2018年得到美国NIH呼吸罕见病奖学金资助，获得访问辛辛那提儿童医院（CCHMC）一年的机会。对我这个年龄来说，似乎晚了一些，但是想到可以近距离接触国际上顶尖的罕见病研究专家，了解他们的工作方法，这样的机会非常难得，因此心中怀着憧憬，也有忐忑，再次来到美国。

这次访美与之前的临床观察不同，主要在呼吸转化医学研究中心（Pulmonary Translational Science Center，PTSC）工作。因此有机会深入了解美国临床和科研的工作，深刻地感受到美国的转化医学研究非常深入又贴近临床。

在最短时间内将基础研究的成果运用于临床，哪样的团队组成促进了「高效」？

美国有所谓physician scientist，也就是临床科学家，这是推进医学发展的重要人物。

我所在实验室的科学研究团队组成非常具有代表性：我的导师Dr. Bruce Trapnell作为团队领头人（team leader）具有PhD和MD双学位，他是辛辛那提儿童医院的呼吸和危重症科的临床医生，同时还是一位科学家。在他的团队中，团队经理（team manager）是一位具有博士学位的非常有条理的女士，负责掌管团队财政运行，也负责与人相关的试验和临床试验；还有一位来自印度的基础研究科学家，目前主要负责动物试验，此外还有两位和Dr. Bruce Trapnell经历相似的年轻小组负责人，都是临床科学家，他们可以是PhD和MD双学位的学者，也可以是至少经历过2年以上博士后科研培训的临床医生。每个小组下面还有博士、博士后、医学生配以2～3位研究助理（技术人员），协助完成各种基础研究试验。此外，还从医院的临床研究团队聘用了1～2位工作人员协助完成临床试验，当有临床试验的患者前来时协助进行临床试验的具体工作。一位兼职人员协助整理文字资料以及项目申请书的润色；一位团队秘书协助老板和团队成员协调时间、订耗材、处理杂事。

这样的团队组成使得临床和基础研究得以顺利运行，且能在最短时间内将基础研究的成果运用到临床上。

导师Dr. Trapnell非常忙，每天的时间被大家按照每半小时一个单位预约得满满的，但是他仍然不厌其烦，每周约我讨论细胞试验的进展，及时为下一步工作做出调整。为了更有效率地利用讨论的时间，我每次都需要预先做好讨论的提纲，如果需要讨论试验数据，每次都做好图表以便最有效率地展示试验细节。这个过程中，我发现带学生需要每周进行讨论才能更有效率并有针对性地推进工作；同时作为学生，也要学会如何展示自己的结果，节约大家的时间。

除了大量经费投入，残酷的竞争环境也是美国造就人才、推动科技创新的重要原因

美国的科研实力非常强大，除了大量的经费投入之外，残酷的竞争环境也是造就人才、推动科技创新的重要原因。为了吸引科学家加入，医院给每位新加入的科学家5年内每年一定数额的科研经费支持其研究。但是在5年内如果自己不能申请到独立的课题（Grant），随后医院就不再支持经费，面临失业的危险。因此每位科学家在工作头5年内都面临非常大的压力；即使申请到项目，日后也需要滚动申请后续课题才能维持项目的持续运转。

不亲眼看到大实验的关闭很难想象这样残酷的竞争。因此科研创新是维持团队运行的根本，没有人胆敢好逸恶劳、坐吃山空。

以肺泡蛋白沉积症为例，我们如何在「异常现象」面前进一步深入思考和研究？

我所在实验室一直关注肺部罕见病——肺泡蛋白沉积症（PAP）。这里就是最早给猿猴注射GM-CSF抗体，诱导出了PAP动物模型的实验室，此文发表在新英格兰医学杂志上。随后的研究发现，GM-CSF抗体的存在使得GM-CSF信号通路受阻，导致了肺泡巨噬细胞功能异常，造成肺泡表面活性物质清除障碍。

肺泡表面活性物质由脂蛋白组成是大家公认的。早在2011 年我在协和时已经注意到了PAP患者存在明显的脂质代谢异常，此文发表在Lipids in health and disease杂志上，但是我们停留在报道脂质异常现象本身，却没有进一步深入的思考和研究脂质代谢异常的原因。PTSC的学者们在确认这一异常之后，开始深入研究PAP患者的表面活性物质组成，发现：PAP患者表面活性物质的异常主要是其中的胆固醇的代谢异常，而与表面活性物质的其他成分无关；他汀类药物的能一定程度上改善巨噬细胞对胆固醇的清除。这篇文章2018年发表在Nature Communication上。

同时本实验室还发现遗传性PAP家系并鉴定出致病基因，结合之前提到的GM-CSF信号通路异常，目前在进行肺泡巨噬细胞移植的研究。首先在体外进行肺泡巨噬细胞的功能试验，确认巨噬细胞有功能，能清除多余的肺泡表面活性物质，其次将健康的肺泡巨噬细胞灌入PAP敲基因小鼠肺内，研究其疾病严重程度是否能被改善，以及灌入后的肺泡巨噬细胞分布情况，1年后肺泡巨噬细胞存活情况。这些都从不同侧面揭示这一治疗的安全性和有效性。

由于team leader是临床科学家，使得这些基础医学方面的发现能够最短时间内应用于临床。目前团队以及开始着手设计他汀类药物治疗PAP的临床试验。肺泡巨噬细胞移植已经完成了遗传性PAP的试验设计和经费筹备，准备进入临床试验阶段。

以上研究都充分体现了从基础研究到临床研究的完美转化。

如何得出真正能改变临床实践的、具有推广意义的研究结论？

我之前觉得临床医生的主要任务就是做好临床工作，这次才体会到基础研究对于临床实践的重要作用。对于我们一直关注的罕见病，由于很多疾病处于被认识的阶段，只有发现临床问题，再据此进行基础研究才有可能真正推进罕见病的认识和实践。对照我们自己的工作，我们基于中国广大的患者群体，见到并诊断了很多罕见病，但是更多的时候是停留在现象的发现和总结，没能对事物的本质进行研究，这就决定了我们的文章是个案分析，还是真正能改变临床实践的、具有推广意义的结论；是发在了2、3分的杂志上，还是更有影响力的杂志上。

遇到几位日本访问学者，我问他们，日本的医学以及非常发达，为什么还要来美国呢？几位日本学者都不约而同地说，日本的医学仅停留在临床本身，而对疾病机制的研究比美国还差得很远。

确实如此，之前我觉得我们的临床还不错，见过很多罕见病，诊断的能力很强，特别是互联网的发展，让信息获取不再受限。但是真正认识疾病的本质，没有基础医学的参与，没有懂基础的医生参与，很难获得大的突破。

我们任重而道远！

图：左一 Bruce Trapnell，右一 Fransic X McCormack

作者介绍

田欣伦

北京协和医院呼吸内科副主任医师，硕士生导师；中华医学会呼吸分会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会疾病预防工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员，中国研究型医院学会罕见病分会理事等。