摘要

本文就2022年10月1日至2023年9月30日支气管扩张症领域的最新进展进行归纳总结，主要包括支扩的病因、诊断与治疗、合并症以及支扩的管理等方面，以期为国内同行的支扩临床诊治与研究提供帮助。

支气管扩张症（简称支扩）是指由多种原因导致的，以支气管异常性永久性扩张为特征的慢性呼吸道疾病［1］。在临床工作中，支扩已成为第三大常见慢性气道疾病，且全球范围内患病率有所上升［2］。本文对2022年10月1日至2023年9月30日非囊性纤维化支扩领域发表的最新文章进行总结分析，阐述了支扩病因与危险因素、诊断与治疗、合并症及支扩管理等方面的新思路及成果，以期帮助临床医生更全面认识支扩。

一、支扩病因与危险因素研究进展

支扩被认为是一种或数种感染性、炎症性、过敏性、遗传性和退行性疾病等引起的病理生理异常的共同终点［3］，积极寻找原发病因作为临床评估的一部分，对于后续开展高效临床治疗有重要意义。

由于存在人种及社会卫生条件差异，支扩病因在各国家及地区间存在显著异质性，但感染后支扩仍为最常见病因，占总体19.1%~40.4%，且比例仍呈增高趋势［4］。铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）是支扩患者气道分离的最常见病原体之一，与疾病发生及恶化显著相关［5, 6］。Qi等［7］发现PA感染的支扩患者气道中鞘氨醇含量显著降低，削弱气道上皮抵抗力，加重感染损伤。我国一项研究发现，PA阳性检出是介入止血后复发咯血的重要独立预测因子，清除PA可有效降低支扩咯血复发率［8］。与囊性纤维化中频发的患者间PA传播不同，支扩患者PA菌株表现出广泛稀有克隆和少数优势克隆谱系的生物学特征，印证了支扩PA感染的独特性［9］。NTM也是引起支扩的常见病原体，Qian等［10］发现NTM感染可促坏死性凋亡发生，并筛选出包括ACSL1等在内的7个通过调节坏死性凋亡途径促进NTM支扩发展的枢纽基因。除上述常见菌外，抗酸杆菌及霉菌等分离均被证实参与支扩发生［11, 12］。欧洲学者检测不同炎症特征人群中微生物组成发现，较低的微生物多样性与更严重的炎症人群显著相关［13］。提示临床实践中对于单一菌群感染的支扩患者应加强重视。

上呼吸道感染对支扩的影响也受到一定关注。Huang等发现支扩急性加重时的特征性病原体谱变化与上呼吸道感染相关，并导致更严重的临床症状，延长恢复时间［14］。近年来新型冠状病毒流行对肺部影响极大，新冠后遗症也成为学界较为关心的话题。Bocchino等［15］对2020年至2023年21项新冠研究进行的荟萃分析显示，新冠感染后肺部影像学改变具有高度异质性，只有4项研究报道了支扩发生，患病率在1.6%~25.7%之间。Kumar等［16］对58例新冠患者在感染3及12个月后进行随访发现，肺部支扩改变并不随新冠感染而变化。以上研究提示，一般情况下新冠病毒并不引起的支扩发生或进展，而其是否引起支扩患者症状加重或频繁恶化则需要进一步研究。

遗传因素及其导致的纤毛及免疫功能障碍也是支扩的重要病因之一，由此导致的支扩在西方国家多见。伊朗一项研究显示，53.52%支扩患者可出现纤毛功能障碍，46.47%支扩患者存在先天性免疫功能缺陷［17］。我国学者亦报道Ras相关的C3肉毒素底物2（RAC2）基因突变导致家族性免疫缺陷以及支扩发生［18］，以及SLC26A4基因突变促进感染后气道壁破坏及支扩发生的案例［19］。以上病例均在儿童中首先发现，提示在处理幼龄支扩时需着重考虑基因病可能。

二、支扩的诊断与评估

1.生物标志物：支扩具有异质性，需要利用生物学标志物来指导支扩管理。Choi等［13］采用聚类分析方法，依据199例支扩患者痰液和血清的炎症标志物水平定义四组患者：轻度中性粒细胞炎症（44.2%）、中性粒细胞和T2型混合炎症（31.2%）、严重的中性粒细胞炎症（31.2%）、上皮和T2型混合炎症（31.2%）。四组具有不同的微生物组特征，其中中性粒细胞和T2型混合炎症、严重的中性粒细胞炎症与未来加重风险显著相关。既往研究将血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil counts，BECs）水平降低（计数<100个/μl）作为嗜酸性粒细胞减少的标志［20］，Martínez-García等［21］选择更低的BECs水平（计数<50个/μl）来确定嗜酸性粒细胞减少对支扩的影响，结果显示BECs水平与支扩的严重程度和恶化程度之间呈显著的U型关系，且在嗜酸性粒细胞减少组（计数<50个/μl）中最为明显。开发生物学标志物并明确支扩的炎症内型定义是未来实现支气管扩张精准医疗的必要步骤。

2.宏基因组二代测序：宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可快速、有效、无偏见地检测病原体并解读后续数据。我国学者［22］发现mNGS可检测到传统培养无法检测到的卡他莫拉菌（7/59，11.9%）和遗漏的多细菌感染（14/59，23.7%），强调了mNGS在检测痰培养结果阴性的支扩患者病原体方面的潜力。利用宏基因组二代测序可进一步研究多菌感染与支扩疾病进展的相关性并优化抗菌策略。

3.影像诊断：CT是评估支气管扩张的标准方式之一。Díaz等［23］使用人工智能工具对气道与动脉直径比（airway-to-artery diameter ratio，AAR）进行量化，成功证明AAR大于1与较高的恶化次数有关（RR=1.08）。当临床表现（即咳嗽、咳痰、呼吸困难和加重史）与AAR大于1相结合定义支气管扩张时，恶化风险比为1.37，未来需要进一步研究确定自动化AAR的最佳截断值以准确诊断支扩和评估预后。

4.其他：中性粒细胞胞外诱捕网在支扩炎症致病中的作用已被描述［24］。Bleakley等［25］对89例罗曼诺夫斯基染色（Romanowsky）的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）载玻片进行检测，78.7%（70/89）的BAL载玻片存在ETs，包括中性粒细胞胞外诱捕网（32.6%）、巨噬细胞胞外诱捕网（51.7%）、嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（4.5%）和淋巴细胞胞外诱捕网（9%）。这一研究将传统实验操作创新地转化为经济可行的技术并整合到临床应用中，值得进一步探索。

三、支扩的治疗进展

1.组织蛋白酶C抑制剂治疗：组织蛋白酶C作为人类中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（neutrophil serine proteases，NSPs）活化的关键因子是支扩患者治疗的重要靶点。Cipolla等［26］探索性分析brensocatib对痰中中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、蛋白酶 3（proteinase 3，PR3）和组织蛋白酶G（cathepsin G，CatG）活性以及白细胞提取物中NE活性的影响，证明brensocatib的广泛抗炎作用且痰NSPs之间呈正相关。依据NSPs之间的相关性以及NE活性升高可预测支扩加重风险，正在进行的3期ASPEN试验完成后，可能会揭示PR3和CatG与支扩加重风险的关系。

BI1291583是一种新型、高效且具有选择性的组织蛋白酶C（cathepsin C，CatC）抑制剂，正在研究作为支扩患者的潜在疗法。Kreideweiss等［27］研究证明BI1291583以共价、可逆的方式结合人CatC并高效抑制CatC活性；BI1291583可改善气道中失衡NSP介导的中性粒细胞炎症和组织破坏，支持进一步开展BI1291583在支扩患者中的临床研究。Chalmers团队［28］设计在欧美国家招募240例支扩患者开展包括6周筛查期、24~48周治疗期以及4周随访期的药物二期试验（Airleaf™；NCT05238675），评估不同口服剂量BI1291583在成人支扩患者中的疗效和安全性。上述研究有效性和安全性初步得到证实，该药物的3期临床试验研究的可行性方案正在讨论中。

2.抗生素治疗：抗生素是支扩患者治疗的重要手段，目前仍缺乏指导临床实践的高质量的研究指南。Vicendese等［29］在非囊性纤维化支扩儿童中的研究表明阿奇霉素在治疗开始后第17~62周最有效，其效果可能与鼻咽细菌携带和较高的体重/身高评分呈正相关。澳大利亚和新西兰胸科学会（TSANZ）最近的立场声明建议为每位患者制定个性化管理计划并提供个性化加重治疗策略［30］。一项支扩加重儿童的队列研究中报告澳大利亚和新西兰土著儿童以及轻度支气管扩张、轻度加重（低报告咳嗽评分）或新的异常听诊体征的儿童更有可能对适当的口服抗生素产生反应［31］。未来研究应关注开发与抗生素应用相关的患者表型特征和可行的生物标志物，辅助临床决策和临床管理。

3. 吸入性皮质醇治疗：吸入皮质类固醇（inhaled corticosteroids，ICS）已广泛用于慢性呼吸系统疾病的常规治疗。一项大型队列研究观察到在血嗜酸性粒细胞计数升高的慢阻肺-支扩重叠患者中，ICS使用并未增加肺炎风险［32］。另一研究［33］报道ICS/LABA在支扩（严格排除哮喘或慢阻肺合并）患者中的应用，在招募34例患者进行3个月的倍氯米松-福莫特罗治疗的随机对照研究（FORZA试验）中，未观察到倍氯米松-福莫特罗治疗对咳嗽、生活质量、呼吸困难、肺功能的有益影响，然而观察到ICS/LABA组的不良事件发生率更高。这一研究提示对于支扩没有合并哮喘和慢阻肺的患者，医生应谨慎开具ICS/LABA处方。

4. 生物制剂治疗：抗IL-5/5Ra生物制剂已被证明可以降低严重嗜酸性哮喘的恶化发生率和口服皮质类固醇（OCS）的使用。Bendien等［34］的观察性研究评估严重嗜酸性粒细胞性哮喘合并支扩患者抗IL-5/5Ra治疗的现实反应，该研究表明抗IL-5/5Ra治疗可减少患者的加重频率，以及日常维持和累积OCS剂量。靶向生物制剂在特定嗜酸性支扩患者的应用值得进一步探讨。

四、支扩的合并症

支扩伴发呼吸系统或其他系统疾病带来更重的疾病负担并加大了治疗难度，因而需要更慎重地对待。西班牙一项研究对143例急性期支扩患者的248次住院治疗分析显示［35］，支扩患者合并症发生率较高，且与住院时长增加等不良预后有关，因此在治疗支扩同时关注合并症的特异性治疗，可能对于提高支扩患者生存质量，改善不良预后具有重要意义。

1.支扩合并慢阻肺：支扩慢阻肺重叠综合征是慢性呼吸道疾病中较为复杂的情况，存在于约25%的慢阻肺患者中，显著影响预后，给治疗和管理带来了较大挑战［36］。由于烟雾暴露会显著引起支扩表现［37］，因而确认暴露史对于确诊重叠综合征十分关键。意大利学者发现脂联素水平在支扩慢阻肺重叠患者中显著高于单纯慢阻肺患者，提示其可能作为一种炎症调节因子参与其中［38］。Zhao等［39］提出，中重度慢阻肺并发支扩患者往往存在营养不良，较差的营养状态影响肺泡表面活性物质合成，从而引起肺通气功能和免疫力下降，因此改善此类患者的营养状态也是提高患者预后的重要手段。

2.支扩合并哮喘：支扩哮喘共存也较为常见，韩国学者对598例支扩患者的研究发现，约22.4%的支扩患者同时患有哮喘，且支扩哮喘患者具有更高的BMI指数，更重的临床症状及更差的生活质量［40］。Quaranta等［41］发现，血液嗜酸性粒细胞计数与支扩的影像学定位存在关联，在血嗜酸粒计数>1 000个细胞/μl的患者中，9%支扩局限于上叶，54.5%位于中叶，72.7%定位于肺底，形成梯度分布，作者认为由于各肺叶灌注水平不同，相对灌注较少的上肺叶受损水平最轻。哮喘存在也影响支扩患者的预后，在接受相同治疗方案后，支扩哮喘患者在停药后14 d复发风险显著增加，提示应警惕这部分患者病情加重可能［42］。

3.其他合并症：除肺内疾病外，其他系统疾病与支扩共存也可产生不良预后。我国学者报道179例支扩患者中，骨质疏松症发病率达21.2%，且其对支扩的全因死亡率有独立影响，重视骨骼健康也应成为支扩治疗的关键点［43］。此外，流感对于支扩患者来说也是病情恶化的常见原因，Huang等研究发现，约62%支扩患者因流感住院，22%患者出现呼吸衰竭且存在高死亡风险，尤其在男性及高龄患者中多见。因此强调了对于防治支扩患者流感的重要性［44］。

五、支扩患者管理

1.早诊早治，合理用药：有研究对比20年前后支扩患者群体的临床特征发现，随着早诊早治概念的完善及医疗技术的进步，支扩可在早期就得到治疗从而得到良好控制［45］。2023年7月召开的世界支扩大会（World Bronchiectasis Conference，WBC）上提出应限制支扩轻度急性发作时的静脉抗生素使用，鼓励在全身治疗中使用吸入抗生素以提高细菌清除率［46］。此外，在治疗支扩的同时，需以综合及多学科联合的思路管理支扩患者，重视对于其合并症的规范化合理用药和治疗以保障支扩患者生存质量。

2.关注患者负担：支扩给患者带来了一定程度的经济负担和精神压力，需在临床实践中重视患者管理。支扩患者平均年度住院费用显著高于哮喘患者，其中抗生素使用和住院花费为主要支出项目，因此，优化疾病管理，合理使用抗生素是减轻支扩患者经济负担关键措施［47］。除经济压力外，支扩患者也常伴有焦虑或抑郁状态。抑郁与支扩恶化、住院风险增加、首次恶化时间缩短等不良预后有关，但尚未发现焦虑与不良预后的关联［48］。

总的来说，在合理用药，积极治疗支扩及其合并症的同时需关注患者需求，减轻患者心理压力，以期达到更好的疗效。

六、未来展望

国际上针对支扩的临床研究方兴未艾，支扩的临床研究成果不断推陈出新。国内学界对支扩的认识和研究的兴趣正在不断提升。我国一项多中心针对PA感染支扩患者的妥布霉素雾化吸入试验证实，雾化吸入妥布霉素可显著降低PA负荷，并改善患者生活质量［49］。2023年9月起，依托于中国支扩联盟，在国际上率先开展一项雾化妥布霉素吸入溶液根除成人支气管扩张症患者铜绿假单胞菌的有效性和安全性研究，预期将为支扩患者的PA治疗方案提供高级别证据，以指导医生的临床实践。

未来中国支扩的临床和研究方向应着重完成以下几点目标：（1）探讨中国支扩患者的临床特征及疾病异质性，针对我国患者开展精准医疗，助力健康中国2030；（2）借助支扩联盟继续开展多中心的临床RCT研究及真实世界研究，为开展和推进更有效的临床治疗方案赋能；（3）总结我国支扩治疗现有经验并不断完善诊治规范，造福我国患者同时也力争在国际上发出更多中国声音。相信在各界的支持和努力下，呼吸学科临床医生对支扩患者的诊治水平一定会更上一个台阶。

参考文献（略）

作者：张黎莎 王佳怡 徐金富；单位：同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科 同济大学呼吸病研究所

引用本文: 张黎莎, 王佳怡, 徐金富. 支气管扩张症研究年度进展2023 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(2) : 152-156. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231122-00328.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【年度综述】支气管扩张症研究年度进展2023

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry