白细胞不高，炎症标志物仅CRP升高，两肺多发模糊影，但自身抗体阴性，且无皮疹、关节疼痛等表现，暂不考虑风湿性疾病；患者既往抗PD-L1抗体多次用药史，胸部CT见两肺散在阴影，如病原学检查阴性，结合后续抗菌药物等治疗效果评估，有助于明确诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2024-02-01 查血培养，同时留取血、痰标本送检mNGS；予玛巴洛沙韦 40mg po st抗病毒，SMZ-Co 0.96g q8h*1d→q12h po（因肝酶升高减量）抗耶氏肺孢子菌，辅以保肝、补充白蛋白、碱化尿液、低分子肝素预防性抗凝等对症治疗；

2024-02-02 痰真菌三项（02-01采样）：肺孢子菌DNA阳性，Ct值32.19；曲霉、隐球菌DNA阴性；痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，Xpert.TB阴性； 

2024-02-03 Tmax 39.5℃，复查血气分析(鼻导管10L/min)：PH 7.48，PaCO2 40mmHg, PaO2 99mmHg；P/F 220mmHg；血常规：WBC 2.56×10^9/L，N 84.9%；炎症标志物：ESR 38mm/H，hs-CRP 83.9mg/L，PCT 0.07ng/ml；ALT/AST 126/103U/L；低氧血症加重，复查新冠核酸及呼吸道六联检阴性；痰细菌、真菌培养（02-02采样）：阴性；痰mNGS（02-01采样）：检出大量流感嗜血杆菌核酸序列。胸部CT：两肺炎症渗出改变，两下肺部分实变，较02-01片明显进展。结合患者既往抗PD-L1抗体治疗史，考虑免疫治疗相关肺炎可能，合并细菌、真菌、PJ感染不除外，予高流量吸氧，加用甲泼尼龙40mg bid ivgtt，同时卡泊芬净70mg d1→50mg qd ivgtt，美罗培南1g q8h ivgtt，左氧氟沙星0.5g qd ivgtt抗感染；

2024-02-05 血mNGS：检出极少量耶氏肺孢子菌核酸序列

2024-02-06 血气(HighFlow 25L/min 氧浓度70%)：PH 7.49，PaO2 71mmHg ；P/F 101mmHg，血常规：WBC 6.19×10^9/L，N 93%；炎症标志物：ESR 3mm/H，hs-CRP 38.6mg/L，PCT 0.07ng/ml ；ALT/AST 171/127U/L；血培养回报（02-01采样）：阴性；痰真菌三项（02-02采样）：肺孢子菌DNA阳性，Ct值30.41；痰mNGS(DNA+RNA)：检出人类疱疹病毒7型。患者体温高峰下降，02-07停用卡泊芬净。

2024-02-08 胸部CT：两肺多发斑片、条片状模糊影，较02-04片部分吸收；调整为鼻导管吸氧，甲泼尼龙减量为40mg qd ivgtt，停用左氧氟沙星。

2024-02-09 体温平，咳嗽咳痰气促较前好转；血气(鼻导管6L/min)：PH 7.49， PaO2 170mmHg ；P/F 377mmHg；血常规：WBC 5.93×10^9/L，N 77.4%；炎症标志物：ESR 18mm/H，hs-CRP 5.5mg/L，PCT 0.06ng/ml ；ALT/AST 165/68U/L；停用美罗培南。

2024-02-12 复查血常规：WBC 5.12×10^9/L，N 71.5%；炎症标志物：ESR 3mm/H，hs-CRP 2.4mg/L，PCT 0.05ng/ml；ALT/AST 122/56U/L；胸部CT：两肺散在斑片、条片状模糊影，较02-08片稍有吸收。

2024-02-13 甲泼尼龙调整为30mg qd ivgtt；复查痰真菌三项：阴性；停用SMZ-Co。

2024-02-17 甲泼尼龙减为20mg qd ivgtt；02-18血常规：WBC 4.25×10^9/L，N 71.7%；炎症标志物：ESR 5mm/H，hs-CRP 0.6mg/L，PCT 0.05ng/ml，ALT/AST 68/29U/L；胸部CT：两肺散在斑片、条片、结节状模糊影，较前进一步吸收；

2024-02-21 患者体温平，咳嗽、咳痰进一步好转，无活动后气促，予甲泼尼龙20mg qd po 出院。

出院后随访：

2024-03-04 出院后无发热、咳嗽气促等；甲泼尼龙20mg qd po*5d（02.22-02.26）→16mg qd po（02.27-03.04）；我科门诊随访，患者无发热、咳嗽，SpO2 97%(不吸氧)，复查血常规：WBC 6.65×10^9/L，N 71.5%；炎症标志物：ESR 4mm/H，hs-CRP 5.7mg/L；胸部CT：两肺少许斑片、条片、结节状模糊影，病灶基本吸收。甲泼尼龙减为12mg qd po，每2周减2mg。

体温变化

炎症标志物变化

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

1、免疫检查点抑制剂相关肺炎合并肺部感染（细菌、PJ？混合性感染）

2、乙型流感病毒感染

诊断依据

老年男性，食管恶性肿瘤基础，化疗及免疫治疗后，本次症状表现为急性起病的发热、咳嗽咳痰、胸闷气促，血白细胞降低、CRP升高，乙流核酸阳性，痰肺孢子菌DNA阳性，肺部CT表现为左肺为主的双肺斑片状模糊影，初步考虑感染可能大（PJ可能），予SMZ及抗乙流治疗后效果不佳，患者低氧进一步加重，炎症指标升高，胸部CT提示肺炎短期进展明显，结合患者既往抗PD-L1治疗史及痰NGS（流感嗜血杆菌/HHV-7）、血NGS（极少量耶氏肺孢子菌）结果，考虑免疫相关性肺炎，合并细菌、PJ感染不除外，加用糖皮质激素、美罗培南、左氧氟沙星、卡泊芬净治疗后患者炎症指标好转，复查胸部CT见病灶显著吸收。后患者多次送检痰涂片、培养均阴性，痰真菌三项阴性，白细胞不高，炎症指标轻度升高/正常，细菌、PJ等病原体感染证据不足，停用抗菌药物，继续激素治疗，随访血气提示低氧症状持续改善，血炎症指标正常，肺部CT见病灶进一步吸收，综合患者既往用药史、血炎症指标、痰病原学检查结果、激素治疗反应及肺部影像学变化，诊断为免疫检查点抑制剂相关肺炎合并肺部感染（细菌、PJ？混合性感染）。

六、经验与体会

1、近年来，以免疫检查抑点制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫疗法在恶性肿瘤的临床治疗方面取得了极大的进展。然而ICIs在介导活化T细胞攻击肿瘤细胞的同时，也可能会对正常组织器官进行攻击，从而引起各种免疫相关不良事件。ICIs引发的肺炎称为免疫检查点抑制剂相关肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP），总体发生率为5%，引发速度不一，中位时间为2.8个月，有时在治疗超过1年后才发生。CIP的发生机制尚不明确，形成假说包括总体和/或靶向T细胞针对良恶性组织共有的自身抗原的活性增高，炎症细胞因子水平增加，已有的自身抗体和补体介导炎症的增加等。

2、CIP的症状一般表现为呼吸困难、咳嗽、发热，大多症状较轻（约73%），有时会伴随其他免疫相关不良反应，如结肠炎、皮炎或甲状腺炎。若正在接受ICI治疗的患者新发咳嗽、呼吸急促、劳力性呼吸困难或此类症状加重，应考虑ICI相关肺炎。CIP的影像学表现多样，胸部CT可表现为双肺散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔可增厚、网格状影等。综上，CIP的临床表现缺乏特异性且尚无特异性血清学标志物，应结合病史、临床症状、实验室检查及影像学等综合分析，通常是一种排除性诊断，应排除感染、肿瘤进展、放射性肺炎等。本例患者既往抗PD-L1抗体用药史，以急性发热、咳嗽、胸闷气促为主要表现，血白细胞不高，炎症标志物升高，乙流核酸及痰肺孢子菌DNA阳性，胸部CT示双肺散在片状模糊影，玛巴洛沙韦及SMZ治疗效果不佳，肺部病灶短期明显进展，结合痰NGS提示流感嗜血杆菌，予糖皮质激素及抗菌药物治疗肺部病灶吸收明显，后痰病原学检测持续阴性，停用抗菌药物后激素治疗下肺部病灶进一步吸收，故考虑CIP诊断明确。

3、对于无症状的CIP，通常停药2-4周并密切随访，如果出现症状或影像学进展，可用糖皮质激素治疗；对于症状明显的患者应暂停ICIs，使用糖皮质激素治疗并密切随访。大多数患者在接受糖皮质激素治疗后恢复良好。本例患者肺炎进展迅速，低氧明显，予糖皮质激素治疗后效果佳，随访胸部CT提示肺内病灶持续好转吸收。然而需要注意，由于继发感染、肿瘤进展或免疫抑制剂治疗无效，部分患者的预后仍然很差，且约1/4的CIP患者会复发。CIP治愈后，大多数患者在重启免疫治疗后没有复发，但多见于轻症患者。对于症状较重、病灶累及所有肺叶或50%肺实质、需住院治疗的患者，建议永久停止ICIs治疗。

参考文献

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作者：苑菲菲 金文婷 马玉燕；审阅：胡必杰 潘珏

本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」

原链接戳：探案丨似是而非，肺内病灶究竟缘何而起？

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry